alveolaire bloeding, een zeldzame en levensbedreigende complicatie van katastrofisch antifosfolipidensyndroom

Abstract

alveolaire bloeding is de zeldzaamste pulmonale complicatie van katastrofisch antifosfolipidensyndroom en wordt geassocieerd met een hoog sterfterisico. Deze levensbedreigende complicatie is het gevolg van auto-immuunschade aan de alveolaire bloedvaten. Gezien de beperkte literatuur die de associatie van deze twee pathologieën behandelt, rapporteren we een reeks van drie gevallen met deze complicatie en vergelijken we onze bevindingen met 6 gevallen die in de literatuur worden gerapporteerd.

1. Inleiding

antifosfolipidensyndroom (APS) is een aandoening die leidt tot een toestand van hypercoagulabiliteit die wordt gekarakteriseerd door antilichamen tegen fosfolipiden die leiden tot trombose van aderen of slagaders. Deze antilichamen werden voor het eerst beschreven in 1906 bij serologische patiënten die positief waren voor syfilis .

catastrofaal antifosfolipidensyndroom (CAPS) is een zeldzame complicatie van APS die optreedt bij ongeveer 1% van de patiënten met een hogere prevalentie bij vrouwen. APS wordt gekenmerkt door microvasculaire trombose produceren multi-organic falen, de nier die het meest meestal getroffen orgaan, gevolgd door de longen en het centrale zenuwstelsel (CNS). Bij patiënten met pulmonale betrokkenheid, slechts 6-10% alveolaire bloeding die vaak wordt geassocieerd met microangiopathische hemolytische anemie en trombocytopenie .Bepaalde klinische aandoeningen kunnen predisponeren voor de ontwikkeling van CAPS, waaronder infecties, maligniteiten, operaties en subtherapeutische anticoagulatie. Verschillende reeksen diagnostische criteria zijn voorgesteld om deze zeldzame pathologie met een hoog sterfterisico te stratificeren. Bij onze patiënten gebruikten we de diagnostische criteria beschreven door Asherson et al. en beoordeeld door Cervera et al. vanwege de hoge positieve en negatieve voorspellende waarde. Cervera et al. erken de moeilijkheid om biopsie te gebruiken om occlusieve microtrombi te bevestigen bij patiënten in kritieke toestand en stel klinische en laboratoriumcriteria voor die in plaats daarvan moeten worden gebruikt, zoals beschreven in Tabel 1. Om trombotische microangiopathie (TMA) in organen te beoordelen en te bevestigen, hebben we de diagnostische workup gebruikt door Cervera et al. (Tabel 2).

de trombotische voorvallen van deze ziekte kunnen voorkomen in elk bloedvat dat een grote verscheidenheid aan manifestaties veroorzaakt. De meest voorkomende vormen van manifestatie worden geassocieerd met perifere trombose (diepveneuze trombose in 38,9% van de gevallen) en neurologie (migraine 20,2% van de gevallen) .

CAPS is ook in verband gebracht met pulmonale manifestaties; de meest voorkomende zijn acute respiratory distress syndrome, chronische trombotische longziekte en secundaire pulmonale hypertensie. Deze manifestaties zijn te wijten aan de verstoring van het oppervlak van de vaten. Alveolaire bloeding is de zeldzaamste complicatie van CAPS, en het wordt veroorzaakt door de verstoring in de alveolaire haarvaten, wat leidt tot bloeden in de alveolaire ruimte . Het sterftecijfer van alveolaire bloedingen stijgt van 35% in afwezigheid van CAPS tot ongeveer 50% in combinatie met CAPS, zelfs bij patiënten die behandeld worden . De klinische presentatie van alveolaire bloeding kan variëren van asymptomatische patiënten tot ernstige respiratoire storingen . De meest voorkomende symptomen zijn dyspneu (64%), hypoxemie (55%) en hoesten (41%). De niet-specifieke aard van deze symptomen dringt aan op drie belangrijke componenten in de diagnose te overwegen als de aanwezigheid van bloed in de lage luchtwegen met inbegrip van bloederige secretie (57%), hemoptysis, of bloederige secreties bewezen tijdens tracheale aspiratie of bronchoscopie, hemoglobine niveau onder 1,5–2 g/dL zonder bewijs van bloeding in een ander orgaan en geen bewijs van hemolyse, en diffuse infiltraat patroon in thorax X-ray .

2. Geval 1

een 37-jarige vrouwelijke patiënt met APS gediagnosticeerd 17 jaar geleden wordt naar de spoedeisende hulp gebracht vanwege syncope. De vorige medische geschiedenis was positief voor veelvoudige transfusies toe te schrijven aan hemolytische bloedarmoede en verminderde gezichtsscherpte in de afgelopen maanden vergezeld van ononderbroken hoofdpijnen van gematigde intensiteit.

laboratoriumtesten toonden anti-cardiolipine antilichamen (ACA) IgG van 120 GPL-e/ml (positief: >10 GPL-e/ml) en IgM van 6 MPL-E/ml (negatief: <7 MPL-E/ml). Ernstige microcytische anemie (HB: 3,6 g / dl) en trombocytopenie vereisen transfusie van twee bolvormige concentraten en vijf eenheden bloedplaatjes. Perifeer bloed uitstrijkje onthulde schistocyten.

immunologische tests werden gevraagd vanwege suggestieve auto-immuunanemie, die positief anti-nucleair antilichaam, anti-RO antilichaam van 17 IE/ml (15-25 IE/ml), C3 van 0,92 g/L (positief >0,90 g/l), C4 van 0,21 g/L (negatief <0,10 g/L), anti-thyroglobuline antilichaam 19,5 IE/ml (negatief: <100 IE/ml) en incompatibiliteit voor alle bloedgroepen toonde.

de patiënt werd opgenomen in MICU en werd behandeld met middelhoge dosis corticosteroïden, profylactische anticoagulatie met laagmoleculaire heparines en additionele transfusies van bolvormige concentraten. De bloedarmoede werd met de behandeling gecorrigeerd; nochtans, verslechterde de voorwaarde van de patiënt toe te schrijven aan strenge ademhalingsnood, tachypneu, hypoxia, en SO2 76%. Een röntgenfoto van de borst en een CT-scan van de borst toonden bilaterale, diffuse alveolaire infiltraat (figuur 1).

(een)

b)

(a)
b)

Figuur 1

(a) X-thorax; AP bekijk: bilaterale diffuse basale en perihilar alveolaire infiltreren; (b) borst CT: bilaterale effusie, verhoogde vasculariteit, met bilaterale infiltraten die convergeren naar het achterste gebied.

bij deze patiënt werden twee belangrijke componenten van alveolaire bloeding aangetoond: macrofagen geladen met hemosiderine met macroscopische bloeding werden gevonden in bronchoscopie en ernstige trombocytopenie. Ondanks de aanwezigheid van alveolaire bloeding werd geen hemoptysis waargenomen. Laag-gewicht heparine werd overgeschakeld op ongefractioneerde heparine, ondanks ernstige bloedplaatjesziekte.

er werd gestart met de dialyse vanwege ernstig nierfalen.

in minder dan zeven dagen na het falen van de ademhaling klaagde de patiënt over aanhoudende hoofdpijn. Verder onderzoek bracht het optreden van cerebrale veneuze sinustrombose aan het licht.

de patiënt voldeed aan de criteria voor definitieve CAPS. Om deze redenen werd de patiënt behandeld met enoxaparine 60 mg om de 12 uur SubQ, prednison 60 mg om de 12 uur PO en mycofenolaat 2 g per dag.

de patiënt verbeterde en werd ontslagen met mycofenolaat en warfarine tot een INR-streefwaarde van 3 met vervolgafspraken in de polikliniek twaalf weken na ontslag; de anti-fosfolipide antilichaamtest werd herhaald en bevestigde de diagnose van APS. Van nota, een nierbiopsie met immunofluorescentie werd ook uitgevoerd en uitgesloten lupus nefritis als een mogelijke oorzaak van nierfalen.

3. Geval 2

een 42-jarige vrouw met een voorgeschiedenis van reumatoïde artritis, gediagnosticeerd drie maanden voor opname, behandeld met methotrexaat met slechte therapietrouw, werd opgenomen als gevolg van psychomotorische agitatie zonder focale neurologische tekorten en koorts (100,4°F) met neutrofilia.

lumbaalpunctie vertoonde een laag glucosegehalte in het cerebrospinale vocht (CSF) (glucose CSF 24,8 mg/dl, glucoseserum: 78 mg/dl), 23 veel voorkomende kiemen in FilmArray (multiplex PCR-systeem), evenals Gram-en Chinese inktnegatief.

de patiënt leefde in een zone waar tuberculose endemisch is. Antibiotica therapie, antituberculose geneesmiddelen, en antischimmelmiddelen werden gestart ondanks negatieve resultaten.

de patiënt vertoonde drie dagen na aanvang van de behandeling een plotselinge verbetering van het bewustzijn. Echter, ze presenteerde een nieuwe episode van veranderde mentale toestand twee dagen later, en het werd geassocieerd met transaminasen verhoging 100 keer boven de referentiewaarde. Leverenzymen bleven verhoogd ondanks stopzetting van antituberculosemiddelen. De CT-scan van de hersenen van de hersenen toonde ischemische gebieden in het corpus callosum en bilaterale pariëtale kwabben.Een dag later vertoonde onze patiënt ernstige hemodynamische decompensatie met metabole acidose, acuut respiratoir falen en pancytopenie. De patiënt werd overgebracht naar de MICU voor mechanische beademing en vasopressoren.

tegelijkertijd werd een progressieve daling in hemoglobine vastgesteld, zodat een bronchiale lavage (niet alveolair) werd uitgevoerd waarbij bloederige secreties werden verkregen. Thoraxfoto ‘ s toonden diffuse bilaterale infiltraten. De kritieke toestand van de patiënt maakte een CT-scan van de borst mogelijk. Auto-immuunmarkers werden gevraagd vanwege het vermoeden van een immuunalveolaire bloeding met anti-cardiolipine antilichamen IgM 0,3 MPL-U/ml (negatief: <7 MPL-U/ml), IgG 100 MPL-U/ml (positief: >17 GPL-U/ml), Anti-DNA 29 IE/ml (positief: >20 IE / ml), en zowel positieve anti-nucleaire antilichamen als lupus anticoagulans. Schistocyten werden geïdentificeerd in perifeer bloeduitstrijkje. Er was geen bewijs van lupus nefritis.

de patiënt voldeed aan de criteria voor definitieve CAPS geassocieerd met alveolaire bloeding. Intraveneuze pulsen van methylprednisolon 1 g per dag IV en enoxaparine 60 mg dagelijks SubQ om isocoagulatie te handhaven vanwege het risico op hemorragische conversie van ischemische beroertes werden toegevoegd aan de reeds geplaatste beademingsondersteuning. Door haar kritieke toestand kon ze geen bronchoscopie of longbiopsie ondergaan.

ondanks de aanvankelijke klinische verbetering overleed de patiënt op latere dagen als gevolg van een nieuwe verslechtering van de ademhalingsfunctie, nierfalen en encefalopathie.

4. Geval 3

een 40-jarige mannelijke patiënt met een medische voorgeschiedenis van hypertensie, verliet nefrectomie 7 jaar geleden als gevolg van renale arterie trombose, ischemische cerebrovasculaire ziekte en chronische nierziekte onder klinische behandeling, gepresenteerd aan de Spoedeisende Hulp met klachten over plotselinge hemoptyse, vermoeidheid en dyspnoe van kleine inspanningen.

op de afdeling spoedeisende hulp toonde lichamelijk onderzoek een veranderde mentale toestand aan met neurologische defecten, bilateraal gekraak in de longbasen, cyanose en 60% zuurstofsaturatie zonder aanvullende zuurstof.

daarnaast werden metabole acidose (pH: 7,31, pCO2: 25,7 mmHg, pO2: 31 mmHg, HCO3: 12,7 mmol/l, EB: 36,4), ernstige normochrome normocytaire anemie (hemoglobine: 7,72 gr/dl, hematocriet: 22,02%) en trombocytopenie (5000 bloedplaatjes) waargenomen zonder aanwijzingen voor bloedingen. Schistocyten werden geïdentificeerd in perifeer bloeduitstrijkje.

een röntgenfoto van de thorax en een CT-scan werden uitgevoerd, met diffuus bilateraal alveolair infiltraat met perihilair en basaal overwicht en geen belangrijke betrokkenheid van apexen of periferie (Figuur 2) en bilaterale alveolaire infiltraten in een gemalen glaspatroon (Figuur 3). De CT-scan van de hersenen toonde tekenen van ischemische gebieden in het hersenenparenchym.

(een)

b)

(a)
b)

Figuur 2

(a) X-thorax; AP bekijken: diffuse infiltraat herverdeeld naar de basen; (B) Borst CT: diffuse bilaterale alveolaire infiltraat.

Figuur 3

Borst CT: bilaterale alveolaire infiltraten in een gemalen glas patroon.

de patiënt werd gediagnosticeerd met diffuse alveolaire bloeding, en verder onderzoek van immunologische markers werd bevolen om de etiologie te identificeren. Anti-cardiolipine antilichamen IgM 0,9 MPL-U/ml (negatief: <7 MPL-U / ml), IgG 155 GPL-U / ml (positief: > 17 GPL-U/ml), ANCA-C en ANCA-P waren negatief en anti-nucleaire antilichamen waren positief. Er was geen bewijs van lupus nefritis.

de patiënt werd overgebracht naar MICU vanwege hemodynamische instabiliteit en de noodzaak van beademing. Het was niet mogelijk een longbiopsie of bronchoalveolaire spoeling uit te voeren vanwege de kritieke toestand van de patiënt.

de patiënt voldeed aan de criteria voor waarschijnlijke CAPS. Enoxaparine 60 mg om de 12 uur SubQ en pulsen van methylprednisolon 1 g dagelijks I.V. werden toegediend. Plasmaferese werd uitgevoerd zonder tekenen van klinische verbetering; daarom werd de patiënt overgeschakeld op immunoglobulinen IV met opmerkelijke verbetering. Na het overwinnen van de kritieke periode werd de patiënt op chronische laagmoleculaire heparine antistollingsbehandeling gehouden. De patiënt werd afgevoerd met prednison 30 mg per dag en warfarine tot een streefwaarde INR van 3. Twaalf weken na de ontlading werd de anti-fosfolipide antilichaamtest herhaald en werd de diagnose van APS bevestigd.

5. Discussie

we presenteren drie diagnoses van diffuse alveolaire bloeding bij patiënten met CAPS met niet-specifieke klinische presentatie. In alle gevallen was de klinische presentatie plotseling en onverwacht en verslechterde deze snel binnen een periode van één week. Van de drie patiënten, twee volledig hersteld, terwijl een overleden. Gezien de beperkte literatuur over de associatie van alveolaire bloedingen en CAPS, vergeleken we deze 3 gevallen die in ons ziekenhuis werden behandeld met gevallen die in de literatuur werden gemeld (tabellen 3 en 4).

de eerste respiratoire symptomen onze patiënten waren hoesten, ademnood en zuurstofverzadiging minder dan 85% zonder zuurstofondersteuning en hemoptysis. Deze bevindingen komen overeen met de in de literatuur gerapporteerde gevallen . Een van onze patiënten presenteerde hemoptysis, een bevinding vermeld in een derde van de patiënten met alveolaire bloeding .In 40,2% van de CAPS-gevallen is encefalopathie een complicatie. Hoewel onze tweede patiënt werd gediagnosticeerd met meningitis als gevolg van de aanwezigheid van koorts en veranderde mentale toestand, is het mogelijk dat de klinische presentatie van de patiënt een complicatie was van CAPS zelf in plaats van een infectieuze aandoening vanwege een negatief CSF FilmArray rapport. We waren niet in staat om gevallen met soortgelijke initiële presentaties in de literatuur te vinden.

zowel radiografische als tomografische bevindingen kwamen overeen met die in de literatuur, diffuse gebieden van opaciteit van gemalen glas of consolidaties in röntgenfoto ‘ s van de borst en geïnfiltreerde plekken in de tomografie. In drie van de gemelde gevallen waren de bevindingen bilateraal.

alveolaire bloeding in APS kan worden verklaard als gevolg van anti-fosfolipide antilichamen die binden aan het alveolaire oppervlak . Dergelijke antilichamen kunnen worden gevonden bij zowel asymptomatische patiënten als patiënten met niet-trombotische manifestaties. Trombotische manifestaties komen voor bij de helft van de patiënten en hemolytische anemie bij een derde van de patiënten .

het trombotische effect kan worden verklaard door de remming van anticoagulans, waardoor de afbraak van factor V en VII die het proteïne C-systeem veranderen, wordt voorkomen en de remming van de Fibrinolyse . De meeste antilichamen binden aan phospholipid-bindende proteã nen die op celoppervlakken, endotheel, en bloedplaatjes worden uitgedrukt, die half-hun pathogenese verklaren . De activering van het endotheliale oppervlak transformeert de vaatwand in een procoagulant oppervlak .

lupus anticoagulans was bij zeven van de negen patiënten de meest voorkomende bevinding. Bij vijf van de negen patiënten waren anti-cardiolipine-antilichamen aanwezig. Anti-ß2glycoproteïne (Anti-ß2GPI) antilichamen waren positief bij slechts vier van de patiënten . Er werden geen veranderingen gemeld in protrombine.

de initiële behandeling van alveolaire bloeding bestaat uit beademingsondersteuning en anticoagulatie, gevolgd door de behandeling van CAPS. Anticoagulatie is essentieel in de behandeling omdat het de vorming van stolsels remt en fibrinolyse bevordert en ook een effect kan hebben op het voorkomen van de binding van anti-fosfolipide antilichamen aan het endotheliale oppervlak . Het gebruik van heparine wordt aanbevolen bij doses die het risico op bloedingen niet verhogen; er is echter onvoldoende bewijs om een dosis te ondersteunen die dit risico vermijdt. Na anticoagulatie is het gebruik van hoge doses corticosteroïden noodzakelijk om te werken op mediatoren die betrokken zijn bij CAPS. Het gebruik van cyclofosfamide is voorbehouden aan patiënten met auto-immuunziekten. Plasmaferese kan een gunstig effect hebben door het verwijderen van vrije antilichamen, evenals andere bemiddelaars verantwoordelijk voor de pathofysiologie van katastrofisch APC .

belangenconflicten

de auteurs verklaren dat zij geen belangenconflicten hebben.