Antithyroid drugs (ATDs) ble introdusert For klinisk behandling For mer enn seks tiår siden og revolusjonerte behandlingen Av hypertyreose (1). Disse stoffene ble imidlertid introdusert godt før dagens strenge prekliniske og kliniske teststandarder som inkluderer vurdering av teratogent potensial.
Tidlige kasusrapporter beskrev aplasi cutis assosiert med bruk av metimazol (MMI) under graviditet (2), mens det var en mangel på rapporter om fødselsskader hos spedbarn født av mødre som tok propylthiouracil (PTU). Dermed utviklet oppfatningen at mmi (eller modersubstansen carbimazole) var teratogen, MENS PTU var trygt for bruk under graviditet. Rapporter som beskriver choanal atresi og vanlige ansiktsegenskaper hos barn født av mødre som tar MMI tidlig i svangerskapet, krystalliserte videre troen på at det er en spesifikk metimazolembryopati (3, 4).
Tatt i Betraktning at opptil 4000 kvinner per år i Usa vil ha Graves ‘ sykdom (GD) (5), avgjøre OM PTU eller MMI bør fortrinnsvis brukes under graviditet ble gjenstand for ekspertpanel vurderinger. Så sent som i 2007 bekreftet En Retningslinje For Klinisk Praksis I Endokrine Samfunn (6) ideen om potensiell MMI-teratogenitet og anbefalte AT PTU utelukkende brukes under graviditet (6).
men da det i 2009 ble stilt spørsmål ved potensiell levertoksisitet og leversvikt forbundet MED PTU-BRUK (1 av 2000 barn og 1 av 10 000 voksne) (7, 8), sto kvinner som tok ATDs under graviditet overfor et nytt dilemma. Tar JEG MMI for å spare levertoksisitetsrisiko for meg selv og sette barnet mitt i skade, eller tar JEG PTU for å spare barnet mitt skade og sette meg i fare?
Grappling med dette problemet, i 2009 american Thyroid Association og American Association Of Clinical Endocrinologists Taskforce På Hypertyreose og Andre Årsaker Til Thyrotoxicosis foreslått AT PTU brukes i løpet av første trimester og MMI brukes over resten av svangerskapet, en strategi for å minimere risiko for både mor og foster (9). Denne advarselsanbefalingen kom med ansvarsfraskrivelsen om at data knyttet til de relative fødselsdefektrisikoene FOR MMI og PTU var beskjedne og motstridende (9). Panelet ba også om ytterligere grunnforskning og epidemiologiske og kliniske studier (9).
Rapporten Fra Andersen et al. (10) i denne utgaven av JCEM er den siste i en rekke studier om dette emnet de siste årene. Deres overbevisende data bestrider ideen om AT PTU ikke er teratogen og setter de relative fødselsdefektrisikoene FOR PTU og MMI i klinisk perspektiv.
Ved Å Undersøke en dansk landsdekkende kohort på 817 093 barn, identifiserte forfatterne 564 spedbarn utsatt for PTU under tidlig graviditet, 1097 spedbarn utsatt FOR mmi (eller karbimazol), 159 barn utsatt for BÅDE PTU og MMI, og en stor ikke-eksponert kontrollpopulasjon (10). Takket være et sentralisert helserapporteringssystem kunne forfatterne vurdere fødselsdefektrisiko på en måte som minimerte datagap, rapporteringsfeil og pasientfall.
forfatterne oppdaget en relativt høy forekomst av fødselsskader hos barn utsatt for Atd tidlig i svangerskapet. Sammenlignbare fødselsdefektrater ble observert blant fostre eksponert for PTU (8,0%), MMI (9,1%) og MMI og PTU 10,1%, mot 5% hos ikke-eksponerte barn (10). PTU var vanligst assosiert med misdannelser i ansikt og hals, og NOEN PTU-eksponerte barn ble diagnostisert med hjerte-systemfeil, inkludert hjerteseptumdefekter, lungeventilstenose og lungearteriestenose (10). TIL sammenligning var MMI assosiert med choanal atresi, esophageal atresi, omfalocele, omfalomesenteriske kanalanomalier og aplasi cutis. Kombinasjonsbehandling var assosiert med misdannelser i urinveiene (10).
studiene fra Danmark utfyller nyere epidemiologiske og grunnleggende vitenskapelige undersøkelser av dette problemet fra andre deler av verden. Yoshihara et al (11) gjennomgikk resultatene av 6744 Japanske kvinner med GD som ble gravid. Forfatterne identifiserte 1426 kvinner behandlet MED MMI, 1578 kvinner behandlet MED PTU, og 2065 kvinner som ikke fikk medisiner for BEHANDLING AV GD i første trimester av svangerskapet (11). Frekvensen av store anomalier var 4,1% I MMI-gruppen, 1,9% I PTU-gruppen og 2.1% i ubehandlet gruppe (11). Fødselsdefektene i mmi-gruppen inkluderte aplasi cutis, omfalocele, omfalomesenteriske kanalanomalier og esophageal atresi (11). Fødselsdefektene i PTU-gruppen inkluderte syndaktyly, tarmmalrotasjon, imperforat anus, hydronephrosis og situs inversus (11).
Som svar på En forespørsel Fra Dr Donald Mattison, på Den tiden Ved Eunice Kennedy Shriver National Institute Of Child Health And Human Development, International Clearinghouse Of Birth Defects Surveillance and Research, som involverte flere forskjellige land, benyttet en case-kontrollert epidemiologisk tilnærming for å også undersøke dette problemet (12). Totalt ble 127 spedbarn født av mødre med FØRSTE trimester ATD-eksponering (12). Blant 52 typer misdannelser som ble analysert, ble situs inversus, nyredysgenese og hjerteutstrømning funnet å være assosiert med prenatal eksponering FOR PTU (12). MMI var assosiert med choanal atresi og omphalocele (12).
vår gruppe undersøkte Også Food And Drug Administration (FDA) data oppnådd via Freedom Of Information Act (Sa Rivkees, upubliserte data). FDA Bivirkningsrapportering systemfiler FOR PTU og MMI ble gjennomgått. Det var totalt 375 bivirkningsrapporter med PTU og 625 med MMI. DET var 19 rapporter om fødselsskader MED PTU (5% av alle rapporter) og 40 rapporter MED MMI (6,4% av alle rapporter). Fødselsskader eller perinatale problemer forbundet MED PTU inkluderte anal stenose, aplasi cutis, medfødt hjertesykdom, Dandy Walker syndrom, skjelettdysplasi, gastrointestinale abnormiteter, lem defekter, polydactyly, og skallen defekter. Fødselsskader eller perinatale problemer forbundet MED MMI inkluderte anal stenose, aplasi cutis, medfødt hjertesykdom, esophageal atresi, gastrointestinale abnormiteter og omfalocele. På grunn av dataens art var det ikke mulig å vurdere frekvensen eller forekomsten av disse fødselsdefektene.
virkningen av dette problemet på obstetrisk praksis ble også vist i en retrospektiv kommersiell forsikringskrav analyse utført I Usa ved hjelp av en database som inneholder 904 497 kvinner(5). GJENNOMSNITTLIG årlig prevalens av GD var 2,46 per 1000 gravide kvinner. Forekomsten av medfødte misdannelser per 1000 spedbarn var 55,6 for mmi-behandlede kvinner, 72,1 FOR PTU-behandlede kvinner og 58,8 blant kvinner uten behandling (5). Interessant nok viste disse studiene også at frekvensen av tidlig terminerte graviditeter var mye større blant kvinner som foreskrev MMI (31%) enn PTU (9%) (5). Med tanke på de nåværende advarslene om AT MMI kan være forbundet med økt risiko for fødselsskader, er det mulig at kvinner som hadde tatt MMI, ble oppfordret til eller følte behov for å avslutte svangerskapet. Det er faktisk presedens for hvordan feil oppfatning av risiko kan påvirke svangerskapsavbrudd. Etter Atomreaktoreksplosjonen I Tsjernobyl ble for eksempel mange graviditeter i Hellas avsluttet til tross for at de ikke var i fare (13). Og som i dette eksemplet er det lite data som støtter forestillingen om at graviditeter blir avsluttet på GRUNN AV mmi-eksponering.
Nye data har også kommet Fra dyreforsøk. I erkjennelsen av at grunnleggende teratogenitetstesting ikke var utført i standard dyremodeller, ble Det utført en rekke national Institutes Of Health-finansierte studier i forskjellige dyremodeller (14, 15). Hos mus behandlet i en kort periode i den kritiske perioden med embryogenese med doser MMI eller PTU som er opptil 20 ganger de som brukes hos mennesker, ble det ikke observert bivirkninger med MMI (14). Hos mus behandlet MED PTU under embryogenese ble forsinket lukking av nevrale rør og hjerteavvik observert (14). Genetiske analysestudier viste AT PTU forstyrret molekylære kaskader assosiert med cellemigrasjonsprosesser (14). I erkjennelsen av at disse studiene involverte kortvarig behandling med ATDs under graviditet, utføres det nå flere formelle toksikologistudier med mus og rotter behandlet med PTU eller MMI i hele svangerskapet og evalueres ved slutten av svangerskapet, etter fødselen og i voksen alder.
Studier av froskembryoer, som letter behandling av embryoer i tidligere utviklingsstadier enn mulig hos mus, ble også utført (15). Ingen utviklingsfeil ble sett etter behandling av isolerte embryoer med MMI, selv ved svært høye konsentrasjoner av legemidlet (15). PTU-eksponering var imidlertid forbundet med utviklingsfeil som inkluderer lateraliseringsfeil, situs inversus og malrotasjon i tarmsystemet. Når ciliaryfunksjonen til gastrocoel – takplaten, som ligner nodal-regionen av pattedyr som styrer venstre-høyre utviklingsmessige lateralisering, ble undersøkt, BLE PTU funnet å forstyrre det normale mønsteret av venstre til høyre ciliarystrøm (15). Disse observasjonene gir en biologisk forklaring på kliniske studier som beskriver situs inversus, andre lateraliseringer og feil i tarmen forbundet med prenatal PTU-eksponering (11, 12).
Reflekterer Over Rapporten Fra Andersen et al (10) og de andre nyere relevante studiene, kan vi nå kaste bort den konvensjonelle visdommen at MMI er teratogen og PTU ikke er. VI kan også sette den relative risikoen FOR PTU og MMI-terapi under graviditet i riktig perspektiv. Det er rimelig å si at enten medisiner kan være forbundet med en liten risiko for fødselsskader, kanskje en dobling, som kan variere fra 2-10%. Denne fødselsdefektfrekvensen må vurderes mot en bakgrunn fødselsdefektrate på 1-5% (5, 10-12) og det faktum at selv den mest potente utviklingstoksikanten eller teratogen kan øke den strukturelle defektfrekvensen til 40%. Videre er de rapporterte ATD-relaterte fødselsdefektene ikke forbundet med intellektuell svekkelse og kan behandles enten medisinsk eller kirurgisk med godt utfall.
Hvor går vi herfra? Hva anbefaler vi til kvinnene som vil bli behandlet for hypertyreose under graviditet i dag og i fremtiden?
Først må vi innse at hver ATD kan utgjøre en potensiell risiko for fosteret. Risikoen for tilknyttede fødselsskader kan variere fra 2-10% og kan variere MELLOM PTU og MMI. Det er også sannsynlig at disse potensielle føtale komplikasjonsrisikoene gjelder og er større hos gravide kvinner behandlet med ATDs i første trimester, sammenlignet med andre og tredje trimester. Denne antagelsen er imidlertid ikke klinisk testet. For det andre, mens det er tysk for oss å ringe for utvikling av nye, mindre giftige Atder, må vi gjenkjenne her og nå. Det er for tiden bare to Atd, og det er ingen nye medisiner dupper i horisonten. Tredje, enten tilsiktet eller ikke, den falske forestillingen OM AT MMI er teratogen OG PTU er ikke bidrar til svangerskapsavbrudd.
For Det Fjerde må Vi innse at hyper-eller hypothyroid-tilstander under graviditeten plasserer både mor og foster i fare med risiko som overstiger ATDs. Det er velkjent at medisinsk behandling av GD under graviditet er utfordrende og kan være forbundet med unormale svingninger i skjoldbruskhormonnivåer. Når det gjelder dette senere punktet, er hypothyroidisme under graviditet forbundet med økt risiko for spontan abort og potensiell mulig redusert intellektuell kapasitet hos avkommet (16). Hypertyreose under graviditet er forbundet med graviditetstap, redusert føtal vekst og skjoldbruskstorm (16).
Ikke-Medisinsk behandling av hypertyreose under graviditet er også komplisert. Radioaktiv jodbehandling er kontraindisert under graviditet (17). Kirurgisk tyreoidektomi er forbundet med økt risiko for graviditetstap når det utføres i første og tredje trimester, noe som fører til anbefaling om at kvinner skal opereres i andre trimester (17). Selv i andre trimester er det en 5% eller mer risiko for fostertap forbundet med kirurgi (18). Til sammenligning, i ikke-gravid tilstand, riktig administrert, kan radioaktivt jod brukes med liten risiko, og risikoen for kirurgi er også lav når den utføres av høyt volum skjoldbruskkirurger (17).
dermed svaret på spørsmålet «hva er de optimale Atdene under graviditeten?»ER ikke ENTEN PTU eller MMI, men heller forebygging av deres behov . De aller fleste kvinner på ATDs under graviditet har eksisterende GD (5, 10, 11). Rikelig data viser at GD spontant går tilbake hos bare et mindretall av voksne (17, 19). Som sådan må vi spørre oss selv, hvorfor fortsetter vi å nekte kvinner i fertil alder endelig terapi, enten i form av radioaktivt jod eller kirurgi, for en tilstand som overgår uvanlig, fører kvinner ned en sti av ubehagelige valg?
Takk
dette arbeidet ble støttet Av National Institutes Of Health Grant R01hd065200
Avsløring Sammendrag: forfatteren har ingenting å erklære.
for artikkel se side
Forkortelser
-
ATD
antithyroid stoff
-
GD
Graves ‘ sykdom
-
MMI
metimazol
-
PTU
propylthiouracil.
.
.
.
;
:
–
.
,
.
.
.
;
:
.
,
,
,
,
.
.
;
:
–
.
,
,
, et al. .
.
.
;
:
–
.
,
,
,
,
,
.
.
.
;
:
–
.
,
,
, et al. .
.
.
;
:
.
,
.
.
.
;
:
–
.
.
.
.
;
:
.
,
,
, et al. .
.
.
;
:
–
.
,
,
,
.
.
.
;
:
–
.
,
,
, et al. .
.
.
;
:
–
.
,
,
.
;
:
.
,
,
,
,
,
.
.
.
;
:
.
,
,
,
,
.
.
.
;
:
.
,
,
, et al. .
.
.
;
:
–
.
,
.
.
.
;
:
–
.
,
,
, et al. .
.
.
;
:
–
.
,
,
,
.
.
.
;
:
–
;
.
.
.
;
:
–
.