Paroksetin er en selektiv serotonin reuptake inhibitor( SSRI), med antidepressiv og anxiolytisk activity.In 6-til 24-ukers veldesignede studier, oral paroksetin 10 til 50 mg / dag var signifikant mer effektiv enn placebo, minst like effektiv som trisykliske antidepressiva (Tca) og like effektiv som Andre Ssri og andre antidepressiva i behandlingen av alvorlig depressiv lidelse. Tilbakefall eller residiv over 1 år etter den første responsen var signifikant lavere med paroksetin 10 til 50 mg / dag enn med placebo og tilsvarende med imipramin 50 til 275 mg / dag.Effekten av paroksetin 10 til 40 mg/dag var lik Effekten Av tca og fluoksetin 20 til 60 mg / dag i 6 til 12 ukers studier hos pasienter i alderen ≥60 år med alvorlig depresjon. Paroksetin 10 til 40 mg / dag forbedret depressive symptomer i samme grad Som Tca hos pasienter med komorbid sykdom, og var mer effektiv enn placebo ved behandling av dystymi og mindre depresjon.Paroksetin 20 til 60 mg / dag var mer effektivt enn placebo etter 8 til 12 ukers behandling av tvangslidelser (OCD), panikklidelse, sosial angstlidelse (sosial fobi), generalisert angstlidelse (GAD) og posttraumatisk stresslidelse (PTSD). Forbedring ble opprettholdt eller tilbakefall ble forhindret i 24 uker til 1 år hos pasienter med OCD, panikklidelse, sosial angstlidelse eller GAD. Effekten av paroksetin var lik effekten av andre Ssri-Er hos pasienter med OCD og panikklidelse og lik effekten av imipramin, men større enn effekten av 2 ‘ chlordesmetyldiazepam hos pasienter med GAD.Paroksetin tolereres generelt godt hos voksne, eldre personer og pasienter med komorbid sykdom, med en tolerabilitetsprofil som ligner på Andre Ssri-er. De vanligste bivirkningene med paroksetin var kvalme, seksuell dysfunksjon, søvnighet, asteni, hodepine, forstoppelse, svimmelhet, svette, tremor og nedsatt appetitt.Som konklusjon er paroksetin, i likhet med Andre Ssri-Er, generelt bedre tolerert enn Tca og er et førstelinjebehandlingsalternativ for alvorlig depressiv lidelse, dystymi eller mindre depresjon. Som andre Ssri er paroksetin også en passende førstelinjebehandling for OCD, panikklidelse, sosial angstlidelse, GAD og PTSD. Spesielt er paroksetin det eneste SSRI som for tiden er godkjent for behandling av sosial angstlidelse og GAD, noe som gjør det til det eneste stoffet i sin klasse som er angitt for alle fem angstlidelser i tillegg til alvorlig depressiv lidelse. Derfor, gitt den høye graden av psykiatrisk komorbiditet av depresjon og angst, er paroksetin et viktig førstelinjealternativ for behandling av alvorlig depressiv lidelse, OCD, panikklidelse, sosial angstlidelse, GAD og PTSD.Farmakodynamiske Egenskaperparoksetin er en potent og selektiv hemmer av presynaptisk serotoninreopptak og forbedrer serotonerg nevrotransmisjon ved å forlenge serotoninaktiviteten ved postsynaptiske reseptorer. Paroksetin er en moderat hemmer av noradrenalin (noradrenalin) og en svak hemmer av dopamintransportører i humant hjernevev in vitro.Hos friske frivillige har paroksetin 30 mg / dag en undertrykkende effekt på rask øyebevegelse (rem) søvn; det reduserer antall rem-faser og forlenger rem-latens. Tilgjengelige data om søvneffektivitet er imidlertid tvetydige. Selv om det ikke var noen signifikante endringer knyttet til søvneffektivitet i en studie, ble det signifikant senket sammenlignet med baseline-verdier i en annen studie.Paroksetin 20 mg / dag hadde liten nevneverdig effekt på psykomotorisk aktivitet hos friske frivillige, og paroksetin 30 mg/dag forsterket ikke alkoholindusert psykomotorisk svekkelse. Paroksetin 40 mg / dag var assosiert med minimal psykomotorisk svekkelse og mindre svekkelse enn det som er sett med amitriptylin, amylobarbital, doksepin, haloperidol, lorazepam, oksazepam eller trazodon.Paroksetin 30 mg / dag var ikke forbundet med noen klinisk signifikante hemodynamiske eller elektrofysiologiske effekter hos friske frivillige. Ved en dose på 20 mg / dag reduserte den blodplateaktivering hos pasienter med depresjon og iskemisk hjertesykdom og normaliserte blodplateaktivering hos pasienter med alvorlig depresjon.Farmakokinetiske Egenskaperde farmakokinetiske parametrene til paroksetin viser bred interindividuell variabilitet. Paroksetin absorberes godt etter oral administrering, og absorpsjon påvirkes ikke av nærvær av mat eller antacida. Steady state ble nådd etter 7 til 14 dager hos friske frivillige som fikk paroksetin 30 mg / dag. En maksimal plasmakonsentrasjon (Cmax) på 62 µ/L ble nådd etter 5 til 6 timer. Paroksetin har et stort distribusjonsvolum (3 til 12 L/kg) etter en intravenøs bolus på 5 til 10 mg; bare ca. 1% av den administrerte dosen forblir fri i plasma. Paroksetin har blitt funnet i human morsmelk etter oral administrasjon.Paroksetin metaboliseres i stor grad i leveren til inaktive glukuronid-og sulfatmetabolitter. Det metaboliseres hovedsakelig av cytokrom P450 (CYP) 2d6-isoenzymet hos omfattende omsettere; metning av dette enzymet resulterer i akkumulering av legemidlet etter gjentatt administrering eller høye doser. Eliminasjonshalveringstiden for paroksetin er ca. 21 timer. 62% av den administrerte dosen utskilles i urinen og 36% i feces; < 2% av legemidlet utskilles uendret.Hos eldre ble plasmakonsentrasjonen av legemidlet ved steady state økt, og eliminasjonshalveringstiden ble forlenget sammenlignet med yngre individer. Hos personer med nedsatt nyrefunksjon var gjennomsnittlig Cmax 4 ganger høyere enn hos friske frivillige. Hos pasienter med nedsatt leverfunksjon og hos personer med kreatininclearance 1,8 til 3,6 L/time (30 til 60 ml/min) ble Cmax og areal under plasmakonsentrasjon-tidskurven økt 2 ganger.Paroksetin, som fluoksetin og sertralin, er sterkt plasmaproteinbundet og har potensial for legemiddelinteraksjoner med andre svært proteinbundne legemidler. Alle selektive serotoninreopptakshemmere (Ssri) hemmer CYP-enzymer, noe som potensielt resulterer i legemiddelinteraksjoner med legemidler som metaboliseres av disse enzymene; paroksetin, som fluoksetin, er en potent hemmer AV CYP2D6 og har dermed potensial for interaksjoner med Andre Ssri-er, visse trisykliske antidepressiva (Tca), antipsykotika og antiarytmika.Terapeutisk Bruk Hos Voksne Pasienter Med Psykiatriske Lidelserstor Depressiv Lidelse:Paroksetin 10 til 50 mg/dag, på kort til mellomlang sikt (6 til 24 uker) godt utformede studier, har vist signifikant bedre effekt enn placebo, og lignende effekt som Tca (amitriptylin 50 til 250 mg/dag, imipramin 50 til 275 mg/dag, lofepramin 140 til 210 mg/dag), alle andre undersøkte Ssri – er (fluoksetin 20 til 80 mg/dag, sertralin 50 til 200 mg/dag), alle andre undersøkte Ssri – Er (fluoksetin 20 til 80 mg/dag, sertralin 50 til 200 mg/dag) 50 til 200 mg/dag), og alle andre antidepressive komparatorer (maprotilin 50 til 100 mg/dag, mianserin 60 mg/dag, mirtazapin 30 til 45 mg/dag, nefazodon 200 til 600 mg / dag, tianeptin 37,5 mg / dag, trazodon 146,1 til 154.3 mg/dag og venlafaksin 75 mg/dag) til behandling av voksne inn-eller polikliniske pasienter med hovedsakelig moderat til alvorlig depressiv lidelse. Ved Baseline Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) eller Montgomery og ④sberg Rating Scale (MÅDRS) score ble redusert med 31 til 47% med paroksetin og 11 til 27% med placebo (p ≤ 0,05). Reduksjonen fra BASELINE HDRS eller MÅ var lik med paroksetin som med tcas amitriptylin (39 til 68 vs 44 til 71%), imipramin (31 til 63% vs 25 til 59%) og lofepramin (57 vs 54%), og ssri-fluoksetin (48 til 67% vs 45 til 68%), sertralin (64 og 66% vs 68 og 73%) og fluvoksamin (50 og 53% vs 47 og 55%). Response rates (defined as 50% reduction in MADRS or HDRS score from baseline) were similar with paroxetine to those with TCAs (60 to 74% with paroxetine vs 65 to 87% with amitriptyline, 63% with paroxetine vs 54% with lofepramine and 71% with paroxetine vs 60% with imipramine) and SSRIs (58 to 77% with paroxetine vs 57 to 78% with fluoxetine, 69 and 77% with paroxetine vs 72 and 86% with sertraline, and 53% with paroxetine vs 50% with fluvoxamine).Insidensen av tilbakefall eller tilbakefall over 1 år med forlenget behandling etter den første responsen var signifikant lavere med paroksetin 10 til 50 mg/dag (10 til 17%) enn med placebo (49%; p < 0,05) og tilsvarende som med imipramin 50 til 275 mg/dag (4 til 14%).Hos eldre pasienter (≥60 år) med depresjon ble HDRS-score ved baseline redusert i tilsvarende grad med paroksetin 10 til 40 mg/dag som med amitriptylin 50 til 150 mg/dag (henholdsvis 65 og 61% vs 63 og 55%), nortriptylin (plasmakonsentrasjoner 50 til 150 µ/L), doxepin ≤200 mg/dag (53 vs 47%) og klomipramin 25 til 75 mg/dag (70 vs 70%). Hdrs-score ved Baseline ble redusert med 31% med paroksetin 20 til 40 mg / dag og 20% med fluoksetin 20 til 60 mg / dag. Responsraten (prosentandel av pasienter med 50% REDUKSJON i HDRS baseline score) var 64 og 76% med paroksetin versus 58 og 86% med amitriptylin, 65% med paroksetin versus 72% med klomipramin og 38% med paroksetin versus 17% med fluoksetin (p < 0,05). Videre har 66% av paroksetin og 78% av mottakere av nortripty-linjemeteresponse kriterier definert SOM hdrs score ≤10.Paroksetin 10 til 40 mg / dag forhindret utvikling av depresjon ved administrering i 2 uker før og 12 uker under behandling med høydose interferon-α hos pasienter med malignt melanom; forekomsten av alvorlig depresjon ved behandlingsslutt var 11% med paroksetin og 45% med placebo (p < 0,05).Tillegg av β-blokker pindolol 7,5 til 15 mg / dag i 4 til 6 uker til behandling med paroksetin 20 mg/dag reduserte signifikant tiden til antidepressiv respons sammenlignet med tillegg av placebo hos pasienter med alvorlig depressiv lidelse. Tillegg av paroksetin 20 mg / dag eller amitriptylin 75 mg / dag til langtidsbehandling med litium (serumkonsentrasjoner 0,5 til 0.8 mmol / L) hos pasienter med gjennombruddsepisoder av alvorlig depresjon resulterte i responsrater på henholdsvis 79 og 39% etter 4 uker (p < 0,05 for paroksetin vs amitriptylin), uten signifikante forskjeller etter 6 uker, i en veldesignet studie.I veldesignede studier ble baseline MÅ redusert med henholdsvis 45 og 42% hos pasienter med demens som fikk paroksetin 20 til 40 mg/dag eller imipramin 25 til 100 mg/dag, med henholdsvis 44 og 40% hos pasienter med kreft som fikk paroksetin 20 til 40 mg/dag eller amitriptylin 75 til 150 mg/dag, og med 45% hver i paroksetin 20 til 40 mg/dag eller amitriptylin 75 til 150 mg/dag pasienter med revmatoid artritt. Reduksjoner I HDRS på henholdsvis 50, 81 og 41% ble observert hos PASIENTER MED HIV-infeksjon som fikk paroksetin 10 til 40 mg / dag, imipramin 50 til 200 mg/dag eller placebo; 54 og 61% av paroksetin 10 til 40 mg/dag eller nortriptylin (plasmakonsentrasjoner 50 til 150 µ/L) mottakere med iskemisk hjertesykdom hadde en reduksjon I HDRS-score fra baseline.Det var ingen signifikante forskjeller i antidepressiv effekt mellom behandlingsgruppene i 6 til 12 ukers randomiserte, dobbeltblinde studier med pasienter med depresjon og angst; MADRS-skår ble redusert fra baseline med 83% med paroksetin 20 mg / dag versus 76% med fluoksetin 20 mg / dag, med 58% med paroksetin 20 til 40 mg/dag versus 57% med klomipramin 25 til 150 mg/dag, og med 58% med paroksetin 20 mg/dag versus 57% med tianeptin 37,5 mg/dag. Reduksjoner fra baseline HARS eller Klinisk Angstskala score (tiltak av anxiolytisk aktivitet) var lik for paroksetin og komparatormedikamenter .Dystymi Og Mindre Depresjon: Paroksetin (opptil 40 mg / dag) og psykoterapi har blitt sammenlignet med placebo for behandling av dystymi og mindre depresjon i store randomiserte studier hos voksne ≥60 år og pasienter i alderen 18 til 59 år. Paroksetin var effektivt i behandlingen av begge tilstandene, men var ikke signifikant forskjellig fra PST-PC. Disse multisenterstudiene var av identisk design, og det var en fordeling på 50% mellom pasienter med dystymi og mindre depresjon. Alle pasienter i alderen 60 år eller eldre viste forbedring over 11 uker: paroksetin var signifikant mer effektivt enn placebo (p = 0.004) i intent-to-treat-analysen av endringen i 20-punkts Hopkins Symptom Checklist Depression Scale, og ga en litt større symptomoppløsning sammenlignet med placebo fra uke 2 til 11. Effektene på depressive symptomer var lik hos pasienter med dystymi og de med mindre depresjon. I studien hos yngre pasienter viste alle tre gruppene en signifikant nedgang i depressive symptomer over 11 uker, og det var ingen signifikante forskjeller mellom intervensjoner eller når grupper ble analysert ved diagnose. Remisjonsraten (hdrs ≤6 eller 7) hos pasienter med dystymi som fikk paroksetin eller pst-PC var signifikant høyere enn hos pasienter som fikk placebo, men var ikke forskjellig på tvers av behandlingsgruppene hos pasienter med mindre depresjon.Angstlidelser: Obsessiv-Kompulsiv Lidelse (OCD): Paroksetin 20 til 60 mg/dag signifikant forbedret symptomer På Diagnostisk og Statistisk Håndbok tredje utgave revidert (DSM-III-R) definert OCD sammenlignet med placebo i to velkontrollerte 12-ukers studier. Foreløpige data (presentert i et abstrakt) indikerer at forbedring i forhold til placebo ble observert med doser på 40 og 60 mg / dag, men ikke dosen på 20 mg/dag. Færre paroksetin enn placebo fikk tilbakefall, og gjennomsnittlig tid for tilbakefall var signifikant større med aktiv behandling enn med placebo i en 12-måneders studie.Mottakere av paroksetin (evaluerbar n = 198) opplevde en tilsvarende reduksjon i SYMPTOMENE PÅ OCD som observert hos klomipraminmottakere (evaluerbar n = 94) i en velkontrollert 12-ukers studie, og reduksjonen i symptomer var lik med paroksetin som observert med fluvoksamin og citalopram i en liten (n = 30), enkeltblind studie med 10 ukers varighet.Panikklidelse: Sammenlignet med placebo, forbedret paroksetin 20 til 60 mg/dag signifikant panikklidelse (på tvers av flere vurderingsparametere) i kortsiktige (10 til 12 uker) dobbeltblinde, randomiserte studier med 120 til 278 (itt) pasienter, med paroksetin effektivt i alle fem domener (panikkanfall, angst, fobi, velvære og funksjonshemning). I fastdosestudien var resultatene signifikante for den høyere dosen av paroksetin (40 mg/dag). I tillegg reduserte paroksetin 20 til 60 mg/dag i forhold til placebo forekomsten av panikkanfall i opptil 36 uker i en dobbeltblind forlengelsesfase i en studie.Legemidlet i en dose på 20 til 60 mg / dag var minst like effektiv som klomipramin 50 til 150 mg / dag i behandlingen av panikklidelse i to velkontrollerte 12-ukers studier og hadde lignende effekt som klomipramin i en langsiktig (36-ukers) forlengelsesfase i en studie. I tillegg var paroksetin (men ikke klomipramin) signifikant mer effektivt for å redusere forekomsten av panikkanfall til null enn kognitiv atferdsterapi i en av de kortsiktige studiene. Paroksetin (opptil 50 mg/dag) så ut til å redusere symptomene PÅ dsm-IV diagnostisert panikklidelse i samme grad som citalopram (opptil 50 mg/dag) i en liten (evaluerbar n = 45) studie, selv om det var en trend mot en høyere andel av paroksetin enn citalopram-mottakere som var fri for panikkanfall ved studieslutt (60 dager).Sosial Angstlidelse (Sosial Fobi): Paroksetin 20 til 50 mg/dag forbedret signifikant alvorlighetsgraden av angst sammenlignet med placebo hos pasienter med sosial angstlidelse (evaluerbar n = 92 til 360) i fem godt kontrollerte, 12-ukers studier. En større andel av dem som fikk paroksetin (43 til 70,5%) enn placebo (8,3 til 47,8%) var mye eller veldig mye forbedret PÅ Den Kliniske Globale Impression-Improvement (CGI-I) skalaen (p < 0,0001 til p < 0,05), og i de fleste tilfeller var det signifikant større reduksjoner I Liebowitz Sosial Angstskala totalskår fra baseline i paroksetin (27,5 til 47,4%) enn placebo (11.0 til 25,1%) mottakere (p < 0,0001 til p < 0,05). Abstrakte rapporter fra en forlengelsesstudie og en langtids tilbakefallsforebyggende studie indikerer at effekten av paroksetin ved behandling av pasienter med sosial angstlidelse kan opprettholdes i opptil 36 uker.Generalisert Angstlidelse (Gad): Paroksetin 20 til 50 mg/dag signifikant forbedret symptomer på angst (målt ved BRUK AV hars totalskår) sammenlignet med placebo i to 8-ukers, randomiserte, dobbeltblinde studier med 324 (Itt) og 426 (evaluerbare) polikliniske pasienter. I en tredje 8-ukers studie var reduksjonen i HARS totalskår fra baseline numerisk høyere med paroksetin 20 til 50 mg/dag enn med placebo. Legemidlet i en dose på 20 mg/dag viste tilsvarende effekt som imipramin 50 til 100 mg/dag, men større effekt enn 2 ‘ chlordesmetyldiazepam 3 til 6 mg / dag ved behandling AV GAD i en liten (evaluerbar n = 63) randomisert studie. I tillegg fikk signifikant færre paroksetin (10,9%) enn placebo (39,9%) tilbakefall i løpet av en 32 ukers tilbakefallsforebyggende studie.Posttraumatisk Stresslidelse (PTSD): Paroksetin 20 til 50 mg / dag forbedret signifikant symptomer på PTSD fra baseline (p < 0,001) som vurdert av Klinisk Administrert Ptsd-Skala og økte andelen respondere (mye eller veldig mye forbedret PÅ CGI-I) sammenlignet med placebo i to randomiserte, dobbeltblinde studier med 12 ukers varighet. Signifikante forbedringer med paroksetin i forhold til placebo ble observert i alle tre symptomklyngene (gjenopplevelse, unngåelse og hyperarøsal) og hos både mannlige og kvinnelige pasienter. I tillegg ble behandlingsfordeler observert på tvers av alle traumetyper.Tolerabiliteti pasienter som fikk paroksetin for ulike psykiatriske lidelser de vanligste bivirkningene med en forekomst på 5% inkluderte kvalme, svetting, hodepine, svimmelhet, søvnighet, forstoppelse, asteni og seksuell dysfunksjon. Generelt var disse bivirkningene milde og hendelser som kvalme og svimmelhet var forbigående.Seksuell dysfunksjon er vanlig for Alle Ssri-er. Hos pasienter med depresjon administrert paroksetin 20 til 50 mg / dag, var forekomsten av unormal utløsning omtrent 13%. Hos pasienter med OCD, sosial angstlidelse, GAD eller panikklidelse varierte forekomsten fra 21 til 28% med paroksetin 10 til 60 mg / dag.En metaanalyse av 39 studier med over 3700 pasienter bekreftet en signifikant lavere forekomst av bivirkninger og en trend mot lavere seponeringsrate på grunn av bivirkninger med paroksetin enn Med Tca som amitriptylin, imipramin, maprotilin og klomipramin.Paroksetin syntes å ha lignende toleranse som fluoksetin, fluvoksamin og sertralin i randomiserte, dobbeltblinde studier med 6 ukers til 6 måneders varighet. Den totale forekomsten av bivirkninger med paroksetin var lik den med de Andre Ssri-ene som den ble sammenlignet med, og det var ingen konsistente statistisk signifikante forskjeller mellom paroksetin og De ulike Ssri-ene med hensyn til individuelle bivirkninger. Store, placebokontrollerte, aktive komparatorstudier er nødvendig for ytterligere å klargjøre den relative toleransen For Ssri-er.Ved seponering av BEHANDLING MED EN SSRI kan noen pasienter oppleve milde til moderate, selvbegrensende seponeringssymptomer (f.eks. svimmelhet, parestesi, hodepine og vertigo). Som med andre Ssri, reduserer langsom nedtrapping av paroksetindosen over flere uker omfanget av disse symptomene.Dosering og Administrasjoninformasjonen i dette avsnittet er basert PÅ preparatomtalen I USA og STORBRITANNIA. Paroksetin tabletter skal administreres en gang daglig, helst om morgenen med eller uten mat, og skal svelges hele i stedet for tygges. Den anbefalte startdosen for alle indikasjoner unntatt panikklidelse er 20 mg / dag; i sistnevnte tilstand bør startdosen være 10 mg / dag. Hvis effekt ikke oppnås, bør paroksetin økes med ukentlige intervaller i trinn på 10 mg til en maksimal dose på mellom 50 og 60 mg / dag, avhengig av tilstanden som behandles og lokale anbefalinger. Pålitelige studier av langtids (>1 år) vedlikeholdsbehandling med paroksetin er ikke tilgjengelig, men siden mange av tilstandene som responderer på legemidlet er kroniske, er det rimelig å vurdere å fortsette forlenget behandling av responderende pasienter, med periodisk revurdering og mulig dosejustering. DE BRITISKE retningslinjene og WHOS anbefalinger tyder på at pasienter skal få behandling i minst 4 til 6 måneder etter utvinning fra depresjon, og kanskje lenger for OCD og panikklidelse. Som med mange psykoaktive medisiner, bør brå seponering være avoided.In eldre eller svekkede pasienter eller de med alvorlig nedsatt nyre – eller leverfunksjon, den anbefalte startdosen av paroksetin er 10 mg / dag. Dosen kan økes hvis indisert, men bør ikke overstige 40 mg / dag.Serotoninsyndrom (som inkluderer endringer i mental status, agitasjon, myoklonus, hyperrefleksi, diaforese, hypertermi og inkoordinering) kan forekomme ved samtidig BRUK AV EN SSRI og en monoaminoksidasehemmer (MAO-HEMMER). Paroksetin bør derfor ikke administreres i kombinasjon med EN MAO-HEMMER eller i minst 14 dager etter seponering av behandling med en irreversibel MAO-hemmer og minst 1 dag etter seponering av behandling med en reversibel MAO-hemmer. Paroksetin bør seponeres i minst 1 dag før oppstart av behandling med reversibel MAO-Hemmer og i minst 2 uker før oppstart av behandling med andre Mao-Hemmere.Forsiktighet bør utvises når paroksetin administreres samtidig med legemidler som metaboliseres AV CYP2D6 eller som hemmer dette enzymet (f.eks. kinidin). Spesielt er samtidig administrering av paroksetin og tioridazin kontraindisert. I tillegg er samtidig bruk av paroksetin og tryptofan ikke anbefalt, og forsiktighet anbefales når paroksetin gis samtidig med warfarin, sumatriptan, litium eller digoksin.Sikkerheten av paroksetin under graviditet er ikke klarlagt, og legemidlet bør kun brukes under graviditet dersom fordelene for moren oppveier den mulige risikoen for fosteret. Paroksetin utskilles i morsmelk og seponering av amming bør vurderes i denne situasjonen. Sikkerhet og effekt av paroksetin hos pediatriske populasjoner har ikke blitt fastslått.