de ontwikkeling van het Rhinovirusvaccin gaat over meer dan het bestrijden van verkoudheid

de onderzoekers die werken aan een vaccin tegen het rhinovirus, de infectie die verkoudheid veroorzaakt, zijn allemaal duidelijk op één belangrijk punt — ze proberen de verkoudheid niet te genezen.

“Rhinovirus is meer dan alleen een overlast”, zegt Martin Moore, een viroloog aan de Emory University in Atlanta, Georgia. “Sniffles bij volwassenen zijn niet de reden waarom we dit doen.”

hoewel het virus bij de meeste mensen milde symptomen veroorzaakt en als een lichte ergernis wordt beschouwd, kan het ernstige problemen veroorzaken bij jonge kinderen met astma en bij ouderen met longontsteking of chronische obstructieve longziekte (COPD).

rhinovirussen veroorzaken meestal infecties van de bovenste luchtwegen, maar bij mensen met onderliggende longziekten heeft de toegenomen ontsteking de neiging om de onderste luchtwegen te beïnvloeden, zegt Gary McLean, een immunoloog aan het Imperial College London. Ontsteking veroorzaakt ademhalingsmoeilijkheden; de ziekte duurt langer en kan veel ernstiger zijn. Bij kinderen is verkoudheid een belangrijke oorzaak van astma-aanvallen, en het hebben van een groot aantal verkoudheden op jonge leeftijd is een goede voorspeller dat een kind astma zal ontwikkelen.James Gern, een allergoloog aan de Universiteit van Wisconsin in Madison, Wisconsin, zegt dat het nog niet duidelijk is of rhinovirus astma veroorzaakt, of dat mensen met astma bijzonder gevoelig zijn voor het virus, maar hij denkt dat het redelijk is om een causaal verband te vermoeden. “Als een kind steeds minder luchtweginfecties krijgt, kan dat littekenvorming veroorzaken in hun groeiende longen”, zegt hij. Gern ‘ s long-running longitudinale studie van kinderen geboren in Madison is instrumenteel geweest in het blootleggen van de prevalentie en complicaties van rhinovirus infecties onder kinderen. Hij vond dat rhinovirusinfecties “bijna universeel” zijn onder kinderen met astma tijdens het koude seizoen, en de daarmee samenhangende ziekten duurden langer en waren ernstiger bij kinderen
.

we proberen niet de verkoudheid te genezen, maar de symptomen van ernstige, acute longziekten te verlichten

een vaccin is nodig omdat voor mensen die risico lopen op complicaties van het rhinovirus, “er geen behandeling is, behalve om ze in het ziekenhuis te stoppen en te hopen dat ze beter worden”, zegt McLean. “We proberen niet de verkoudheid te genezen, maar de symptomen van ernstige, acute longziekten te verlichten.”

de horden

de ontwikkeling van een vaccin is echter moeilijk gebleken. “Het is een lastige, de ziekteverwekker maakt het niet gemakkelijk,” zegt McLean.

het grootste probleem is alleen al het aantal rhinovirussen. Tot nu toe zijn er ten minste 160 verschillende serotypen geïdentificeerd over drie verschillende soorten die bekend staan als A, B en C. De C-virussen, die nu ongeveer 60 serotypen tellen, werden pas tien jaar geleden
ontdekt. Die overvloed aan serotypen is een probleem, want hoewel het menselijk immuunsysteem goed is in het produceren van antilichamen om ons te beschermen tegen een individuele virusstam na blootstelling, strekt die bescherming zich niet uit over verschillende serotypen.

het hebben van een vaccin dat bescherming biedt tegen alle of de meeste serotypen die er zijn, is belangrijk omdat, anders dan bij influenza, waar de stammen die elk jaar waarschijnlijk domineren bekend zijn en vaccins op elkaar afgestemd kunnen worden, er geen specifieke stammen van het rhinovirus zijn die domineren — ze circuleren over de hele wereld. “Met rhinovirus kunnen we het niet beperken”, zegt Jorge Blanco, president van Sigmovir Biosystems, een biotechbedrijf gevestigd in Rockville, Maryland. “We moeten ervan uitgaan dat elk serotype overheersend is.”

het ontbreken van een goed diermodel om vaccinkandidaten in vivo te testen, belemmert ook de vooruitgang. Antilichamen die het virus in een petrischaal neutraliseren, werken mogelijk niet altijd in levende systemen, en sommige antilichamen die in vitro slechts voor één serotype lijken te werken, kunnen bij in vivo testen daadwerkelijk een cross-serotype werking vertonen. “Dierstudies zijn nodig om te bewijzen dat het vaccin effectief kan zijn”, zegt Blanco, wiens bedrijf werkt aan een rhinovirus model met behulp van de katoenen rat. Tot nu toe is het erin geslaagd om twee serotypen — RV14 en RV16 — in de ratten te kweken.

er is activiteit in het veld, maar er zijn zoveel mislukkingen geweest, er zijn niet veel artikelen gepubliceerd

al deze hindernissen betekenen dat er weinig beweging is geweest in de richting van de ontwikkeling van een effectief rhinovirusvaccin sinds een eerste uitbarsting van optimisme in de jaren zeventig. “Er is activiteit in het veld, maar er zijn zoveel mislukkingen, er zijn niet veel papers gepubliceerd,” zegt Greg Tobin, chief scientist bij Biological Mimetics, gevestigd in Frederick, Maryland.

maar het begint beter te worden. Verschillende onderzoeksgroepen boeken Nu goede vooruitgang op het gebied van rhinovirusvaccins, met behulp van een verscheidenheid aan verschillende technieken.

Old-school benadering

Moore en zijn team bij Emory gebruiken misschien wel de eenvoudigste, meest brute aanpak: zoveel mogelijk verschillende serotypen in één vaccin proppen. “Onze methode is volledig old school”, zegt Moore.

multivalente vaccins zijn niet nieuw — het poliovaccin, dat net als het rhinovirus een coronavirus is, omvat drie serotypen en het pneumokokkenvaccin omvat alle 23 serotypen. Maar wat Moore suggereert is veel verder dan wat iemand eerder heeft geprobeerd. “Afhankelijk van de dosis, denk ik dat we een 100-valent vaccin kunnen maken,” voorspelt hij.

bij het ouderwetse thema wil Moore geïnactiveerde virussen en de goed begrepen processen gebruiken die worden gebruikt bij het maken van het vaccin tegen het verwante poliovirus. De truc is het vinden van een manier om genoeg antigeen in een redelijk klein schot te persen. Het zal niet gemakkelijk zijn. Met inbegrip van de C-virussen blijkt bijzonder lastig, omdat ze pas onlangs zijn gekweekt in cellen, en tot nu toe onderzoekers zijn niet in staat geweest om ze te groeien tot een hoog genoeg concentratie om ze te verdunnen tot een klein genoeg volume om in een vaccin op te nemen. “Er is veel procesonderzoek voor nodig”, zegt Moore.

het zijn zeer immunologische deeltjes, dus we voorspellen dat een 100-valent vaccin niet meer eiwit bevat dan de gemiddelde griepprik

zodra die kink is uitgewerkt, zegt Moore echter dat het virus zo goed is in het stimuleren van antilichamen dat slechts een kleine hoeveelheid van elk serotype nodig zal zijn in een vaccin. “Het zijn zeer immunologische deeltjes, dus we voorspellen dat een 100-valent vaccin niet meer eiwit zou bevatten dan de gemiddelde griepprik”, zegt hij.Moore werkt nu samen met Meissa Vaccines in het zuiden van San Francisco, Californië, aan de ontwikkeling van het productieproces, maar voorspelt dat hij nog meer dan twee jaar verwijderd is van proeven op mensen.

Synthetische epitopen

andere onderzoekers proberen complexere methoden om de cross-serotype bescherming te krijgen die een levensvatbaar vaccin nodig zal hebben. Tobin gebruikt een techniek genaamd immune refocusing technology om een synthetisch epitoop te ontwikkelen — het deel van het virale antigeen waaraan antilichamen binden-dat bescherming tegen meerdere serotypen zal stimuleren. In plaats van specifiek te zijn voor één enkele stam, zal het een soort generiek antigeen zijn, waarvan de antilichamen verschillende serotypen kunnen herkennen.

“We vragen’ welke aminozuren antilichamen leuk vinden’, en dan passen we de epitopen voorzichtig aan om de belangrijkste aminozuren te veranderen om een antigeen te maken dat kruisbeschermende antilichamen stimuleert,” zegt Tobin van Biological Mimetics.

elk immuun-opnieuw gefocust antigeen heeft ongekende cross-serotype antilichamen

gestimuleerd. het bedrijf heeft tot nu toe enig succes gehad met deze methode. “Elk immuun-opnieuw gefocust antigeen heeft ongekende Cross-serotype antilichamen gestimuleerd,” zegt hij. De toonaangevende vaccinkandidaat van het bedrijf, bekend als M5, heeft 41 van de 61 serotypes geneutraliseerd waartegen het tot nu toe is getest. En hoewel M5 gebaseerd is op een A virus, neutraliseert het B virus serotypen net zo goed.

“ik had nooit gedacht dat we zo’ n goede reactie zouden krijgen,” zegt Tobin, die eraan toevoegt dat hij verwacht dat hij hetzelfde succes tegen de C-virussen zal zien zodra ze een goede manier ontwikkelen om het te testen. Het bedrijf streeft ernaar om Fase I en II menselijke proeven in 2018 te starten.Op het Imperial College London is McLean sceptisch over hoe effectief de synthetische epitopen in de praktijk zullen zijn. “Ze werken misschien in een experimentele setting, maar ze wijken af van de inheemse ziekteverwekker. Wat gebeurt er als het immuunsysteem een Inheemse Stam tegenkomt?”zegt hij.

gericht op capside-eiwit

McLeans eigen werk, net als dat van Tobin, is gericht op het maken van één enkel kruisbeschermend antigeen. Hij en zijn collega ‘ s zochten de genomen van een verscheidenheid van rhinovirus stammen naar zeer geconserveerde gebieden die zij deelden. Ze vonden er meerdere, maar de meeste waren voor eiwitten die binnen de virale envelop of de geïnfecteerde cel blijven. Een vaccin heeft een doelwit nodig op het oppervlak van het virus. Uiteindelijk identificeerde de groep een eiwit genaamd VP0 dat deel uitmaakt van de buitenste coating van het virus, of capside, die wordt gedeeld door meer dan 100 stammen. “We dachten dat het nuttig zou kunnen zijn om met dat eiwit te immuniseren, en dat zou ons cross-serotype bescherming kunnen bieden,” zegt McLean.

maar in plaats van te proberen antilichamen aan te maken, wil McLean dat zijn vaccin T-cellen induceert die zoveel mogelijk verschillende stammen kunnen herkennen, en dat de T-cellen van het immuunsysteem worden getraind om beter te reageren op rhinovirusinfecties. Mensen met chronische longziekten hebben de neiging om de verkeerde soort immuunrespons op rhinovirus. Ze monteren een TH2 reactie, die McLean beschrijft als” een grote gevaarlijke puinhoop ” van ontsteking, in plaats van de normale reactie op een virale infectie, bekend als een th1 reactie. Door toevoeging van een adjuvans waarvan bekend is dat het een TH1-respons veroorzaakt, laat het vaccin het immuunsysteem weten hoe het de volgende keer dat het virus verschijnt moet reageren. Het krijgen van het lichaam om te produceren dat th1 reactie zal niet alleen helpen duidelijk de infectie, maar zal ook de onbehulpzame th2 ontstekingsreactie die kan leiden tot een astma-aanval.

we willen de immuunrespons terugschuiven naar een gunstiger T-celrespons

“We willen de immuunrespons terugschuiven naar een gunstiger T-celrespons”, zegt hij.McLean zegt dat hij” een beetje verwijderd ” is van Fase I menselijke proeven — de grootste uitdaging op dit moment is het vinden van een geschikte adjuvans, aangezien de virusdeeltjes zelf niet veel van een immuunrespons op zichzelf bevorderen. Hij moet ook aantonen dat zijn capside-eiwit ook resultaten kan opleveren voor de C-virussen, die werden ontdekt nadat hij met dit werk begon. “Om iemand te overtuigen om het geld voor menselijke proeven te leveren, moeten we laten zien dat het ook werkt voor type C,” zegt hij.

het is nog niet duidelijk welke van deze technieken waarschijnlijk zal resulteren in een succesvol vaccin voor de mens, maar alle drie zijn de moeite waard, zegt Gern van de Universiteit van Wisconsin. “Met meer dan 160 serotypen wordt elk virus een grote uitdaging”, zegt hij. “Het is zinvol om meerdere benaderingen na te streven.”

en de hernieuwde belangstelling op dit gebied begint onderzoekers en farmaceutische bedrijven ervan te overtuigen dat dit onderbezette gebied een waardevolle plaats is om hun inspanningen te leveren.

“als je eenmaal zei dat je aan een verkoudheid vaccin werkte, riskeerde je om uitgelachen te worden”, zegt Tobin. “Dat begint te veranderen.”