Inleiding tot de Myc-familie
de MYC-familie van humane transcriptiefactoren werd geïdentificeerd na het ontdekken van homologie tussen een door het Vogelvirus gedragen oncogeen, Myelocytomatose (v-myc) en cellulair Myc (c-Myc), een menselijk gen dat vaak te veel tot expressie komt in verschillende vormen van kanker. Twee andere transcriptiefactoren, n-Myc en l-Myc, werden later toegevoegd aan de familie.
structuur van c-Myc
c-Myc is een 62 kDa-eiwit (439 aminozuren) en behoort tot de basic helix-loop-helix zipper (bHLHZip) klasse van transcriptiefactoren. Het n-terminal transactivation domain (NTD) bevat het transcription activation domain (Tad) en twee MYC-boxen, MBI en MBII, die zeer geconserveerde sequentieelementen zijn die betrokken zijn bij de transcriptieregulatie en de eiwitstabiliteit 1. Het centrale gedeelte van c-Myc bevat een kernlokalisatiesignaal en twee verder bewaarde sequentieelementen, MBIII en MBIV. Het C-terminaldomein bevat het bhlhzip-motief, dat gedeeltelijk ongestructureerd blijft tot het dimeriseert met een ander bhlhzip-eiwit, MAX. Het vormt dan een geordende alpha — helixstructuur, die aan veelvoudige post-Vertalende wijzigingen en eiwitinteractie onderworpen is die de functie van c-Myc 1 regelen.
functie en regulatie van c-Myc
c-Myc is betrokken bij meerdere cellulaire processen, waaronder proliferatie, differentiatie, apoptose en metabolism2. De vier-helixstructuur van c-Myc en MAX bindt aan DNA-opeenvolgingen, zoals e-boxmotieven (5′ – CACGTG -3′), om transcriptie van specifieke genen te controleren. Deze genen zijn gemeld om bij chromatin wijziging, de replicatie van DNA, en ribosoom en mitochondrial biogenesis2 te worden geà mpliceerd.
vanwege zijn betrokkenheid bij een verscheidenheid aan cellulaire functies is het van cruciaal belang dat c-Myc strak gereguleerd wordt. Transcriptie van c-Myc wordt gecontroleerd door ontwikkelings-of mitogene signalen. Aangezien mRNA van c-Myc kortstondig is, met een halveringstijd van rond 30 min, kunnen de niveaus van c-Myc proteã ne snel worden verminderd als positieve regelgevende signalen afnemen3. c-Myc kan ook phosphorylated zijn, die de proteã NE naar degradatie via ubiquitin proteasome pathway4 leidt.
c-Myc en kanker
hoewel de expressie van c-Myc vaak wordt gereguleerd bij tumoren, kan zijn betrokkenheid bij de apoptosisroute helpen om het oncogene effect ervan te verminderen. Niettemin, het is nog steeds een bijdragende oorzaak van rond 40% van tumoren, met inbegrip van Burkitt lymfoom, epitheliale tumoren en B-cellymfoom. Dit is toe te schrijven aan c-Myc die niet alleen een kritieke Regelgever van celproliferatie maar ook een regelgever van andere metabolische processen, met inbegrip van glycolyse zijn. De tumorcellen zijn gekend om glycolyse, bekend als het effect van Warburg te bevoordelen, en c-Myc verhoogt de niveaus van glucosetransporters evenals glycolytische enzymen4.
als hoofdregulator van veel van de processen die geassocieerd worden met kanker, is c-Myc een aantrekkelijk therapeutisch doelwit. Verscheidene wegen worden momenteel onderzocht, met inbegrip van antisense oligonucleotides, histone deacetylase inhibitors en het richten nauw verwante wegen, zoals de HIF-1 Weg 4.
1. Sammak, S. et al. Kristalstructuren en Kernspinresonantiestudies van de Apo-vorm van het c-MYC: MAX Bhlhzip Complex onthullen een spiraalvormig basisgebied in de afwezigheid van DNA. Biochemie 58, 3144-3154 (2019).
2. Stoelzle, T., Schwarb, P., Trumpp, A. & Hynes, N. c-Myc beà nvloedt mRNA-vertaling, celproliferatie en de functie van de vooroudercel in de borstklier. BMC Biology 7, 63 (2009).
3. Kato, G. & Dang, C. functie van het c-Myc oncoprotein. The FASEB Journal 6, 3065-3072 (1992).
4. Miller, D., Thomas, S., Islam, A., Muench, D. & Sedoris, K. c-Myc and Cancer Metabolism. Clinical Cancer Research 18, 5546-5553 (2012).