president-elect Garfield benoemde James G. Blaine, zijn voormalige rivaal voor de Republikeinse presidentiële nominatie, in zijn kabinet als minister van Buitenlandse Zaken. Blaine trad aan in 1881. Als secretaris zette Blaine zijn lange interesse in Latijns-Amerika voort, ” ten eerste om vrede tot stand te brengen en nutteloze oorlogen in Noord-en Zuid-Amerika te voorkomen; ten tweede om zulke vriendschappelijke commerciële banden te onderhouden met alle Amerikaanse landen die zouden leiden tot een grote toename van de exporthandel van de Verenigde Staten.”
hij zocht exclusieve Amerikaanse controle over elk kanaal dat gebouwd zou worden in de Centraal-Amerikaanse landengte, een doel dat uiteindelijk gerealiseerd werd in het Hay-Pauncefote Verdrag van 1901 met Groot-Brittannië. Hij wilde Hawaï als “onderdeel van het Amerikaanse systeem” houden, hoewel Hawaï pas in 1898 werd geannexeerd. Hij probeerde en faalde om de oorlog van 1879-1883 tussen Chili, Peru en Bolivia op te lossen. De moord op president Garfield in juli 1881 zorgde ervoor dat Chester Arthur president werd en omdat Arthur tot een andere vleugel van de Republikeinse partij behoorde, werden Blaine ‘ s dagen in het kabinet geteld. Nadat Arthur een gepland Pan-Amerikaans Congres annuleerde, trad Blaine in december 1881 af als minister van Buitenlandse Zaken.Toen Benjamin Harrison in 1888 tot President werd gekozen, nodigde hij Blaine uit om opnieuw minister van Buitenlandse Zaken te worden. In 1889 werd uiteindelijk een Pan-Amerikaans Congres bijeengeroepen in Washington. Blaine voerde vervolgens onvermoeibaar campagne voor arbitrageverdragen met Latijns-Amerikaanse landen en voor de bevoegdheid van het Congres om handelsovereenkomsten te onderhandelen op basis van wederkerigheid. Blaine ‘s” spirited foreign policy ” omvatte ook het oplossen van een geschil met Duitsland en Groot-Brittannië over de Samoaanse eilanden, langdurige onderhandelingen met Groot-Brittannië over het recht van Canadese schepen om zeehonden te jagen in de Beringzee, en het oplossen van ernstige geschillen met Chili en Italië over de moord op Amerikaanse burgers. Blaine ‘ s belangrijkste prestatie in zijn tweede ambtstermijn als secretaris was de bevordering van nauwere politieke en commerciële betrekkingen tussen de Verenigde Staten en de landen van Latijns-Amerika. Maar zelfs hier begonnen deze goede gevoelens te verslechteren met het toenemende jingoïsme in de Verenigde Staten, die latente Latijns-Amerikaanse verdenkingen van de ‘kolos van het noorden’ aanwakkerde.”Of het nu vanwege verslechterende relaties met president Harrison, verslechterende gezondheid, of de ambitie om opnieuw de Republikeinse nominatie voor het presidentschap veilig te stellen, Blaine ontslag in juni 1892. James G. Blaine,” de man uit Maine”, stierf in januari 1893 op 63-jarige leeftijd.