BIVIRKNINGER
følgende alvorlige bivirkninger er beskrevetnedenfor og andre steder i merkingen:
- Progressiv Multifokal Leukoencefalopati (PML)
- Herpesinfeksjoner
- Hypersensitivitet/Antistoffdannelse
- Immunsuppresjon/Infeksjoner
Erfaring I Kliniske Studier
fordi kliniske studier utføres under vidt forskjellige forhold, kan bivirkningsrater observert I De Kliniske Studiene Av Adrug Ikke sammenlignes Direkte Med RATENE i de kliniske studiene av et annet legemiddel, og kan ikke gjenspeile Ratene Observert I Praksis.
de vanligste bivirkningene (insidens av ≥ 10%)var hodepine og utmattelse i både studiene med multippel sklerose (MS) og Crohns sykdom (CD). Andre vanlige bivirkninger (insidens ≥ 10%) I MS-populasjonen var artralgi, urinveisinfeksjon, infeksjon i nedre luftveier, gastroenteritt, vaginitt, depresjon, smerter i ekstremiteter,abdominalt ubehag, DIARE NOS og utslett. Andre vanlige bivirkninger (forekomst av ≥ 10%) i CD-populasjonen var øvre luftveisinfeksjoner og kvalme.
de hyppigst rapporterte bivirkningene som resulterte i klinisk intervensjon (dvs. seponering AV TYSABRI) I MS-studiene var urtikaria (1%) og andre overfølsomhetsreaksjoner (1%), Og I Cd-Studiene (STUDIENE CD1 OG CD2) var forverring Av Crohns sykdom (4,2%) og akutte overfølsomhetsreaksjoner (1,5%).
totalt 1617 pasienter med multippel sklerose i kontrollerte studier fikk TYSABRI, med en median eksponeringstid på 28 måneder. Atotalt 1563 pasienter fikk TYSABRI i ALLE CD-studier for en median eksponering av 5 måneder; av disse pasientene fikk 33% (n=518) minst ett års behandling og 19% (n=297) minst to års behandling.
Kliniske Studier Med Multippel Sklerose
de vanligste alvorlige bivirkningene i STUDIE MS1 med TYSABRI var infeksjoner (3,2% versus 2,6% inplacebo, inkludert urinveisinfeksjon og pneumoni), akutte overfølsomhetsreaksjoner (1,1% versus 0,3%,inkludert anafylaksi/anafylaktoid reaksjon ), depresjon(1,0% versus 1,0%, inkludert selvmordstanker eller forsøk) og kolelithiasis (1,0% versus 0,3%). I STUDIE MS2 var alvorlige bivirkninger av blindtarmbetennelse også mer vanlig hos pasienter som fikk TYSABRI (0,8% versus 0,2% i placebo).
Tabell 2 viser bivirkninger og valgtlaboratorieavvik som forekom I MS1-STUDIEN med en insidens på minst1 prosentpoeng høyere hos TYSABRI-behandlede pasienter enn det som ble observert inplacebobehandlede pasienter.
Tabell 2: Bivirkninger I STUDIE MS1 (Monoterapistudie)
| Bivirkninger (Foretrukket Betegnelse) | TYSABRI n = 627% |
Placebo n=312 % |
| Generelt | ||
| Hodepine | 38 | 33 |
| Tretthet | 27 | 21 |
| Artralgi | 19 | 14 |
| Ubehag I Brystet | 5 | 3 |
| andre overfølsomhetsreaksjoner** | 5 | 2 |
| Akutte overfølsomhetsreaksjoner** | 4 | <1 |
| Sesong allergi | 3 | 2 |
| Rigors | 3 | <1 |
| Økt Vekt | 2 | <1 |
| Vekttap | 2 | <1 |
| Infeksjon | ||
| Urinveisinfeksjon | 21 | 17 |
| Nedre luftveisinfeksjon | 17 | 16 |
| Gastroenteritt | 11 | 9 |
| Vaginitt* | 10 | 6 |
| Tann infeksjoner | 9 | 7 |
| Herpes | 8 | 7 |
| Tonsillitt | 7 | 5 |
| Psykiatrisk | ||
| Depresjon | 19 | 16 |
| Sykdommer I Muskler, Bindevev Og Skjelett | ||
| Smerter i ekstremitetene | 16 | 14 |
| Muskel cramp | 5 | 3 |
| Joint swelling | 2 | 1 |
| Gastrointestinal | ||
| Abdominal discomfort | 11 | 10 |
| Diarrhea NOS | 10 | 9 |
| Abnormal liver function test | 5 | 4 |
| Skin | ||
| Rash | 12 | 9 |
| Dermatitis | 7 | 4 |
| Pruritus | 4 | 2 |
| nattesvette | 1 | 0 |
| Menstruasjonsforstyrrelser* | ||
| Uregelmessig menstruasjon | 5 | 4 |
| Dysmenorrhea | 3 | <1 |
| Amenorrhea | 2 | 1 |
| Ovariecyst | 2 | <1 |
| Nevrologiske Sykdommer | ||
| Vertigo | 6 | 5 |
| Somnolens | 2 | <1 |
| Sykdommer I Nyre og Urinveier | ||
| urin haster / frekvens | 9 | 7 |
| Urininkontinens | 4 | 3 |
| Skader | ||
| Lem skade NOS | 3 | 2 |
| hud laceration | 2 | <1 |
| Termisk brenning | 1 | <1 |
| *Prosent basert på kvinnelige pasienter. * * Akutte versus andre overfølsomhetsreaksjoner er definert som forekommende innen 2 timer etter infusjon versus mer enn 2 timer. |
||
i STUDIE MS2, perifert ødemvar mer vanlig hos pasienter som fikk TYSABRI (5% versus 1% i placebo).
Crohns Sykdom Kliniske Studier
følgende alvorlige adversereaksjoner i induksjonsstudiene CD1 og CD2 ble rapportert oftere med TYSABRI enn placebo og forekom med en forekomst på minst 0,3%: intestinal obstruksjon eller stenose (2% vs. 1% inplacebo), akutte overfølsomhetsreaksjoner (0.5% vs. 0%), abdominal adhesjon(0,3% vs. 0%) og kolelithiasis (0,3% vs. 0%). Lignende alvorlige adversereaksjoner ble sett I VEDLIKEHOLDSSTUDIEN CD3. Tabell 3 viser adversereaksjoner som forekom I STUDIENE CD1 OG CD2 (median eksponering på 2,8 måneder).Tabell 4 viser bivirkninger som forekom I CD3-Studien (medianeksponering på 11,0 måneder).
Tabell 3: Bivirkninger I Studiene CD1 OG CD2 (Induksjonsstudier)
| Bivirkninger * | TYSABRI n = 983% |
Placebo n=431 % |
| Generelt | ||
| Hodepine | 32 | 23 |
| Tretthet | 10 | 8 |
| Artralgi | 8 | 6 |
| Influensalignende sykdom | 5 | 4 |
| Akutte overfølsomhetsreaksjoner | 2 | <1 |
| Tremor | 1 | <1 |
| Infeksjon | ||
| Øvre luftveisinfeksjon | 22 | 16 |
| Vaginale infeksjoner** | 4 | 2 |
| Viral infeksjon | 3 | 2 |
| Urinveisinfeksjon | 3 | 1 |
| Åndedrettsvern | ||
| Faryngolaryngeal smerte | 6 | 4 |
| Hoste | 3 | <1 |
| Gastrointestinal | ||
| Kvalme | 17 | 15 |
| Dyspepsi | 5 | 3 |
| Forstoppelse | 4 | 2 |
| Flatulens | 3 | 2 |
| Aftøs stomatitt | 2 | <1 |
| Hud | ||
| Utslett | 6 | 4 |
| Tørr hud | 1 | 0 |
| Menstruasjonsforstyrrelser | ||
| Dysmenorrhea** | 2 | <1 |
| * Forekom med en forekomst på minst 1% høyere inTYSABRI-behandlede pasienter enn placebobehandlede pasienter. * * Prosentandel kun basert på kvinnelige pasienter. |
||
Tabell 4: Bivirkningeri STUDIE CD3 (Vedlikeholdsstudie)
| Bivirkninger * | TYSABRI n = 214% |
Placebo n=214 % |
| Generelt | ||
| Hodepine | 37 | 31 |
| Influensalignende sykdom | 11 | 6 |
| Perifert ødem | 6 | 3 |
| Tannverk | 4 | <1 |
| Infeksjon | ||
| Influensa | 12 | 5 |
| Bihulebetennelse | 8 | 4 |
| Vaginale infeksjoner** | 8 | <1 |
| Viral infeksjon | 7 | 3 |
| Åndedrettsvern | ||
| Hoste | 7 | 5 |
| Gastrointestinal | ||
| Nedre magesmerter | 4 | 2 |
| Muskel-Og Bindevev | ||
| Ryggsmerter | 12 | 8 |
| Menstruasjon Sykdom | ||
| Dysmenorrhea** | 6 | 3 |
| * Forekom med en forekomst på minst 2% høyere HOS TYSABRI-behandlede pasienter enn hos placebobehandlede pasienter. * * Prosentandel kun basert på kvinnelige pasienter. |
||
Infeksjoner
Progressiv Multifokalleukoencefalopati (PML) forekom hos tre pasienter som fikk tysabri-inkliniske studier . To tilfeller AV PML ble observert hos de 1869 pasientene medflere sklerose som ble behandlet i en median på 120 uker. Disse to pasientene hadde fått TYSABRI i tillegg til interferon beta-1a . Det tredje tilfellet oppstod etteråtte doser hos en Av de 1043 pasientene Med Crohns sykdom som ble evaluert for PML. Etter markedsføring har flere TILFELLER AV PML blitt rapportert hos pasienter behandlet MED tysabri multippel sklerose og Crohns sykdom som ikke fikk samtidig immunmodulerende behandling.
i STUDIENE MS1 OG MS2 var frekvensen av enhver type infeksjon ca. 1,5 per pasientår hos BÅDE TYSABRI-behandlede pasienter og placebobehandlede pasienter.Infeksjonene var hovedsakelig øvre luftveisinfeksjoner, influensa og urinveisinfeksjoner. I STUDIE MS1 var forekomsten av alvorlig infeksjon ca. 3% hos PASIENTER behandlet MED TYSABRI og pasienter behandlet med placebo. De fleste pasientene avbrøt ikke BEHANDLINGEN med TYSABRI underinfeksjoner. Den eneste opportunistiske infeksjonen i multippel sklerose clinicaltrials var et tilfelle av kryptosporidial gastroenteritt med forlenget kurs.
I STUDIENE CD1 OG CD2 var forekomsten av enhver type infeksjon 1,7 per pasientår hos pasienter behandlet MED TYSABRI og 1.4 per pasientår hos placebobehandlede pasienter. I STUDIE CD3 var forekomsten av enhver type infeksjon 1,7 per pasientår hos PASIENTER behandlet MED TYSABRI og var lik HOS pasienter behandlet med placebo. De vanligsteinfeksjoner var nasofaryngitt, øvre luftveisinfeksjon oginfluensa. De fleste pasientene avbrøt IKKE behandlingen MED TYSABRI underinfeksjoner, og bedring skjedde med egnet behandling. Samtidig bruk av tysabri i KLINISKE CD-studier med kroniske steroider og/eller metotreksat, 6-MP og azatioprin resulterte ikke i en økning i samlede infeksjoner sammenlignet med tysabri alene.
i STUDIENE CD1 og CD2 var insidensen av alvorlig infeksjon ca. 2,1% hos BÅDE TYSABRI-behandlede pasienter og placebobehandlede pasienter. I CD3-Studien var forekomsten av alvorlig infeksjon ca. 3,3% hos PASIENTER behandlet MED TYSABRI og ca.2,8% hos pasienter behandlet med inplacebo.
i kliniske studier for CD har opportunistiske infeksjoner(pneumocystis carinii pneumoni, pulmonal mycobacterium avium intracellulare, bronkopulmonal aspergillose og burkholderia cepacia) blitt observert hos< 1% AV PASIENTENE som BLE BEHANDLET MED TYSABRI; noen av disse pasientene fikk samtidige immunsuppressiva . To alvorlige ikke-bakterielle meningitid forekom hos pasienter behandlet MED TYSABRI, sammenlignet med ingen hos pasienter behandlet med placebo.
Infusjonsrelaterte Reaksjoner
en infusjonsrelatert reaksjon ble definert i clinicaltrials som enhver bivirkning som oppsto innen to timer etter starten av aninfusjon. I KLINISKE ms-studier opplevde omtrent 24% AV pasientene behandlet MED multiplesklerose HOS tysabri en infusjonsrelatert reaksjon, sammenlignet med 18% av pasientene behandlet med placebo. I de kontrollerte KLINISKE CD-studiene oppstod infusjonsrelaterte reaksjoner hos ca. 11% av pasientene som ble behandlet MED TYSABRI sammenlignet med 7% av pasientene som fikk placebo. Reaksjoner mer vanlige hos PASIENTER behandlet MED TYSABRI MS sammenlignet med PASIENTER behandlet MED PLACEBO MS inkluderte hodepine, svimmelhet, fatigue, urtikaria, pruritus og rigor. Acuteurticaria ble observert hos omtrent 2% av pasientene. Andre overfølsomhetsreaksjoner ble observert hos 1% av pasientene som fikk TYSABRI. Alvorlige systemichypersensitivity infusjonsreaksjoner forekom hos < 1% av pasientene . Alle pasientene ble friske ved behandling og / eller ved fortsatt infusjon.
Infusjonsrelaterte reaksjoner som var vanligere hos Cdpasienter som fikk TYSABRI enn de som fikk placebo, inkluderte hodepine, kvalme, urtikaria, pruritus og rødming. Alvorlige infusjonsreaksjoner forekom I STUDIENE CD1, CD2 og CD3 med en insidens på < 1% hos PASIENTER behandlet MED TYSABRI.
MS-og CD-pasienter som ble vedvarende positive forantistoffer mot TYSABRI, hadde større sannsynlighet for å få en infusjonsrelatert reaksjon enn de som var antistoffnegative.
Immunogenisitet
som for alle terapeutiske proteiner er det et potensialfor immunogenisitet. Påvisning av antistoffdannelse er svært avhengig avfølsomheten og spesifisiteten til analysen. I tillegg kan forekomsten av antistoff (inkludert nøytraliserende antistoff) positivitet i en analyse påvirkes av flere faktorer, inkludert analysemetodikk, prøvebehandling, tidspunkt for prøveinnsamling, samtidig medisinering og underliggende sykdom. På grunn av dette kan sammenligning av forekomsten av antistoffer tonatalizumab i studiene beskrevet nedenfor med forekomsten av antistoffer i andre studier eller med andre produkter være misvisende.
Pasienter I MS1-STUDIEN ble testet for antistoffer mot natalizumab hver 12. uke. Analysene som ble brukt var ikke egnet til å påvise lave til moderate nivåer av antistoffer mot natalizumab.Omtrent 9% av pasientene som fikk TYSABRI utviklet påvisbare antistofferminst en gang i løpet av behandlingen. Omtrent 6% av pasientene hadde positiveantistoffer ved mer enn en anledning. Omtrent 82% av pasientene som blevedvarende antistoff-positive utviklet detekterbare antistoffer innen 12 uker.Anti-natalizumab antistoffer nøytraliserte in vitro.
tilstedeværelsen av anti-natalizumab-antistoffer var korrelert med en reduksjon i natalizumab-nivåer i serum. I STUDIE MS1 var Gjennomsnittlig natalizumabkonsentrasjon I serum for antistoff-negativepasienter I Uke 12 før infusjon 15 mikrogram / mL sammenlignet med 1,3 mikrogram/mL hos antistoffpositive pasienter.Persistent antistoff-positivitet resulterte i en betydelig reduksjon ieffektiviteten AV TYSABRI. Risikoen for økt uførhet og årlig reduksjon var lik hos vedvarende antistoffpositive pasienter behandlet MED TYSABRI og pasienter som fikk placebo. Et lignende fenomen ble også observert istudie MS2.
Infusjonsrelaterte reaksjoner som oftest var assosiert med vedvarende antistoffpositivitet, inkluderte urtikaria, rigor, kvalme, oppkast, hodepine, rødming, svimmelhet, pruritus, tremor, følelseskaldhet og pyreksi. Ytterligere bivirkninger som er vanligere hos vedvarendeantibody-positive pasienter inkluderte myalgi, hypertensjon, dyspnø,angst og takykardi.
PASIENTER I CD-studier ble først testet for antistoffer I Uke 12, og i en betydelig andel av pasientene var dette den eneste testen som ble utført gitt 12 ukers varighet av placebokontrollerte studier. Omtrent 10% av pasientene ble funnet å haantinatalizumab antistoffer ved minst en anledning. Fem prosent (5%) av pasientene hadde positive antistoffer ved mer enn en anledning. Persistentantistoffer resulterte i redusert effekt og en økning i infusjonsrelaterte reaksjoner med symptomer som inkluderer urtikaria, kløe, kvalme, rødming og dyspnø.
den langsiktige immunogenisiteten TIL TYSABRI og effekten av lave til moderate nivåer av antistoff mot natalizumab er ukjent .
Erfaring Etter Markedsføring
følgende bivirkninger er identifisert under bruk AV TYSABRI etter godkjenning. Fordi disse reaksjonene rapporteresfrivillig fra en befolkning av usikker størrelse, er det ikke alltid mulig åpålidelig estimere frekvensen eller etablere et årsakssammenheng med narkotikaeksponering.
blodsykdommer: hemolytisk anemi
Les HELE fda-forskrivningsinformasjonen for Tysabri (Natalizumab)