Grenzen in de Microbiologie

Inleiding

Invasive aspergillosis (IA) is een potentieel levensbedreigende ziekte, die zich meestal bij ernstig immuungecompromitteerde patiënten, zoals patiënten met acute myeloïde leukemie, degenen met langdurige neutropenie door myelotoxic therapie, of na allogene hematopoietische cel transplantatie of solide orgaantransplantatie, en naar schatting is van invloed op ongeveer 200.000 patiënten per jaar (Brown et al., 2012). Tijdige start van de therapie is belangrijk voor een betere overleving, maar diagnose blijft notoir moeilijk, vooral wanneer het vertrouwen op conventionele cultuur of microscopie (Lamoth en Calandra, 2017). Hierdoor zijn in de afgelopen 2 decennia nieuwe biomarkers voor vroege diagnose van IA geïntroduceerd. De voor-en nadelen van deze proeven zijn samengevat in Tabel 1. De diagnostische prestaties van deze biomarkers kunnen verder worden verbeterd door ze te gebruiken als een combinatie van tests (Aguado et al., 2015; Neofytos et al., 2015).

Galactomannan (GM) behoort tot een groep polysachariden die bestaan uit een mannose ruggengraat en een variabel aantal galactofuran zijketens. GM maakt een groot deel uit van de celwand van Aspergillus spp. (Latgé et al., 1994). Deze galactofuranose-bevattende polysachariden variëren in grootte van 35 tot 200 kDa en worden in vivo uitgescheiden door de schimmel tijdens invasieve groei. In de afgelopen jaren, is de opsporing van galactofuranose-bevattende antigenen, met inbegrip van GM, gebruikt voor het diagnosticeren van invasieve aspergillose (IA). Tot op heden is de meest gebruikte methode om GM in serum en broncho-alveolaire lavage (bal) vloeistof te bepalen een dubbele sandwich enzyme-linked immune assay (Platelia™ Aspergillus antigen, Bio-Rad, Marnes-la-Cocquette, Frankrijk). Deze test is gebaseerd op het van ratten afgeleide EB-A2 monoklonaal IgM antilichaam, dat fungeert als capture en detector antilichaam, en dat selectief bindt aan vier of meer β(1 → 5) galactofuranosyl residuen van GM (Mennink-Kersten et al., 2004). Deze test is goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration, commercieel beschikbaar, en is opgenomen als een microbiologisch criterium in de European Organization for Research and Treatment of Cancer-mycose Study Group consensus definitions of invasive fungal disease (Pauw et al., 2008). Hoewel deze test is goedgekeurd voor gebruik in serum en BAL vloeistof alleen, succesvolle bepaling van GM in andere matrices zoals cerebrospinale vloeistof (Chong et al., 2016), urine (Reischies et al., 2016), plasma (White et al., 2013), en vloeistof uit abcessen (Verweij et al., 2000) is ook gemeld. De resultaten worden gerapporteerd als een optische dichtheidsindex (ODI), waarbij de absorptiewaarde van een klinisch monster wordt vergeleken met het gemiddelde van twee referentiemonsters (de “cut-off” – controles) die door de fabrikant worden verstrekt. De absorptieniveaus zijn echter alleen betrouwbaar binnen een bepaald interval, afhankelijk van het type fotometer dat wordt gebruikt. Dit vertegenwoordigt een belangrijke beperking van de analyse. Bij hogere optische dichtheden wordt de relatie tussen de concentratie van GM en de absorptiewaarde niet-lineair (figuur 1), waardoor concentraties boven het lineaire bereik worden onderschat. Aangezien de optische dichtheid van de referentiestandaarden kan variëren tussen assay runs, kan de cut-off waarbij de assay draait niet-lineair ook variabel zijn. Volgens de instructies van de fabrikant moet de gemiddelde optische dichtheid van de licht-donkergrens ≥0,300 en ≤ 0,800 bedragen. Bijvoorbeeld een goede kwaliteit fotometer met een lineair bereik tot een absorptie van 2.5 zal daarom een ODI tussen 8,33 (voor een gemiddelde grenscontrole van 0,300) en 3,13 (voor een gemiddelde grenscontrole van 0,800) nauwkeurig kunnen rapporteren. In een lagere kwaliteit fotometer met een lineair bereik tot een absorptie van 1,0, kan deze limiet van betrouwbare kwantificering zo laag zijn als 1,25 (voor een gemiddelde cut-off controle van 0,800). Als zodanig dienen kleine variaties van hoge ODI ‘ s met voorzichtigheid te worden geïnterpreteerd. Voor een nauwkeurige bepaling van hogere GM-waarden (buiten het lineaire bereik) moet de ELISA worden herhaald in opeenvolgend verdunde monsters of moeten andere nauwkeurigere methoden zoals massaspectrometrie worden gebruikt. Momenteel adviseert de fabrikant een cut-off van 0,5 in zowel serum en BAL. Echter, als gevolg van het grote aantal valse positieven in BAL op deze cutoff, een hogere cutoff van 1.0 wordt voorgesteld in de komende herziening van de EORTC-MSG criteria.

de testkarakteristieken en beperkingen van de detectie van genetisch gemodificeerde organismen voor het diagnosticeren van IA zijn goed bestudeerd en zijn het onderwerp geweest van verschillende meta-analyses (Pfeiffer et al., 2006; Zou et al., 2012; Leeflang et al., 2015). Naast het verstrekken van informatie over de diagnose, serum GM (sGM) is ook onderzocht voor het voorspellen van de uitkomst na de initiatie van de behandeling, in het bijzonder omdat de test is gemakkelijk uit te voeren, wijd beschikbaar, grotendeels Aspergillus specifiek, gestandaardiseerd, en objectief. Echter, de BSS-concentratie in vivo wordt niet alleen bepaald door de snelheid van productie en secretie door de groeiende schimmel, maar ook door de snelheid van opname in de bloedbaan, evenals de snelheid van eliminatie uit de circulatie.

vanwege de relatief grote omvang van GM kan het antigeen niet vrij diffunderen vanuit de longblaasjes via de endotheliale bekleding van de pulmonale capillairen; angio-invasie is nodig om de bloedcirculatie te bereiken. Dit werd bevestigd in een in vitro model van menselijke alveoli, waarin GM alleen in de bloedbaan verscheen na invasieve groei van Aspergillus door het alveolaire-capillaire membraan (Hope et al., 2007). Uiteraard, zoals duidelijk aangetoond in histopathologische studies en studies met behulp van kwantitatieve polymerasekettingreactie (PCR), de mate van angio-invasie (en dus schimmel Last) varieert met de aard van de onderliggende aandoening, met massale invasie en een hoge schimmel last in neutropenische modellen en voornamelijk ontsteking met weinig invasie en een lage schimmel last in steroïde-geïnduceerde modellen (Sheppard et al., 2006). De productie van GM wordt verder beïnvloed door therapie; dit verklaart de verminderde gevoeligheid van BSS detectie bij patiënten die schimmel-actieve therapie (Leeflang et al., 2015). Deze bevinding werd bevestigd in diermodellen, waar een concentratie-afhankelijk effect op BSS detectie werd aangetoond voor triazolen, polyenen, en onderzoeksgeneesmiddelen zoals de orotomiden (Petraitiene et al., 2001; Petraitis et al., 2016; Kimura et al., 2017; Negri et al., 2017). Eén model toonde een paradoxale toename van BSS na behandeling met caspofungine (Petraitiene et al., 2002), mogelijk te wijten aan interferentie met schimmel celwand synthese. Andere modellen met echinocandines konden dit fenomeen echter niet repliceren (Miceli and Anaissie, 2007). Het is waarschijnlijker dat het “paradoxale effect” werd veroorzaakt door ineffectieve therapie die resulteerde in een verhoogde schimmelbelasting, in plaats van een verhoogde afgifte uit de celwand, omdat is aangetoond dat echinocandines een beperkte activiteit hebben tegen Aspergillus spp. bij mensen (Visscoli et al., 2009). In de meeste vergelijkende diermodellen werd geen verschil in Bss-kinetiek gezien tussen verschillende antischimmelgeneesmiddelen wanneer deze op hetzelfde niveau van werkzaamheid werden vergeleken.

eliminatie van BSS vindt plaats via verschillende routes in vivo. Met behulp van radioactief gelabeld A. fumigatus GM, een rat en konijn model van IA toonde leverconcentratie van ongeveer een derde van de aanvankelijk geïnjecteerde dosis via opname in Kupffer cellen (Bennett et al., 1987). De mannosereceptor van de macrofaag speelt een centrale rol in dit proces aangezien de opname in de lever werd verminderd na toediening van remmers van deze receptor (Bennett et al., 1987). Een ander derde deel werd binnen 24 uur via de nieren uitgescheiden, wat overeenkomt met het verschijnen van GM in de urine van patiënten met IA (Reischies et al., 2016). De renale klaring hangt ook af van de nierfunctie (en de grootte van het molecuul), zoals verder blijkt uit een case report van IA bij een patiënt die hemodialyse onderging en bij wie de BSS-spiegels stegen, ondanks adequate behandeling en klinische verbetering (Saleeby et al., 2005). Tot slot wordt aangenomen dat neutrofielen ook betrokken zijn bij de opname en eliminatie van circulerend GM. Dit zou de significant hogere gevoeligheid van BSS-detectie bij neutropene patiënten verklaren in vergelijking met niet-neutropene patiënten (Pfeiffer et al., 2006). Bovendien bevestigde een konijnenmodel dat lagere BSS-waarden voorkomen bij niet-neutropenische konijnen, vergeleken met neutropenische konijnen, terwijl er geen verschil in GM kon worden gevonden in balvocht (Petraitiene et al., 2015). Daarom resulteert de interactie tussen productie en secretie tijdens invasieve groei, grootte van de schimmelbelasting, anti-schimmel therapie, nier-en leverfunctie en neutropenische toestand in een complex kinetisch profiel voor BSS.

om de huidige stand van de techniek van de rol van GM en zijn kinetiek in de uitkomst van IA te bepalen, hebben we de MEDLINE database doorzocht via Pubmed met behulp van de volgende gestructureerde query: (“galactomannan” of “galactomannan”) en (“prognose” of “prognose” of respons of “therapie” of “therapie” of “behandeling” of “therapeutica” of “therapeutica” of “uitkomst”). Uit een totaal van 911 artikelen werden 56 artikelen geselecteerd op basis van titel en abstract.

kinetiek bij de mens

we hebben geen gegevens gevonden over de kinetiek van BSS na toediening aan gezonde vrijwilligers, waardoor we de kinetiek en het metabolisme van BSS gedetailleerd konden onderzoeken. Verschillende bronnen van valse positiviteit (zoals GM-bevattende elektrolytenoplossingen of bèta-lactamantibiotica) geven echter enig inzicht in de kinetiek ervan in het menselijk lichaam. In één onderzoek werd gekeken naar BSS na infusie van bèta-lactamantibiotica bij patiënten die voorheen GM-seronegatief waren en die geacht werden geen IA te hebben op basis van klinisch – radiologische tekenen en symptomen (Aubry et al., 2006). Na infusie werd een plotselinge toename van BSS waargenomen. Op basis van de dalende BSS-niveaus daarna, schatten de auteurs een serumhalfwaardetijd van 2,4 dagen voor het elimineren van BSS. Echter, beïnvloedende parameters zoals creatinineklaring en neutrofielentelling werden niet gemeld. Huurneman et al stelde een farmacokinetisch model voor de evolutie van BSS tijdens antifungale therapie voor (Figuur 2), gebaseerd op een klein aantal pediatrische patiënten met IA die voriconazol kregen met therapeutische drugmonitoring (Huurneman et al., 2016). Dit model paste goed bij de werkelijke waarden, maar werd beperkt door het zeer kleine aantal werkelijke BSS-metingen, het opnemen van mogelijke gevallen van IA, en door geen rekening te houden met de drie verschillende metabole routes (nier, lever en neutrofielen).

Impact van GM bij Baseline op de uitkomst

we identificeerden 16 studies waarin GM bij baseline werd beschouwd als een voorspeller van respons en overleving (Tabel 2). Alle opgenomen studies gebruikten de Platelia ™ Aspergillus antigeen assay, hoewel op verschillende cut-offs. Alle onderzoeken omvatten volwassen patiënten met bewezen en waarschijnlijke IA, tenzij anders vermeld in de tabel. We konden geen tegenstrijdige resultaten tussen de artikelen identificeren: zowel statistisch significante resultaten als niet-significante trends wezen in dezelfde richting.

over het geheel genomen was er een sterke en consistente correlatie tussen het niveau van BSS en zowel op korte als op lange termijn overleving, van dag 42 tot dag 180. In een goed uitgevoerde prospectieve gerandomiseerde studie waarin anidulafungine in combinatie met voriconazol werd vergeleken met voriconazol alleen, werd in multivariate analyse slechts één van de drie onafhankelijke voorspellers van overleving in week 6 gevonden (Marr et al., 2015). Stratificatie van patiënten naar baseline sGM positiviteit (met behulp van een cut-off van 0.5) verdeelde patiënten in twee groepen, met BSS-positieve patiënten met significant hogere mortaliteit (Fisher et al., 2013; Hoyo et al., 2014; Kim et al., 2014; Neofytos et al., 2015; Jung et al., 2017). Drie groepen bepaalden een verschillende cut-off van BSS ≥ 2.0 op basis van de Youden index of analyse van het gebied onder de curve (Fisher et al., 2013; Mikulska et al., 2013; Imbert et al., 2016). Wanneer gestratificeerd door deze cutoff, twee studies vonden een trend naar hogere 42 en 90 dagen alle-oorzaak mortaliteit (Mikulska et al., 2013; Imbert et al., 2016), met een andere studie die een statistisch significant verschil voor zowel 6 weken respiratoire mortaliteit, 180 dagen respiratoire mortaliteit, evenals 180 dagen alle-oorzaak mortaliteit (Fisher et al., 2013).

deze relatie toont de wisselwerking tussen twee factoren die de progressie van schimmelziekte bepalen. Zoals eerder aangetoond, BSS correleert met schimmel Last. Als zodanig kan een hogere schimmelbelasting (of hogere baseline BSS) naar verwachting leiden tot slechtere resultaten. Anderzijds is er het verband tussen neutrofielen en GM, waarbij neutrofielen noodzakelijk zijn voor het opruimen van zowel BSS als de schimmel zelf. Er is inderdaad aangetoond dat hogere BSS bij de diagnose correleert met lagere neutrofielentellingen (Jung et al., 2017).

Eén studie meldde ook een significant verband tussen BALGG en overleving in week 6 (López-Medrano et al., 2016). De relatie tussen BALGG en de uitkomst moet echter met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd, omdat anderen deze bevinding niet konden herhalen. Van nota, bal GM testen is afhankelijk van de plaats van infectie, de plaats van bemonstering( sampling fout), de niet-gestandaardiseerde verzameling van bal vloeistof, evenals op het gedeelte van bal vloeistof getest (Racil et al., 2011).

Impact van GM-kinetiek op de uitkomst

we hebben 21 studies geïdentificeerd waarin GM-kinetiek werd onderzocht als voorspeller van respons en overleving. Vier beschrijvende studies werden uitgesloten vanwege het ontbreken van een statistische analyse (Kwak et al., 2004; Maertens et al., 2005; Suankratay et al., 2006; Lai et al., 2007). De rest is samengevat in Tabel 3. Alle geïncludeerde studies gebruikten de Platelia ™ Aspergillus antigeen assay. Alle onderzoeken omvatten volwassen patiënten met bewezen en waarschijnlijke IA, tenzij anders vermeld in de tabel.

net als bij de baseline BSS lijkt er een significante correlatie te zijn tussen de ontwikkeling van BSS na de baseline en de uitkomst. In de meeste studies werden patiënten gestratificeerd naar resultaat (respons of overleving van de behandeling) en werden significante verschillen gevonden in de gemiddelde BSS-waarden op verschillende tijdstippen (Woods et al., 2007; Maertens et al., 2009; Nouér et al., 2011, 2012; Park S. H. et al., 2011; Park S. Y. et al., 2011; Han et al., 2015; Neofytos et al., 2015; Vehreschild et al., 2017). De studies die rekening hielden met de initiële BSS-waarde en die de snelheid van daling evalueerden, vonden dit ook een goede voorspeller van de uitkomst (Boutboul et al., 2002; Koo et al., 2010; Khanna et al., 2013; Chai et al., 2014; Teering et al., 2014; Neofytos et al., 2015). Bijvoorbeeld een toename van de BSS-waarden in week 2 van ≥ 1,0 ten opzichte van de uitgangswaarde, voorspelde therapiefalen in week 6 met een gevoeligheid van 66%, een specificiteit van 87% en een positieve voorspellende waarde van 94% (Boutboul et al., 2002). De auteurs kozen voor de cut-off van 1.0 omdat zij bepaalden dat dit de kleinste significante variantie bij hogere optische indices. Bovendien werd een aanhoudend negatieve BSS sterk geassocieerd met goede resultaten (Neofytos et al., 2015). In een andere studie voorspelde een samenstelling van genormaliseerde serum 1,3-β-D-glucaan (BDG, een andere biomarker van IA) en sGM (met behulp van z-scores) klinische respons in week 6 en week 12 (Neofytos et al., 2015). Dit bleek echter volledig toe te schrijven aan de BSS-kinetiek, aangezien BDG alleen geen van beide voorspelde, terwijl BSS-verschil tussen baseline en week 2 voorspelde klinische respons in week 6 en week 12. Geen enkel onderzoek kon verschillen in Bss identificeren vóór week 1.

Chai et al. er werden verschillende kinetische profielen gevonden, afhankelijk van de antischimmelbehandeling, waarbij voriconazolbehandeling eerder sGM-klaring vertoonde dan behandeling met amfotericine B (Chai et al., 2014). Dit is echter in tegenstelling tot diermodellen waar geen verschil in Bss kinetiek kon worden gezien tussen azool en polyeen behandeling (Petraitiene et al., 2001). Verder vond een andere studie bij 93 patiënten geen verschillen in profielen tussen de gebruikte antischimmelmiddelen (Koo et al., 2010).

Impact van andere Biomarkers op uitkomst en overleving

naast GM worden andere kwantitatieve biomarkers gebruikt voor de diagnose van IA, zoals BDG en Aspergillus PCR. Deze zouden daarom theoretisch aanvullende informatie over prognose en respons op therapie kunnen bieden aangezien zij verschillende bronnen van productie en eliminatie hebben. Er is inderdaad aangetoond dat een dalende BDG in week 2 correleert met overleving in week 6 en week 12 (Neofytos et al., 2015). Deze daling was echter langzamer dan de daling van BSS en was minder gevoelig voor het voorspellen van therapierespons. De daling lijkt echter van invloed te zijn op de overleving: een daling van de BDG-niveaus van 2,51 pg / mL / dag had een gevoeligheid van 73,5% en een specificiteit van 83,5% voor het voorspellen van overleving (Pini et al., 2016). Serumconcentraties van bis (methylthio)gliotoxine (bmGT), een secundaire metaboliet van Aspergillus die is voorgesteld als een aanvullende biomarker, bleken significant hoger te zijn bij patiënten die op dag 30 overleden (2,36 ± 4,76 vs.1,4 ± 7,58 mg/L, p < 0,01; Vidal-García et al., 2016).

In een andere studie toonde een kwantitatieve Aspergillus-PCR een goede correlatie tussen het initiële aantal kopieën en mortaliteit op 90 dagen, evenals tussen aanhoudende PCR-positiviteit na 2-3 weken en mortaliteit op 30 en 90 dagen (Imbert et al., 2016). Evenzo correleerde een afname in circulerend Aspergillus RNA tussen week 4 en week 6 zwak met week 12 respons (κ = 0,621, p = 0,026) maar niet met week 6 respons (Zhao et al., 2016). Een verband tussen BSS en het doorgeven Aspergillus RNA kon niet worden gevonden. Als zodanig, lijken deze niet-GM biomarkers vooral nuttig in Bss-negatieve patiënten, maar worden overtroffen door BSS in Bss-positieve patiënten (die een slechtere prognose vanaf het begin hebben), en staan slechts evaluatie van schimmeldodende doeltreffendheid tijdens de latere stadia van behandeling toe.

wat volgt?

de gegevens tot nu toe wijzen op een sterke correlatie tussen zowel baseline BSS en uitkomst, als tussen de kinetiek van BSS en uitkomst. Deze correlaties zijn echter gebaseerd op gemiddelde BSS-waarden en bieden weinig toegevoegde waarde voor het beheer van de individuele patiënt, voornamelijk door het ontbreken van specifieke drempels. Daarom hebben verschillende auteurs klinische beslissingsregels voorgesteld op basis van hun bevindingen. De validatie van deze voorgestelde regels ontbreekt echter, zowel in de initiële populatie waarvan deze zijn afgeleid, als in externe validatiepopulaties. Als zodanig zijn er geen exacte indicatoren van de nauwkeurigheid, gevoeligheid, specificiteit en andere parameters beschikbaar, waardoor deze voorgestelde beslissingsregels nog niet geschikt zijn voor gebruik in de dagelijkse klinische praktijk. Bovendien, van de hierboven besproken studies die de Platelia™ Aspergillus ELISA gebruikt, geen aandacht voor de kwestie van non-lineariteit van hogere niveaus van BSS. Verschillende studies hebben wijzigingen aangebracht in de EORTC-MSG consensus definities, meestal met inbegrip van andere gastheercriteria zoals AIDS, cirrose en chronische obstructieve longziekte, en andere klinische criteria, waardoor vergelijking en interpretatie van de resultaten moeilijker. Bovendien lijden veel studies aan lage tot zeer lage aantallen BSS-monsters per patiënt. Dit wordt soms omzeild door de gemiddelde kinetiek van BSS in de populatie te modelleren, en dit model te gebruiken om de verwachte waarde op een bepaald tijdstip te voorspellen op basis van eerdere waarden. De resulterende schatting wordt vervolgens gebruikt voor verdere analyse. Beide benaderingen zijn inherent onderhevig aan vertekening aangezien de werkelijke waarden op het tijdstip van belang onbekend zijn.

momenteel gebruiken klinische studies ter beoordeling van antischimmelmiddelen primair overleving in week 6 of week 12 als primaire uitkomst, of de klinische respons zoals gedefinieerd in de EORTC-MSG criteria (Segal et al., 2008). Er zijn surrogaatresultaten voorgesteld voor een eerdere beoordeling van de werkzaamheid, waardoor mogelijk kortere duur van klinische proeven mogelijk zou zijn. Een dergelijk eindpunt definieert succes als herhaaldelijk negatieve BSS (<0,5) gedurende ten minste 2 weken na de eerste negatieve BSS. Dit toonde een goede correlatie met overleving bij 56 hematologische patiënten (Kappa correlatiecoëfficiënt 0,861, p < 0,0001), wat in lijn is met wat verwacht zou worden van de hierboven beschreven kinetische gegevens (Woods et al., 2007). Deze bevinding werd bevestigd door drie onafhankelijke studies bij hematologische patiënten, die allemaal vergelijkbare Kappa correlatiecoëfficiënten vonden tussen deze surrogaatmarker en klinische uitkomst en overleving (Maertens et al., 2009; Nouér et al., 2011; Park S. H. et al., 2011). Deze definitie laat echter geen evaluatie van de werkzaamheid toe op een vooraf bepaald eindpunt (bijvoorbeeld na 1 of 2 weken behandeling), wat zeer nuttig kan zijn bij het sturen van de besluitvorming. In deze setting is nog geen robuuste en voldoende gevalideerde vroege surrogaatmarker beschikbaar.

hoewel de gevoeligheid van BSS voor de diagnose van IA lager is bij niet-neutropene patiënten, ontvangers van een solide orgaantransplantatie en patiënten die schimmelactieve antischimmelprofylaxe ondergaan, lijken de prognostische eigenschappen van BSS hierdoor niet te worden beïnvloed. In verscheidene studies werden niet-neutropenische patiënten of ontvangers van een solide orgaantransplantaat (Koo et al., 2010; Park S. Y. et al., 2011; Russo et al., 2014; Teering et al., 2014; Neofytos et al., 2015; Imbert et al., 2016; Jung et al., 2017), of keek uitsluitend naar deze populaties (Hoyo et al., 2014; Heylen et al., 2015; López-Medrano et al., 2016). De bevindingen van deze studies waren in overeenstemming met de bevindingen van studies bij hematologische patiënten. We konden geen onderzoeken identificeren die het verschil in kinetiek tussen patiënten op schimmelactieve antischimmelprofylaxe onderzochten. Verschillende studies namen deze populatie echter in hun algemene analyse op (percentage van de onderzoekspopulatie met schimmelactieve antischimmelprofylaxe: bereik 4,3-85%, mediaan 50%), en vonden resultaten die vergelijkbaar waren met die in populaties die geen profylaxe kregen (Park S. Y. et al., 2011; Hoyo et al., 2014; Kim et al., 2014; López-Medrano et al., 2016; Jung et al., 2017). We kunnen dus concluderen dat patiënten met een hoge initiële BSS, en patiënten met een BSS die niet afneemt, nog steeds een verhoogd risico lopen op een slecht resultaat, onafhankelijk van de onderliggende aandoening of profylaxe. Echter, de exacte kinetiek kan verschillen tussen deze verschillende populaties, en zijn niet in detail bestudeerd.

conclusie

baseline BSS en trends in Bss-kinetiek correleren met de uitkomst (zowel respons als overleving) in IA. Bovendien blijkt BSS een vroeg prognostisch potentieel te hebben, vooral bij hematologische patiënten. Er zijn echter dringend verdere studies nodig om de precieze klinisch relevante breekpunten en hun testkenmerken te bepalen, gevolgd door validatie bij zowel hematologische als niet-hematologische populaties. Voorts schijnen verscheidene andere biomarkers zoals BDG, bmGT, en Aspergillus DNA of RNA, extra en aanvullende informatie aan te bieden, hoewel de hoeveelheid bewijsmateriaal voor deze biomarkers vanaf nog schaars is.

Auteursbijdragen

TM was betrokken bij het verzamelen van gegevens en het opstellen van het artikel. TM, EG, KL, en JM waren betrokken bij de kritische herziening van het artikel en de definitieve goedkeuring van de te publiceren versie.

verklaring inzake belangenconflicten

TM heeft lecture honoraria ontvangen van Gilead en travel support van MSD en Gilead. JM heeft onderzoeksbeurzen, reisondersteuning en lecture honoraria ontvangen van Gilead, MSD, Basilea Pharmaceuticals, Astellas en Pfizer en heeft deelgenomen aan adviesraden voor MSD, Gilead, Astellas, Basilea, Pfizer, F2G, Amplyx, Scynexis en Cidara. KL heeft onderzoeksbeurzen, reisondersteuning en lecture honoraria ontvangen van Gilead, MSD en Pfizer. Ze nam deel aan adviesraden voor MSD en Gilead.

de andere auteur verklaart dat het onderzoek werd uitgevoerd zonder enige commerciële of financiële relatie die als een potentieel belangenconflict zou kunnen worden opgevat.