FLT3-remmers in acute myeloïde leukemie

Acute myeloïde leukemie (AML) blijft een zeer resistente ziekte tegen conventionele chemotherapie, met een mediane overleving van slechts 4 maanden voor recidiverende en/of refractaire ziekte . Het moleculaire profileren door PCR en het volgende-generatie rangschikken heeft een verscheidenheid van terugkomende genveranderingen geopenbaard . Nieuwe agenten verschijnen snel als gerichte therapie voor hoog-risico AML . In 1996, werd FMS-als tyrosinekinase 3/Interne duplicatie achter elkaar (FLT3/ITD) eerst erkend als een vaak gemuteerd gen in AML . Volgens 2017 ELN risico stratificatie, patiënten met FLT3/Itdhig-positieve AML worden ingedeeld in ongunstige risicocategorie. Deze mutatie veroorzaakt resistentie tegen conventionele chemotherapie. Hoewel patiënten met AML kunnen worden genezen met hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT), de meeste van deze patiënten hebben een hoog risico op recidief. Aldus, is het algemene genezingstarief van AML slechts 30-40% .

FLT3 / ITD-gen wordt gevonden bij ongeveer 30% van de patiënten met AML met normale cytogenetica. FLT3 / ITD behoort tot de type III familie van receptortyrosinekinasen . Het FLT3 gen bevindt zich op chromosoom 13 .V12. Het wordt uitgedrukt hoofdzakelijk in menselijke hematopoietic voorlopercellen en dendritische cellen en speelt zeer belangrijke rollen in de proliferatie van de leukemie cel, differentiatie, en overleving . Constitutieve activering van het FLT3/ITD-gen leidt tot veelvoudige stroomafwaartse signalerende cascades, zoals wegen STAT5, RAS, MEK , en PI3K/AKT, en veroorzaakt uiteindelijk afschaffing van apoptosis en differentiatie van leukemic cellen, met inbegrip van dysregulation van leukemic celproliferatie .

meerdere FLT3-remmers zijn in klinische studies uitgevoerd voor de behandeling van patiënten met FLT3/ITD-gemuteerd AML. In dit overzicht hebben we de preklinische en klinische studies met nieuwe FLT3-remmers samengevat, waaronder sorafenib, lestaurinib, sunitinib, tandutinib, quizartinib, midostaurine, gilteritinib, crenolanib, cabozantinib, Sel24-B489, g-749, AMG 925, TTT-3002 en FF-10101.

eerste generatie FLT3-remmers

Sorafenib

Sorafenib is een orale multikinaseremmer van RAF-1, VEGF, c-KIT, PDGFR, ERK en FLT3. Momenteel wordt sorafenib goedgekeurd voor het behandelen van hepatocellular carcinoom en niercelcarcinoom. Sorafenib heeft ook een machtig anti-leukemic effect op FLT3-gemuteerd AML. Het remt de FLT3 / ITD-activiteit volledig met een IC50 van 69,3 ng/ml .

mechanismen van sorafenib effecten op AML

er zijn verschillende mechanismen die de werkzaamheid van sorafenib voor de behandeling van AML verklaren. Ten eerste bevordert sorafenib de secretie van IL-15 door FLT3/ITD-gemuteerde leukemische cellen en verbetert het de overlevingstijd van patiënten met FLT3/ITD-positieve AML . Ten tweede zijn aanhoudend laag blastpercentage, CD3 + celinvasie in de epidermis, hoog aandeel CD8+ lymfocyten in het beenmerg, en hoge expressieniveaus van COL4A3, TLR9, FGF1, en IL-12 genen waargenomen bij patiënten behandeld met sorafenib . Sorafenib is ook getoond om Src kinase-gemedieerde STAT3 phosphorylation te blokkeren en uitdrukking van apoptosis regelgevende proteã nen zoals Mcl-1 en Bcl-2 te verminderen . Tot slot, sorafenib vermindert Smac mimetic-veroorzaakte necroptosis in apoptosis-resistente leukemiecellen .Sorafenib plus chemotherapie voor de behandeling van AML

Sorafenib in combinatie met conventionele chemotherapie wordt onderzocht voor AML-therapie. Sorafenib en decitabine zijn in preklinische en klinische studies gebruikt voor de behandeling van FLT3/ITD-gemuteerd AML in vitro en in vivo . Beide drugs toonden synergetische anti-tumor gevolgen in een menselijke FLT3/ITD-gemuteerde AML cellijn. In een klinisch onderzoek vertoonden 5 van de 6 patiënten een over het algemeen gunstige respons, waaronder 4 recidiverende/refractaire patiënten die volledige remissie bereikten met incomplete count recovery (CRi). De mediane overlevingstijd van deze patiënten was 155 dagen en de geneesmiddelen werden goed verdragen. Ravandi et al. de effecten van sorafenib in combinatie met 5-azacytidine (AZA) gemeld bij 43 patiënten met AML, waaronder 40 patiënten met FLT3/ITD-mutatie . Alle patiënten werden intraveneus Aza 75 mg/m2/dag toegediend gedurende 7 dagen en oraal toegediend sorafenib 400 mg continu. Het responspercentage (RR) was 46%, complete remissie met onvolledige recovery (CRI) 27%, complete remissie (CR) 16% en partiële remissie (PR) 3%. Onlangs, Mahdi et al. gebruikte dezelfde doses azacytidine en sorafenib om een zwangere patiënt met FLT3/ITD-gemuteerd AML succesvol te behandelen . Na 1 behandelingscyclus met azacytidine en sorafenib nam het aantal blasten in het beenmerg aanzienlijk af en was FLT3/ITD niet detecteerbaar. De patiënt was ook onafhankelijk van transfusie en haar aantal neutrofielen was bijna normaal na 4 behandelingscycli. Het belangrijkste is dat de pasgeborene gezond was. Sorafenib werd ook geëvalueerd in een multicenter fase II-onderzoek met één arm bij patiënten ≥ 60 jaar met FLT3-gemuteerd AML (Tabel 1) . Sorafenib werd toegevoegd aan inductie, consolidatie, en onderhoud therapieën. Vierenvijftig patiënten namen deel aan de studie, waarvan 39 FLT3/ITD-positief waren. De overall survival (OS) van 1 jaar bij FLT3/ITD-patiënten was 62% en de ziektevrije overleving (DFS) en OS waren respectievelijk 12,2 en 15,0 maanden. In een andere multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 2 studie uit Duitsland werden 267 patiënten met AML behandeld met sorafenib en standaard chemotherapie . Het resultaat van deze studie toonde aan dat sorafenib een verlengde event-free survival (EFS) had, maar de toxiciteit was ook verhoogd.

toepassing van sorafenib bij HSCT

Sorafenib heeft bemoedigende resultaten laten zien bij HSCT voor patiënten met FLT3/ITD-positieve AML. In een retrospectieve analyse kregen 17 patiënten met FLT3/ITD-positief AML sorafenib in combinatie met allo-HSCT . Van de 17 patiënten begonnen 10 patiënten pas na transplantatie met sorafenib. Veertien van de 17 patiënten bereikten CR, terwijl 5 patiënten uiteindelijk progressie vertoonden. Vijf patiënten vertoonden duidelijke tekenen van toxiciteit maar bleven in volledige moleculaire remissie wanneer het doseringsschema werd afgewisseld. Sorafenib in combinatie met allo-HSCT veroorzaakte een lager terugvalpercentage en een langere leukemie-vrije overleving (LFS) bij patiënten met FLT3/ITD-gemuteerd AML. In een ander onderzoek werden 144 patiënten die met hetzelfde regime werden behandeld, verdeeld in 4 groepen. Het 3-jaars terugvalpercentage van de vier groepen was 22,2%, 18,8%, 15,8% en 46,1%, terwijl de OS-en AKT-percentages 74,9%, 78,1%, 84,6%, en 50,9% en 69 waren.4%, 78,1%, 80,4%, en 34,8%, respectievelijk . Brunner et al. onderzocht het effect van sorafenib als onderhoudsgeneesmiddel voor patiënten met FLT3/ITD-gemuteerd AML in de eerste volledige remissie na HSCT . De 2 jaar durende OS en PFS bij de 26 met sorafenib behandelde patiënten waren respectievelijk 81% en 82%. De 2 jaar durende cumulatieve incidentie van recidief was 8,2%. Er was echter geen verschil in 2 jaar non-recidief mortaliteit of 1 jaar cGVHD tussen de met sorafenib behandelde patiënten en de controlegroep. In een andere studie van sorafenib als onderhoudsdrug na HSCT, werden 27 pediatrische patiënten met FLT3/ITD-positieve AML ingeschreven . Hiervan bereikten 25 patiënten complete moleculaire remissie. De 1-jarige OS en PFS waren respectievelijk 92 ± 6% en 92 ± 5%. Sorafenib werd ook gebruikt als bergingstherapie voor en na transplantatie voor 16 patiënten met refractair/recidiverend FLT3-ITD-positief AML (Tabel 2) . Van de 16 patiënten bereikten 13 CR. De 2 jaar durende OS en DFS waren respectievelijk 75,0 ± 10,8% en 50,5 ± 13,7%. Huiduitslag en gastro-intestinale en cardiale toxiciteiten werden waargenomen. In een verslag van een langetermijn follow-up van 29 patiënten met recidiverend FLT3/ITD-positief AML na behandeling met allo-SCT en sorafenib , was de mediane follow-up 7,5 jaar. In dit rapport overleefden 6 patiënten, waarbij 5 patiënten een aanhoudende complete remissie bereikten en 4 patiënten een behandelingsvrije remissie hadden gedurende een mediaan van 4,4 jaar.

Sunitinib

Sunitinib (SU11248) is een FLT3-remmer met een klein molecuul en selectiviteit voor PDGFR, VEGFR1, VEGFR2, KIT en FLT3 . Het heeft zowel directe anti-tumor als antiangiogenic eigenschappen. Het gebruik van sunitinib wordt momenteel goedgekeurd voor het behandelen van niercelcarcinoom, gastro-intestinale stromale tumor, en AML.

mechanismen van sunitinib op AML

het mechanisme van sunitinib ‘ s effect tegen AML is vergelijkbaar met dat van sorafenib . Eén studie vond dat stat5 phosphorylation in patiënten met FLT3 / ITD ook verminderd was . Intrigerend is dat SU11248 synergistische effecten vertoont met cytarabine of daunorubicine bij het remmen van proliferatie en overleving van primaire AML myeloblasten die mutant FLT3/ITD, FLT3/D835V of FLT3/WT tot expressie brengen . Bovendien induceert sunitinib de G1-fasestilstand, verhoogt het de pro-apoptotische molecuulexpressie en vermindert het de anti-apoptotische molecuulexpressie in AML-cellen .

Sunitinib gecombineerd met chemotherapie voor AML

In de afgelopen jaren zijn meer klinische studies met sunitinib met chemotherapie uitgevoerd. In een Fase I/II klinisch onderzoek werden sunitinib en intensieve chemotherapie gekozen voor 22 patiënten met FLT3 / ITD-gemuteerd AML ouder dan 60 jaar . Dertien patiënten, waaronder 8 patiënten met FLT3/ITD-mutatie, bereikten CR/CRi. De mediane totale, recidiefvrije en gebeurtenisvrije overleving van de 17 patiënten was respectievelijk 1,6, 1,0 en 0,4 jaar. In een andere fase I-studie werden 15 patiënten met refractair AML behandeld met SU11248 . Patiënten met FLT3-mutaties vertoonden morfologische of partiële responsen. Er werd geen dosisbeperkende toxiciteit waargenomen bij patiënten behandeld met 50 mg SU11248. De meest voorkomende graad 2 toxiciteiten waren oedeem, vermoeidheid en orale ulceraties.

Lestaurtinib

Lestaurtinib (CEP-701) is een oraal biologisch beschikbare indolocarbazole alkaloïde verbinding afgeleid van het bacteriële fermentatieproduct K-252a. het heeft activiteiten tegen tropomyosinereceptorkinasen, neurotrophin receptoren, FLT3 en JAK2 . Verschillend van andere klasse III receptortyrosinekinasen, heeft lestaurtinib lage IC50 tegen FLT3 phosphorylation. Interessant is dat lestaurtinib cytotoxisch is voor menselijke AML-cellijnen die zowel mutant als wild-type FLT3 uitdrukken, en het verlengt de overleving van FLT3/ITD-leukemie in een muismodel .

Lestaurtinib voor AML

In een Fase II-onderzoek werd lestaurtinib gebruikt als monotherapie bij onbehandelde oudere patiënten met AML . Lestaurtinib werd oraal toegediend in doses van 60 mg en 80 mg tweemaal daags gedurende 8 weken. Blastpercentages in het beenmerg en perifeer bloed bij 3 van de 5 patiënten met gemuteerd FLT3 waren tijdelijk verminderd en perioden van transfusieonafhankelijkheid waren verlengd. In een andere fase I/II klinische studie kregen 14 patiënten met recidiverend, refractair of arm-risk FLT3/ITD-gemuteerd AML lestaurtinib als een salvagetherapie met een enkel middel in doses van 60 mg tweemaal daags . Vijf patiënten vertoonden een voorbijgaande klinische respons. Echter, Levis et al. toonde aan dat behandeling met lestaurtinib na chemotherapie bij de eerste terugval de responsratio ‘ s niet verbeterde en de overleving van patiënten met FLT3/ITD-gemuteerd AML niet verlengde . Bovendien Knapper et al. ook bleek dat lestaurtinib en chemotherapie als eerstelijnstherapie de algehele of recidiefvrije overleving van jongere patiënten met onbehandelde FLT3-gemuteerd AML uit de Britse aml15-en AML17-onderzoeken niet verlengden met 5 jaar (Tabel 3) .

Tandutinib

Tandutinib (MLN518, CT53518) is een nieuwe op quinazoline gebaseerde remmer van de tyrosinekinasen van de type III-receptor, FLT3, PDGFR en KIT. Tandutinib, bij een concentratie die de normale kolonievorming niet beïnvloedt, bleek blast groei te remmen bij patiënten met FLT3/ITD-positieve AML . Tandutinib induceert apoptosis en remt FLT3/ITD fosforylatie, cellulaire proliferatie, en het signaleren van de wegen MAPK en PI3K .

het klinische effect van tandutinib bij patiënten met AML werd onderzocht in een Fase I-onderzoek. Tandutinib vertoonde anti-leukemische activiteit en verminderde het aantal blasten in het perifere bloed en in het beenmerg bij 40 patiënten met AML of hoog-risico MDS . Bovendien heeft de combinatie van tandutinib met standaard chemotherapie antiproliferatieve en pro-apoptotische effecten op FLT3/ITD-positieve blasten bij AML . Langetermijneffecten van tandutinib moeten nog worden bepaald.

Midostaurine

Midostaurine (CGP41251, PKC412) is een kleinmolecuul tyrosinekinaseremmer (TKI) en werd in 2017 goedgekeurd door de Amerikaanse FDA voor de behandeling van FLT3-gemuteerd AML . Het is onlangs goedgekeurd voor nieuw gediagnosticeerde patiënten met FLT3-gemuteerd AML en gevorderde systemische mastocytose.

de klinische activiteit van midostaurine is onderzocht in meerdere klinische studies. In een Fase I-onderzoek werd midostaurine toegediend met bortezomib alleen of in combinatie met mitoxantron, etoposide en cytarabine aan patiënten met refractaire of recidiverende AML . Het totale responspercentage (Orr) en CR waren respectievelijk 82,5 en 56,5%. Ramsingh et al. gebruikte diverse dosissen midostaurine, alle-trans retinoic zuur, en clag chemotherapie om recidiverende / vuurvaste AML te behandelen . Van alle patiënten bereikte 22% CR en 11% CRI. Echter, Stone et al. gemeld dat de werkzaamheid van midostaurine significant verbeterde bij toediening in combinatie met een standaard chemotherapie bij nieuw gediagnosticeerde patiënten met AML (Tabel 4) . Het CR-percentage patiënten behandeld met midostaurine bij 50 mg tweemaal daags was 80% (FLT3-mutant 92%, FLT3/WT 74%). De OS van 1 jaar en 2 jaar bij patiënten met FLT3-gemuteerd AML was echter vergelijkbaar met die van patiënten met FLT3-WT. Bovendien meldde Stone onlangs dat midostaurine in combinatie met een standaard chemotherapie de OS en EFS van patiënten met FLT3-gemuteerd AML significant verlengde. De incidentie van ernstige bijwerkingen was niet verhoogd door de gecombineerde behandeling .

tweede generatie FLT3-remmers

Quizartinib

Quizartinib (AC220) is een selectieve en zeer krachtige tweede generatie klasse III receptor TKI . Quizartinib is een krachtige en selectieve FLT3-remmer voor AML . De dosering van quizartinib met de hoogste werkzaamheid is 1 mg/kg eenmaal daags.

de optimale doseringen en werkzaamheid van quizartinib alleen en in combinatie met chemotherapie bij patiënten met AML werden onderzocht. Een Fase I open-label, sequentiële groep dosis-escalatie studie was de eerste die de veiligheid en verdraagbaarheid van quizartinib in combinatie met chemotherapie evalueerde bij 19 patiënten nieuw gediagnosticeerd met AML . Van de 16 patiënten die een goede respons bereikten, bereikten 14 CR en 2 bereikten een morfologische leukemie-vrije toestand. Er waren geen duidelijke bijkomende tekenen van toxiciteit. De meest voorkomende graad 3 of 4 bijwerkingen waren febriele neutropenie, neutropenie, trombocytopenie en anemie. In een andere dosisescalatiestudie werd quizartinib gebruikt als onderhoudstherapie bij 13 patiënten met FLT3/ITD-gemuteerd AML na allo-HSCT . Twee patiënten die werden behandeld met quizartinib 40 en 60 mg / dag onderbraken de behandeling vanwege graad 3 maagbloeding en bloedarmoede. Eén patiënt kreeg een terugval. Er was echter geen maximaal getolereerde dosis (MTD) en 60 mg per dag was de hoogste onderzochte dosis. Quizartinib heeft een sterke activiteit aangetoond bij recidiverend of refractair AML. Cortes et al. rapporteerde voor het eerst de resultaten van een Fase I-onderzoek met quizartinib bij recidiverend of refractair AML . Van de 76 patiënten vertoonden 23 responsen, waarbij 10 patiënten CR bereikten en 13 patiënten PRs bereikten. De mediane duur van de respons was 13,3 weken en de mediane overlevingstijd was 14 weken. De meest voorkomende behandelingsgerelateerde bijwerkingen waren misselijkheid, braken en verlengd QT-interval. De maximaal getolereerde dosis (MTD) was 200 mg/dag en de dosisbeperkende toxiciteit was QT-verlenging graad 3. Cortes en Levis meldden dat het CR-percentage 44 tot 54% bereikte in hun Fase II-onderzoek naar recidiverend en refractair AML . Belangrijk is dat 30 of 60 mg/dag quizartinib monotherapie werd gemeld bij 76 patiënten met recidiverend/refractair FLT3/ITD-gemuteerd AML. Samengestelde complete remissie (CRC) percentages van beide groepen waren vergelijkbaar met die welke hogere quizartinib doses kregen. De incidentie van gecorrigeerd QT-interval (QTc) boven 480 ms en 500 ms kwam ook minder vaak voor . Quizartinib is toegediend aan kinderen met recidiverende acute leukemie als salvagechemotherapie (Tabel 5) . De responsen werden geëvalueerd bij 17 patiënten (2 CR, 1 CRp, 1 CRi, 10 SD en 3 PD), waarvan 7 FLT3/ITD-positief waren (1 CR, 1 CRp, 1 CRi en 4 SD). FLT3-fosforylering werd bij alle patiënten volledig geremd met quizartinib bij 60 mg/m2 / dag.

Crenolanib

Crenolanib is een krachtige en selectieve remmer van FLT3/WT, FLT3/ITD, FLT3-TKD, PDGFRa/β, KIT en FLT3/D835 . Crenolanib was minder verstorend voor de groei van erytroïde kolonies, wat kan resulteren in relatief minder myelosuppressie dan die van quizartinib. Correlatieve gegevens uit een lopend klinisch onderzoek toonden aan dat voldoende crenolanib-spiegels zowel FLT3/ITD als resistente FLT3/D835-mutanten konden remmen bij patiënten met AML . In een Fase II-onderzoek werd de verdraagbaarheid en werkzaamheid van crenolanib in combinatie met standaard inductiechemotherapie onderzocht bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde FLT3-mutant AML . Er waren 26 patiënten, waaronder 19 patiënten met FLT3/ITD en 3 patiënten met FLT3/D835-mutaties. Achtentachtig procent van de patiënten bereikte CR, en het totale CR/CRi-percentage was 96%. Tijdens een mediane follow-up van 6 maanden hadden slechts 3 patiënten een recidief. In het volgende jaar werd een vergelijkbaar resultaat gezien bij crenolanib in combinatie met 7+3 inductie en hoge dosis cytarabine consolidatie bij 29 patiënten < 60 jaar oud met FLT3-gemuteerd AML . Een hoofd-tot-hoofd vergelijking met midostaurine in combinatie met 7+3 werd gepland om de werkzaamheid van crenolanib verder te evalueren. Bovendien werd crenolanib ook gebruikt bij recidiverende of refractaire AML. Iyer et al. rapporteerde het resultaat van 8 patiënten met een eerste recidief of primaire refractaire AML die behandeld werden met hoge doses ara-C/mitoxantron (HAM) en crenolanib . Vier patiënten bereikten CR / CRi na 1 cyclus. Slechts 1 patiënt vertoonde een voorbijgaande verhoging van totaal bilirubine. Maro et al. gebruikte salvage idarubicine en hoge doses ara-C en crenolanib voor de behandeling van patiënten met recidiverend/refractair FLT3-positief AML . De ORR was 36% en de mediane OS was 259 dagen. Er werden geen dosisbeperkende toxiciteiten (DLT) waargenomen. Grade I GI toxiciteiten waaronder misselijkheid, braken, diarree en buikpijn waren de belangrijkste niet-hematologische bijwerkingen. Crenolanib werd driemaal daags 200 mg/m2/dag toegediend in een andere fase II-studie met één centrum bij 10 patiënten met recidiverend/refractair AML die progressie vertoonden na HSCT (Tabel 6) . De ORR was 47%. Interessant, werd crenolanib onlangs getoond om synergistic antileukemia activiteit met FLT3-gerichte CAR T cellen te hebben .

Gilteritinib

Gilteritinib (ASP2215) is een nieuwe dubbele FLT3/AXL-remmer. Gilteritinib verminderde significant de kolonievormende capaciteit van FLT3/ITD-positieve leukemiecellen . Gilteritinib verlaagt de fosforyleringsniveaus van FLT3 en zijn downstreamdoelen in celculturen evenals in diermodellen. Er werd geen duidelijke toxiciteit waargenomen . Gilteritinib werd goed verdragen bij 252 recidiverende / refractaire AML-patiënten. De ORR was 40%, terwijl de RR 52% was bij FLT3-gemuteerde patiënten bij doses ≥ 80 mg / dag. Meer dan 5% van de patiënten ondervond ernstige bijwerkingen zoals koorts, ziekteprogressie, neutropenie, sepsis, acuut nierfalen, pneumonie, pyrexie, bacteriëmie en respiratoir falen. Graad 3 diarree en transaminaseverhoging waren beperkt bij patiënten die werden toegediend in een dosis van meer dan 300 mg/dag . In een andere open-label fase 1-studie bleek gilteritinib ook goed verdragen te worden bij Japanse patiënten met recidiverend/refractair AML. De ORR bij patiënten met gemuteerd FLT3 en FLT/WT was respectievelijk 80% en 36,4%. De meest voorkomende geneesmiddelgerelateerde ernstige bijwerkingen waren trombocytopenie en verhoogde creatinefosfokinase. De aanbevolen fase II-dosis was 120 mg / dag en MTD was 200 mg / dag (Tabel 7) . Er wordt momenteel een fase III klinisch onderzoek uitgevoerd waarin guilteritinib wordt vergeleken met een salvage-chemotherapieregime bij recidiverende/refractaire FLT3-gemuteerde AML-patiënten.

andere FLT3-remmers

Cabozantinib

Cabozantinib is een orale remmer van multipele receptortyrosinekinasen VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, Kit, MET, AXL, KIT, FLT3 en RET . Het stelt anti-tumoractiviteit in verscheidene kanker, zoals AML en niercelcarcinoom tentoon. Momenteel is cabozantinib goedgekeurd voor behandeling van geavanceerd niercelcarcinoom. Cabozantinib oefent significante cytotoxiciteit uit voor leukemiecellijnen met FLT3 / ITD. Het veroorzaakt apoptosis in leukemiecel door de anti-apoptotische en pro-apoptotische proteã nen te regelen . Een Fase I-onderzoek met cabozantinib werd uitgevoerd bij 18 patiënten met AML . Bij 4 patiënten werden reducties van de perifere blasten waargenomen, bij 1 werd een vermindering van de beenmergblasten waargenomen en bij 1 werd de ziekte stabiel. De MTD van cabozantinib was 40 mg per dag. De meest voorkomende graad 2 of hogere toxiciteiten die werden waargenomen waren vermoeidheid, misselijkheid, transaminitis en verstoring van de elektrolytenbalans.

SEL24-B489

Sel24-B489 is een nieuwe dubbele pan-PIM-en FLT3/ITD-remmer. SEL24-B489 onderdrukt de groei van AML cellijnen. In tegenstelling tot selectieve FLT3/ITD of Pim-inhibitors, stelt SEL24-B489 beduidend bredere op-doelactiviteit in AML-cellijnen, primaire AML-ontploffing, en FLT3-TKD-gemuteerde cellen tentoon .

G-749

G-749 is een nieuwe FLT3-remmer tegen FLT3-ITD, D835Y, ITD/F691 L en ITD/N676D. g – 749 bleek een aanhoudende remming te hebben van FLT3-fosforylering en downstream-effecten in zowel FLT3/ITD-positieve als FLT3/WT-cellijnen. Het vertoonde krachtige anti-leukemic activiteit naar beendermergblasten van patiënten met AML, met inbegrip van die met weinig of slechts minder belangrijke reacties op agenten zoals AC220 of PKC412 . G-749 werd getoond om volledige eliminatie van leukemiecellen en verlengde overleving in dierlijke modellen te veroorzaken. G-749 lijkt een nieuwe druggable kandidaat voor de behandeling van recidiverende en refractaire AML patiënten met verschillende FLT3-ITD/FLT3-TKD mutanten. G-749 kan een volgende-generatie FLT3 inhibitor met de capaciteit zijn om drugweerstand te overwinnen.

AMG 925

AMG 925 is een zeer biologisch beschikbare Dubbele kinaseremmer van cyclin-dependent kinase 4 (CDK4) en FLT3 en actief tegen vele FLT3-mutanten die tot op heden zijn gemeld . AMG 925 onderdrukt de proliferatie van tumorcellijnen en oefent een anti-tumor activiteit uit door stat5 en RB phosphorylation te remmen. Voorts werd AMG 925 ook gevonden om D835Y te remmen die tegen FLT3 inhibitors zoals sorafenib en AC220 (quizartinib) bestand zijn. In een diermodel met AML xenotransplantaat, werd AMG 925 getoond om tumorgroei door 96 tot 99% te remmen. AMG 925 door zich te richten op zowel FLT3 als CDK4 kan de klinische respons van patiënten met FLT3/ITD-gemuteerd AML verbeteren en geneesmiddelresistentie overwinnen .

TTT-3002

TTT-3002 is een nieuwe FLT3-remmer met de meest krachtige activiteit tegen een breed spectrum van FLT3-activerende puntmutaties, waaronder d835-en F691-l gatekeepermutaties. Vergeleken met verscheidene andere TKI ‘ s die momenteel in klinische studies worden uitgevoerd, is TTT-3002 slechts matig eiwitgebonden. TTT-3002 handhaaft zijn effect op cellen geïsoleerd van patiënten met recidiverende AML die bestand zijn tegen sorafenib en AC220. Tumorlast in een FLT3 TKI-resistent transplantatiemuismodel werd significant verminderd door orale toediening van TTT-3002 . TTT-3002 is cytotoxisch voor leukemic blasts geïsoleerd uit FLT3 / ITD-expressie AML patiënten terwijl minimale toxiciteit voor normale hematopoëtische stam/voorlopercellen van gezonde bloed-en beenmergdonoren wordt weergegeven . Daarom kunnen deze preclinical activiteiten van TTT-3002 suggereren dat het het potentieel heeft om een veelbelovende nieuwe generatie van FLT3 TKI voor FLT3-gemuteerd AML te worden.FF-10101

FF-10101

FF-10101 is een nieuwe selectieve en irreversibele FLT3-remmer met activiteiten tegen FLT3/ITD, MOLM-13, MOLM-14, MV4-11, D835, Y842 en F691. FF-10101 bindt covalent aan het cysteïneresidu bij 695 FLT3-kinase en bleek een hoge selectiviteit en remmende activiteit tegen FLT3-kinasen te hebben. Het onderdrukt significant de groei van 32D cellen met FLT3/ITD/D835Y-of FLT3/ITD/F691 L-expressie cellen en primaire AML cellen met FLT3-ITD of FLT3-D835 mutaties zowel in vitro als in vivo . Deze bewijzen toonden aan dat FF-10101 een veelbelovende nieuwe FLT3-remmer is met activiteiten tegen meerdere FLT3-mutaties waaronder de activatielusmutaties die klinisch zijn geïdentificeerd als quizartinib-resistente mutaties.

het overwinnen van resistentie tegen FLT3-remmers

veel studies hebben aangetoond dat FLT3-remmers gunstige klinische activiteiten hebben voor AML-patiënten met FLT3/ITD, maar de responsduur blijft kort vanwege de snelle ontwikkeling van resistentie. Resistentie tegen FLT3-remmers werd toegeschreven aan het ontstaan van nieuwe mutaties. De secundaire FLT3 tyrosine kinase domain (TKD) mutatie was een van de nieuwe mutaties bij de patiënten die resistentie vertoonden tegen FLT3-remmers . De constitutieve activering van kritische tyrosineresiduen in de FLT3-mutanten en downstream signaaleffectoren was het gebruikelijke weerstandsmechanisme van FLT3-TKI ‘ s .

het combineren van FLT3-remmers met andere middelen is de belangrijkste drijfveer in de klinische studies om de resistentie tegen huidige FLT3-TKI ‘ s te overwinnen. Dayal gebruikte met succes een collaboratieve FLT3-remmer, HSD 1169, om te handelen tegen FLT3/ITD en sorafenib-resistente cellijnen . In een recent rapport, PI3K-delta inhibitor had synergetische anti-tumor activiteit met FLT3 inhibitors . Bovendien kan een autophagy inhibitor TAK-165 de dood van de kankercel door de activering van chaperone-bemiddelde autophagy veroorzaken om de doeltreffendheid van kankertherapieën te verbeteren . Door deze nieuwe inhibitors in combinatie met FLT3-inhibitors te integreren, kan hun doeltreffendheid in de nabije toekomst verder worden verbeterd. Bispecific antilichamen, immune checkpoint inhibitors, en chimeric antigen receptor (CAR) T cellen zijn belangrijke modaliteiten van nieuwe kanker immunotherapie . Crenolanib bleek al synergistische activiteit te hebben met FLT3-gerichte CAR T-cellen . Het is intrigerend om te overwegen het integreren van FLT3 inhibitors in kankerimmunotherapie voor het verbeteren van activiteiten en het minimaliseren van weerstand.