Rhinovirus vaksine utvikling handler om mer enn å bekjempe forkjølelse

forskerne som arbeider med en vaksine for rhinovirus, infeksjonen som forårsaker forkjølelse, er alle klare på et viktig punkt-de prøver ikke å kurere sniffles.

«Rhinovirus er mer enn bare en plage,» sier Martin Moore, en virolog Ved Emory University I Atlanta, Georgia. «Sniffles hos voksne er ikke hvorfor vi gjør dette.»

mens viruset forårsaker milde symptomer hos de fleste og regnes som en mindre irritasjon, kan det forårsake alvorlige problemer hos små barn med astma og eldre med lungebetennelse eller kronisk obstruktiv lungesykdom (KOL).

Rhinovirus forårsaker vanligvis øvre luftveisinfeksjoner, men hos personer med underliggende lungesykdommer har den økte betennelsen en tendens til å påvirke nedre luftveier, sier Gary McLean, en immunolog Ved Imperial College London. Betennelse forårsaker pustevansker; sykdommen varer lenger og kan være mye mer alvorlig. Hos barn er forkjølelse en viktig årsak til astmaanfall, og å ha et stort antall forkjølelser i ung alder er en god prediktor for at et barn vil fortsette å utvikle astma.

James Gern, en allergiker Ved University Of Wisconsin I Madison, Wisconsin, sier det er ennå ikke klart om rhinovirus forårsaker astma, eller hvis personer med astma er spesielt utsatt for viruset, men han mener det er rimelig å mistenke et årsakssammenheng. «Hvis et barn får lavere luftveisinfeksjoner igjen og igjen, kan det føre til arrdannelse i deres voksende lunger,» sier han. Gerns langvarige longitudinelle studie av barn født I Madison har vært medvirkende til å avdekke utbredelsen og komplikasjonene av rhinovirusinfeksjoner blant barn. Han fant at rhinovirusinfeksjoner er «nesten universelle» blant barn med astma i den kalde årstiden, og de tilhørende sykdommene varte lenger og var mer alvorlige hos de barna
.

Vi prøver ikke å kurere forkjølelsen, men lindrer symptomene på alvorlige akutte lungesykdommer

en vaksine er nødvendig Fordi for personer med risiko for komplikasjoner fra rhinovirus, «det er ingen behandling unntatt å sette dem på sykehuset og håper de blir bedre», sier McLean. «Vi prøver ikke å kurere forkjølelsen, men lindre symptomene på alvorlige akutte lungesykdommer.»

hindrene

Utvikling av en vaksine har imidlertid vist seg vanskelig. «Det er vanskelig, patogenet gjør det ikke enkelt,» sier McLean.

det største problemet er det rene antallet rhinovirus. Så langt har minst 160 forskjellige serotyper blitt identifisert over tre forskjellige arter kjent som A, B og C. c-virusene, som nå nummererer rundt 60 serotyper, ble oppdaget for bare ti år siden
. At overflod av serotyper er et problem fordi mens det menneskelige immunsystemet er godt til å produsere antistoffer for å beskytte oss mot en individuell stamme av viruset etter eksponering, strekker den beskyttelsen seg ikke over forskjellige serotyper.

Å Ha en vaksine som kan beskytte mot alle eller de fleste serotyper der ute, er viktig fordi, i motsetning til influensa hvor stammene som sannsynligvis vil dominere hvert år, er kjent og vaksiner kan skreddersys for å matche, er det ingen spesielle stammer av rhinovirus som dominerer — de sirkulerer sammen over hele verden. «Med rhinovirus kan vi ikke begrense det,» sier Jorge Blanco, president For Siglovir Biosystems, et bioteknologisk selskap basert I Rockville, Maryland. «Vi må jobbe med antagelsen om at hver serotype er utbredt.»

mangelen på en god dyremodell for å teste vaksinekandidater in vivo hindrer også fremgang. Antistoffer som nøytraliserer viruset i en petriskål, kan ikke alltid fungere i levende systemer, og noen antistoffer som bare ser ut til å fungere for en serotype in vitro, kan faktisk vise kryss-serotype-virkning når de testes in vivo. «Dyreforsøk er nødvendig for å bevise at vaksinen kan være effektiv,» sier Blanco, hvis selskap jobber med en rhinovirusmodell ved hjelp av cotton rat. Så langt har det klart å vokse to serotyper — RV14 OG RV16 — hos rotter.

det er aktivitet i feltet, men det har vært så mange feil, det er ikke mange papirer publisert

Alle disse hindrene betyr at det har vært liten bevegelse mot å utvikle en effektiv rhinovirusvaksine siden en første utbrudd av optimisme på 1970-tallet. «Det er aktivitet i feltet, men det har vært så mange feil, det er ikke mange papirer publisert,» sier Greg Tobin, sjefforsker Ved Biological Mimetics, basert I Frederick, Maryland.

men ting begynner å slå opp. Flere forskjellige forskningsgrupper gjør nå gode fremskritt på rhinovirusvaksiner, ved hjelp av en rekke forskjellige teknikker.

Old-school tilnærming

Moore og hans team På Emory tar kanskje den enkleste, mest brute-force tilnærming: stapper så mange forskjellige serotyper som mulig i en vaksine. «Vår metode er helt gammel skole,» sier Moore.

Multivalente vaksiner er ikke nye-vaksinen for polio, som, som rhinovirus, er et koronavirus, dekker tre serotyper, og pneumokokkvaccinen inkluderer alle 23 serotyper. Men Hva Moore foreslår er langt utover hva noen har forsøkt før. «Avhengig av dosen tror jeg vi kunne lage en 100-valent vaksine,» forutser han.

Holder seg til det gamle skoletemaet, Og Moore har til hensikt å bruke inaktiverte virus og de velforståtte prosessene som brukes til å lage vaksinen for det relaterte polioviruset. Trikset er å finne en måte å presse nok antigen inn i et rimelig lite skudd. Det kommer ikke til å bli lett. Inkludert C-virusene viser seg spesielt vanskelig, siden de bare nylig har blitt dyrket i celler, og så langt har forskere ikke vært i stand til å vokse dem opp til en høy nok konsentrasjon for å tillate dem å bli fortynnet ned til et lite nok volum til å inkludere i en vaksine. «Det kommer til å ta mye prosessforskning,» sier Moore.

De er svært immunologiske partikler, så vi forutsier at en 100-valent vaksine ikke vil inneholde mer protein enn gjennomsnittlig influensavaksine

Når den kinken er utarbeidet, sier Moore imidlertid at viruset er så godt til å stimulere antistoffer at bare en liten mengde av hver serotype vil være nødvendig i en vaksine. «De er svært immunologiske partikler, så vi forutsier at en 100-valent vaksine ikke vil inneholde mer protein enn gjennomsnittlig influensavaksine,» sier han.

Moore jobber nå Med Meissa Vaccines I South San Francisco, California, på å utvikle produksjonsprosessen, men spår han er fortsatt mer enn to år unna menneskelige forsøk.

Syntetiske epitoper

Andre forskere prøver mer komplekse metoder for å få kryss serotype beskyttelse som en levedyktig vaksine vil trenge. Tobin bruker en teknikk som kalles immunrefokuseringsteknologi for å forsøke å konstruere en syntetisk epitop-den delen av det virale antigenet som antistoffer binder til – som vil stimulere beskyttelse mot flere serotyper. I stedet for å være spesifikk for en enkelt stamme, vil det være et slags generisk antigen, hvis antistoffer vil kunne gjenkjenne flere forskjellige serotyper.

«Vi spør» hvilke aminosyrer gjør antistoffer som», og deretter forsiktig modifisere epitoper å endre viktige aminosyrer for å lage et antigen som vil stimulere kryss-beskyttende antistoffer, » Sier Tobin Av Biologiske Mimetics.

Hver eneste immun-refocussed antigen har stimulert enestående kryss serotype antistoffer

selskapet har hatt en viss suksess med denne metoden så langt. «Hvert eneste immunrefokusert antigen har stimulert hidtil usete kryss-serotype antistoffer,» sier han. Selskapets ledende vaksinekandidat, Kjent Som M5, har nøytralisert 41 av de 61 serotypene den har blitt testet mot så langt. Og Selv Om M5 er basert på et a-virus, nøytraliserer Det B-virusserotyper like bra.

» jeg trodde aldri vi ville få det bra av et svar,» sier Tobin, som legger til at han forventer å se lignende suksess mot C-virusene når de utvikler en god måte å teste den på. Selskapet har som mål å starte fase i OG II menneskelige forsøk i 2018.

Tilbake På Imperial College London Er McLean skeptisk til hvor effektive de syntetiske epitopene vil være i praksis. «De kan fungere i en eksperimentell setting, men de avviker fra det innfødte patogenet. Så hva skjer når immunforsvaret møter en innfødt belastning?»han sier.

målretting kapsidprotein

Mcleans eget arbeid, som Tobins, er fokusert på å lage et enkelt, kryssbeskyttende antigen. Han og hans kolleger søkte genomene av en rekke rhinovirusstammer for svært konserverte regioner som de delte. De fant flere, men de fleste var for proteiner som holder seg innenfor den virale konvolutten eller den infiserte cellen. En vaksine trenger et mål på virusets overflate. Til slutt identifiserte gruppen et protein kalt VP0 som utgjør en del av virusets ytre belegg, eller kapsid, som deles av mer enn 100 stammer. «Vi trodde det kunne være nyttig å immunisere med det proteinet, og det kunne gi oss kryss-serotype beskyttelse,» sier McLean.

Men I stedet for å prøve å generere antistoffer, McLean ønsker sin vaksine for å indusere T-celler som kan gjenkjenne så mange forskjellige stammer som mulig, og for å trene immunsystemets t-celler til å reagere på en mer hensiktsmessig måte å rhinovirus infeksjoner. Personer med kroniske lungesykdommer har en tendens til å montere feil type immunrespons mot rhinovirus. De monterer ET TH2-svar, Som McLean beskriver som «et stort farlig rot» av betennelse, i stedet for det normale svaret på en virusinfeksjon, kjent SOM ET TH1-svar. Ved å inkludere en adjuvans som er kjent for Å produsere EN TH1-respons, lar vaksinen immunsystemet vite hvordan det skal reagere neste gang viruset kommer til syne. Å få kroppen til å produsere DEN TH1-responsen vil ikke bare bidra til å fjerne infeksjonen, men vil også tone ned den unhelpful TH2 inflammatorisk respons som kan utløse et astmaanfall.

vi ønsker å forskyve immunresponsen tilbake til en gunstigere t-cellerespons

«vi ønsker å forskyve immunresponsen tilbake til en gunstigere T-celle respons,» sier han.

McLean sier at Han er «litt unna» fra fase i menneskelige forsøk-den største utfordringen akkurat nå er å finne en passende adjuvans, siden viruspartiklene selv ikke fremmer mye av en immunrespons alene. Han må også vise at hans kapsidprotein også kan gi resultater for C-virusene, som ble oppdaget etter at han begynte dette arbeidet. «For å overbevise noen om å gi penger til menneskelige forsøk, må vi vise at det fungerer for Type C også,» sier han.

det er ikke klart ennå hvilken av disse teknikkene som sannsynligvis vil resultere i en vellykket human vaksine, men alle tre er verdt å forfølge, sier Gern ved University Of Wisconsin. «Med 160 pluss serotyper, vil noen form for virus være en stor utfordring,» sier han. «Det er fornuftig å forfølge flere tilnærminger.»

og den fornyede interessen for feltet begynner å overbevise forskere og farmasøytiske selskaper om at dette underutnyttede området er et verdifullt sted å sette sin innsats.

«En gang hvis du sa at du jobbet med en forkjølelsesvaksine, risikerte du å bli ledd av,» sier Tobin. «Det begynner å forandre seg.»