in 1965, Matthews groeide moe van de cijfers spel en begon over te stappen in de heroïne drugshandel om meer geld te verdienen. In het begin van de jaren zestig was de belangrijkste aanvoer van heroïne via de Italiaanse maffia via hun beroemde Franse connectie. Matthews probeerde samen te werken met de Gambino familie en Bonanno familie, beide deel van de vijf Families die de georganiseerde misdaad in New York sinds de jaren 1930, echter, beide organisaties afgewezen. Van zijn dagen in de nummers spel kende hij van “Spaanse Raymond” Márquez, een productieve Harlem nummers operator. Márquez bracht hem in contact met “El Padrino”, de peetvader van de New Yorkse Cubaanse maffia Rolando Gonzalez Nuñez, een belangrijke Cubaanse cocaïneleverancier, kort voordat Gonzalez naar Venezuela vluchtte vanwege een aanstaande aanklacht in de Verenigde Staten. Voordat hij vluchtte, verkocht Gonzalez Matthews zijn eerste kilo cocaïne voor $20.000, met een belofte om meer te leveren in de toekomst.
deze relatie breidde uit tot een lucratief en expansief netwerk van drugshandel. Gonzalez begon Matthews grote ladingen cocaïne en heroïne uit Zuid-Amerika te sturen. Matthews breidde dit uit en was binnen een jaar een van de belangrijkste spelers in de New Yorkse drugshandel. Zich bewust van de noodzaak van diversificatie, Matthews zou voortdurend op zoek naar nieuwe bronnen van de levering van verdovende middelen, bereid om zaken te doen met iedereen, zolang het product voldoende zuiver was.Matthews ontwikkelde ook een cocaïneverslaving die meegroeide met zijn bedrijf en macht.In het begin van de jaren zeventig was de Matthews-organisatie bezig met een lading heroïne van miljoenen dollars. De IRS schat dat hij verdiende meer dan $ 10 miljoen in 1972. Volgens de DEA, “Matthews controleerde het snijden, verpakken en verkopen van heroïne in elke grote oostkust stad. In New York had hij twee grote drugfabrieken in Brooklyn: een op 925 Prospect Place, bijgenaamd de “Ponderosa”, en de andere op 101 East 56th Street, bijgenaamd de”OK Corral”. Beide locaties werden zwaar versterkt en beveiligd, met muren versterkt met staal en beton en beschermd door bewakers met machinegeweren. Naast het controleren van de detailhandel in heroïne, leverde de organisatie aan andere grote dealers aan de oostkust zendingen van meerdere kilo ‘ s voor maximaal $26.000 per kilogram.Matthews kocht een huis in de maffia enclave in Todt Hill, Staten Island tegenover de misdaadbaas Paul Castellano.Hij was bekend dat hij heroïne leverde aan Philadelphia via Major Coxson, die het vervolgens verkocht aan de zwarte maffia.
Matthews zou meerdere reizen maken naar Las Vegas met koffers vol geld om het drugsgeld in casino ‘ s wit te wassen voor een vergoeding van 15-18%.In 1971 nodigde Matthews grote Afro-Amerikaanse en Spaanse drugshandelaren uit voor een bijeenkomst in Atlanta. De DEA kwam op de hoogte van de bijeenkomst en hield toezicht op wie er aanwezig waren. Het onderwerp van de bijeenkomst was hoe heroïne te importeren zonder de maffia. De aanwezigen besloten om sterkere onafhankelijke relaties op te bouwen met de Corsicanen en mogelijk Cubanen. Daarnaast kwamen zij overeen hun product te diversifiëren met cocaïne, dat in grote hoeveelheden beschikbaar kwam.
deze bijeenkomst van grote drugshandelaren in de Verenigde Staten is belangrijk omdat zij de veranderende aard van de drugshandel vertegenwoordigde. Terwijl de Italianen voorheen de import en groothandel van verdovende middelen beheersten en dus controle uitoefenden wie er wel en niet langs kon komen, richtten anderen nu hun eigen pijpleidingen op. Voorheen beweerde de maffia achter de schermen controle te hebben over het bedrijf, terwijl Afro-Amerikanen de drugs verkochten en gebruikten in hun steden; nu legden de zwarte dealers connecties op en namen ze de controle over hun buurten over. Dit evolueerde later om niet alleen zwarte mensen die het bedrijf controleren, maar ook lokale bendes van zwarte mensen elimineren Out-of-town zwarte leveranciers proberen om hun buurten te controleren van een afstand.Matthews botste met de Black Mafia en op Paaszondag in 1972 in Atlantic City, New Jersey doodde de Black Mafia Tyrone” Mr. Millionaire “Palmer, Matthews’ belangrijkste dealer in Philadelphia, in de “Club Harlem” vol met 600 mensen. Veel onschuldige omstanders werden tijdens de schietpartij doodgeschoten, waarbij vijf doden vielen en zesentwintig gewonden vielen. Niemand werd vervolgd voor de misdaad en geen van de 799 potentiële getuigen kwam naar voren. Drie van zijn top luitenanten in de stad werden vermoord door de zwarte maffia.In 1972 hield Matthews nog een drugdealer summit in Las Vegas in het Sands Hotel tijdens de Muhammad Ali en Jerry Quarry bokswedstrijd. Kort na deze vergadering kreeg de politie de bevoegdheid om zijn telefoonlijnen af te tappen en werd hij opgenomen over drugstransacties.In 1972 werd hij aangeklaagd in Skengfield, Florida voor het verkopen van 40 pond cocaïne. In januari 1973 arresteerde de DEA Matthews in Las Vegas op beschuldiging van belastingontduiking en samenzwering om heroïne en cocaïne te distribueren. Een federale magistraat stelde oorspronkelijk de borgsom op $5 miljoen, de hoogste borgsom ooit vastgesteld op dat moment. De borgtocht werd verlaagd tot $2,5 miljoen toen Matthews akkoord ging om niet te vechten uitlevering en worden teruggegeven aan New York. Na een paar weken detentie in New York, werd zijn borgtocht verder verlaagd tot $ 325.000. Hij werd aangeklaagd voor zes aanklachten van belastingontduiking en samenzwering om heroïne en cocaïne te distribueren en kreeg 50 jaar gevangenisstraf. Op 2 juli 1973, Matthews was gepland om te verschijnen in een Brooklyn court house, maar kwam nooit opdagen. Matthews nam naar verluidt $20 miljoen en vluchtte het land uit met zijn vriendin. Hij liet zijn gewone vrouw, hun drie zonen en hun Staten Island herenhuis achter en werd nooit meer gezien.De FBI plaatste een premie van 20.000 dollar op Matthews, de hoogste prijs sinds de FBI hetzelfde bedrag plaatste voor de arrestatie van bankovervaller John Dillinger.