toen hij eind 20 was, had Moe de droom van jongvolwassenen bereikt. Een technische baan betaalde voor zijn studio-appartement op steenworp afstand van het strand in Santa Barbara, Californië. Vrije tijd was vol met goede vrienden en hobby ‘ s, zoals het spelen van de gitaar. Hij had zelfs zijn vliegbrevet verdiend. “Er was niets waar ik over had kunnen klagen”, zegt hij.
toch begon Moe al snel een slide die hij niet kon beheersen. Slapeloosheid sloeg toe, samen met paniekaanvallen. Toen de milde depressie die hij had ervaren sinds zijn kindertijd verergerde, stortte Moe ‘ s leven in. Hij verloor zijn baan, verliet zijn Interesses en trok zich terug van zijn vrienden. “Ik verloor de emoties waardoor ik me menselijk voelde,” zegt Moe. (Hij vroeg dat dit verhaal zijn volledige naam niet gebruiken.)
hoewel veel mensen met depressie goed reageren op de behandeling, was Moe niet een van hen. Nu 37, heeft hij antidepressiva geprobeerd en door jaren van therapie gefietst. Moe heeft nooit zelfmoord geprobeerd, maar hij valt in een hoog risico groep: hoewel de meeste mensen met een depressie niet sterven door zelfmoord, ongeveer 30% van degenen die niet reageren op meerdere antidepressiva of therapie maken ten minste één poging. Moe was wanhopig op zoek naar verlichting en bang voor zijn toekomst. Toen hij hoorde over een klinische proef met een nieuwe aanpak voor de behandeling van depressie aan de Stanford-universiteit in Palo Alto, Californië, in de buurt van zijn huis, schreef hij zich in.
mensen als Moe bieden artsen een raadsel, maar een kans voor onderzoekers: een groep wiens gezondheid kan worden getransformeerd door precisiepsychiatrie. Depressie wordt vaak behandeld als een enkele ziekte, maar veel onderzoekers zijn het erover eens dat het eigenlijk meerdere, verschillende kwalen. Sommige van deze voorwaarden kunnen verhogen zelfmoord risico meer dan anderen. Hoeveel depressie subtypes bestaan-en hoe ze verschillen-wordt heftig besproken. Een manier waarop onderzoekers proberen om de vraag op te lossen is door turen in de hersenen. Ze bestuderen de neurale circuits die oplichten tijdens specifieke taken en dan correleren ze die activatiepatronen met symptomen.
deze inspanningen maken deel uit van een bredere campagne om de hersenbiologie van geestesziekten, waaronder depressie, bipolaire stoornis en actieve suïcidaliteit, te onderzoeken. Het doel is niet alleen om biologische risicomarkers te vinden, maar om de zorg dienovereenkomstig aan te passen—soms door verder te gaan dan het gebruikelijke armamentarium van de psychiatrie—en de prognose van Moe en anderen zoals hij te verbeteren.
de studie Moe maakt deel uit van, Research on Anxiety and Depression-anhedonia Treatment (RAD-AT), ligt op de eerste plaats van dergelijke inspanningen. Het registreert vrijwilligers met een subtype van depressie die op hoger risico van zelfmoord dan andere types zijn, en de studie is een van de eerste om behandelingen aan te bieden die gedeeltelijk op hersenencircuits worden gebaseerd.
of een dergelijke gerichte aanpak van depressie zelfmoord kan voorkomen is niet duidelijk. Maar onderzoekers hopen dat het koppelen van symptomen aan hersenbiologie mensen kan helpen die wegkwijnen ondanks de behandeling. Moe verlangt ook naar iets anders: inzicht in zijn eigen toestand. “Therapeuten altijd,’ vertel me de reden waarom je je zo voelt, ‘” zegt hij. “Ik wil een antwoord.”
de RAD-AT studie wordt geleid door Leanne Williams, een klinische neurowetenschapper van Stanford die meer dan 20 jaar heeft besteed aan het onderzoeken hoe depressie zich in de hersenen manifesteert. Ze heeft internationale samenwerkingsverbanden opgezet om duizenden hersenscans van depressieve mensen te verzamelen. Zoals velen in haar vakgebied, Williams is gedreven om te voorkomen dat depressie ‘ s slechtste resultaat: ze verloor een patiënt vroeg in haar carrière en, meer recent, een geliefde.Dankzij haar eigen en andere gegevens gelooft Williams dat er minstens zes subtypes van depressie bestaan. Elk wordt gegenereerd door abnormale activiteit in een verschillende reeks hersenencircuits die stemming en cognitie regelen. Een subtype beïnvloedt een circuit genaamd de standaard mode netwerk, een constellatie van hersengebieden die doelloos mentale chatter genereert wanneer de hersenen is “inactief” en kan leiden tot niet aflatende negatieve gedachten. Een ander type dempt beloningsnetwerken, berooft een persoon van het vermogen om plezier te voelen, een depressie symptoom genaamd anhedonia. Deze twee subtypes, samen met een derde genaamd cognitieve controle—die orkestreert aandacht, planning, en impulscontrole—vaak slecht reageren op depressie behandelingen, Williams zegt. Zij en anderen maken zich het meest zorgen over de anhedonie-en cognitieve controlegroepen, deels vanwege hun verhoogde zelfmoordrisico.
wetenschappers hebben al verschillende hersenkenmerken gevonden die overeenkomen met zelfmoordrisico. De best bestudeerde komt van neurowetenschapper John Mann van Columbia University. In de vroege jaren 1980 onderzocht hij de hersenen van mensen die waren gestorven door zelfmoord, geschonken door hun families. De organen hadden duidelijk lagere niveaus van de neurotransmitter serotonine dan die van depressieve mensen die op andere manieren waren gestorven.Meer recent werk van hem en zijn collega Maria Oquendo, een psychiater aan de Universiteit van Pennsylvania, suggereert dat lage serotoninespiegels vaker voorkomen bij depressieve mensen die proberen of sterven door zelfmoord na worstelen met aanhoudende zelfmoordgedachten. Die hypothese is gebaseerd op studies waarin het paar positron emission tomography (PET) imaging gebruikt, die radioactieve labels gebruikt om neurotransmitters te volgen, om serotonine niveaus in de hersenen vast te leggen. De gegevens van het team, waaronder een 2016 studie van 100 depressieve en suïcidale mensen, suggereren dat de lage-serotonine groep is biologisch verschillend van mensen die ervaren “stekelige” uitbarstingen van suïcidale gedachten tijdens acute stress, zoals een financiële catastrofe of een uiteenvallen.Een studie in juni in de Proceedings van de National Academy of Sciences, onder leiding van neurowetenschapper Irina Esterlis aan de Yale University, betekende een nieuwe stap voorwaarts. Het richtte zich op posttraumatische stressstoornis (PTSS), die ook het risico op zelfmoord kan verhogen. De groep van Esterlis gebruikte ook HUISDIERENWEERGAVE. Onder mensen met PTSS, hadden degenen die zelfmoordgedachten hadden ervaren 30% meer receptoren voor het signalerende molecuul glutamaat, wat suggereert dat ze minder glutamaat maakten en de hersenen moeite hadden om te compenseren. Het werk wees op een biomarker van zelfmoordrisico bij mensen met PTSS. Haar bevindingen gaven ook hoop dat ketamine, een medicijn dat zich richt op glutamaat, mensen in die groep zou kunnen helpen. Onlangs goedgekeurd als snelwerkend antidepressivum, wordt ketamine nu getest om te zien of het suïcidaliteit kan verminderen.
het categoriseren van patiënten in neat emmers op basis van neurotransmitterniveaus en andere hersenscanfuncties is een uitdaging. Het maakt niet uit wat elke scan meet en wat worstelt een patiënt geconfronteerd, een scan is een momentopname in de tijd. Het kan niet betrouwbaar de symptomen die wax en afnemen vastleggen. “Hoe krijg je een hersentoestand van een emotionele fluctuatie zoals een golf van opgetogenheid of angst of zelfmoordgedachten?”vraagt Helen Mayberg, een neuroloog in het Mount Sinai Hospital in New York City.
subtypes van depressie kunnen op vele manieren worden ontleed, en wetenschappers zijn het niet eens over de beste aanpak. Sommige onderzoekers Sorteren mensen op basis van hoe ze reageren op de behandeling, anderen op basis van symptomen. Vrijwilligers worden meestal gevraagd om deel te nemen aan mentale taken, maar die taken kunnen variëren. Andere onderzoekers gebruiken biologische tellers zo divers als genetica, hormonen, en darmbacteriën om tientallen depressie categorieën te onderscheiden. In een 2016 studie, waarop Mayberg was een auteur, onderzoekers analyseren 1000 functionele magnetic resonance imaging (fMRI) scans van depressieve mensen vond vier depressie subtypes, niet de zes Williams heeft geïdentificeerd. In tegenstelling tot PET-scans, meten fMRIs hersenactiviteit door veranderingen in bloedzuurstofniveaus te ontdekken. Maar een aparte groep kon het vinden niet repliceren, Mayberg merkt op.Omdat depressie zo gevarieerd en complex is, zou het nagelen van definitieve categorieën vele duizenden hersenscans kunnen maken, zegt Elizabeth Ballard, een klinisch psycholoog aan het National Institute of Mental Health in Bethesda, Maryland. Maar, “iedereen erkent dat dat nodig is,” zegt ze.
als het doel is om zelfmoorden te voorkomen, sommige onderzoekers ook de vraag of indringende depressie is een goed uitgangspunt, omdat de meeste van die patiënten zijn niet in gevaar. Sommige wetenschappers stellen zelfs dat de biologie van suïcidaal gedrag zo verschillend is van dat van depressie—en symptomen van bezorgdheid, agitatie, en impulsiviteit kan omvatten—dat “suïcidaal gedrag” een stand-alone diagnose zou moeten zijn. “We kunnen niet gewoon vertrouwen op de behandeling van depressie” om zelfmoord te voorkomen, Oquendo zegt, omdat suïcidaal gedrag heeft verschillende biologische wortels.Williams is het ermee eens dat suïcidaliteit en depressie niet netjes op elkaar aansluiten, maar verwerpt het idee dat ze afzonderlijk moeten worden bestudeerd. Bij sommige mensen zijn de twee ongetwijfeld met elkaar verweven, zegt ze. Haar partner, een spoedeisende hulp arts, had lang geworsteld met depressie, maar vreesde dat het zoeken naar behandeling zijn professionele reputatie zou kunnen schaden. Vier jaar geleden pleegde hij zelfmoord. Het verlies versterkte haar vastberadenheid om de biologie van depressie te kraken en de behandeling ervan te verbeteren. “Ongeacht de labels,” Williams zegt, ” We moeten kijken waar de crisis is.”
voor Williams begint het karakteriseren van depressie met de fMRI scanner, waar haar studie vrijwilligers liggen, hoofden geïmmobiliseerd, terwijl het uitvoeren van een batterij van mentale taken. Elke taak oefent een verschillende assemblage van schakelingen uit die aan de zes depressiesubtypes beantwoorden die Williams heeft verondersteld de sleutel tot het leiden van de behandeling te zijn. De subtypes die door herhaalde negatieve gedachten en anhedonia worden gekenmerkt zijn geworteld in de standaardmodus en beloningscircuits, terwijl andere circuits omvatten die op bedreiging reageren of de hersenen helpen focus te behouden. Wanneer die circuits disfunctioneel zijn, kunnen mensen gebeurtenissen interpreteren in een meer negatief licht of voelen zich gevangen in een mentale “mist”, zegt Williams.
de scan detecteert de neuronale activiteit door veranderingen in het bloedzuurstofgehalte te meten, wat laat zien hoe verschillende regio ‘ s van de hersenen vuren en de hersenbrede neuronale chatter coördineren. Om rekening te houden met individuele variatie in hersenstructuur en activiteit, onderzoekers moeten digitaal “strippen” de hersenen van de schedel en af te stemmen op een standaardmodel, zegt Neuroimaging research engineer Brooke Staveland, die werkt met Williams op Stanford.Geavanceerde computeralgoritmen halen relevante patronen uit de fMRI-resultaten en vergelijken deze met de gezonde basislijn. Het resultaat is een zes-item grafiek die scoort activiteit in elk circuit, helpen de onderzoekers vlag afwijkingen.Hoewel Williams en haar team jarenlang patiënten met depressie hebben gescand, gaat de 8 weken durende RAD-AT-studie een stap verder. Het onderzoekt hoe 160 mensen met het subtype anhedonia depressie, die vaak niet worden geholpen door antidepressiva, reageren op twee behandelingen: transcraniële magnetische stimulatie, een niet-invasieve therapie die magnetische velden gebruikt om zenuwcellen te stimuleren en is goedgekeurd voor behandeling-resistente depressie, en pramipexol, een medicijn voor de ziekte van Parkinson. Pramipexol bootst dopamine na, het signalerende molecuul voor het beloningscircuit dat traag lijkt bij die patiënten. In andere studies, richt Williams zich op extra subtypes, zoals de taai-te-behandelen varianten die de standaardwijze en cognitieve controlenetwerken impliceren.
om in aanmerking te komen voor RAD-AT moeten vrijwilligers hoger scoren dan normaal op een standaardvragenlijst van anhedonia. Wie dat wel doet, krijgt een van de twee behandelingen aangeboden. (Omdat pramipexol impulsiviteit kan verhogen, worden actief suïcidale mensen uitgesloten van de studie om veiligheidsredenen.) Deelnemers laten hun hersenen vooraf scannen om de activiteit in de beloningscircuits en andere depressiegerelateerde circuits te meten. Na 8 weken worden ze opnieuw gescand om te zien of de behandeling de activiteit van de circuits veranderde en of die verandering gepaard gaat met een verandering in symptomen.Moe ‘ s hersenscans behoren tot de scans die nu worden geanalyseerd en overwogen naast zijn klinische voorgeschiedenis. Tot nu toe lijken de twee te matchen: hij maxed out op een anhedonia score van 50, de hoogst mogelijke, en had abnormaal lage activiteit op een taak die het beloningscircuit activeert: kijken naar foto ‘ s van gelukkige gezichten. Als Moe ‘ s onvermogen om plezier te ervaren wordt gedreven door te weinig dopamine, zou pramipexol kunnen helpen, Williams zegt. In Juli stemde Moe ermee in.Wat uiteindelijk belangrijk is voor Williams is niet het aantal subtypes van depressie of zelfmoord, maar hoe die kennis patiënten helpt. Een barrière voor wijdverspreide toepassing is de tijd en de kosten van het scannen van hersenen. Williams werkt aan het verkorten van de tijd om een scan te analyseren van een paar uur tot 5 minuten, en zij en collega ‘ s wegen af of gemakkelijker bijgehouden maatregelen, zoals hartslag, kunnen dienen als proxies voor bepaalde neuroimaging data. Als dat zo is, hopen de onderzoekers draagbare apparaten te creëren om depressie, angst en suïcidaal gedrag in real time te monitoren. Maar eerst heeft Williams meer gegevens nodig, uit haar eigen lab en anderen, om te bepalen of verschillen in hersenbiologie zich kunnen vertalen naar betere behandelingsbeslissingen.
RAD-AT loopt volgend jaar af. Ondertussen, Williams en collega ‘ s lopen andere neuroimaging studies, met inbegrip van een van 250 jonge mensen met depressie die zal onderzoeken hoe suïcidale gedachten en eerdere pogingen manifesteren in de hersenen. Een jonge vrouw, die actief suïcidaal was, had medicatie geweigerd omdat het haar in het verleden faalde. Hersenscans suggereren een afwijking in een van de drie hersencircuits die niet goed reageren op antidepressiva. Ze werd vervolgens aangeboden—en geaccepteerd—transcraniële magnetische stimulatie omdat eerdere studies toonden haar vermogen om abnormale activiteit in dat netwerk te corrigeren.
haar symptoomscores en het niveau van suïcidaliteit daalden binnen het gezonde bereik. “Ik weet nog dat ze tegen haar moeder zei: ‘Ik voel me als mezelf’, zegt Williams. Het ombuigen van depressie als een ziekte van verkeerde circuits kan een enorme opluchting zijn voor mensen, gelooft ze. Het stigma van de depressie hield haar partner tegen om behandeling te zoeken. Door het op te tillen, hoopt ze het makkelijker te maken voor anderen om hulp te krijgen.
Moe verstrekt nog een voorlopig gegevenspunt. Na 2 weken pramipexol, voelde hij zich beter dan hij in jaren had gehad. Tijdens het rijden naar Stanford voor een afspraak, Moe schakelde zijn Autoradio en hoorde de indie rock hij hield op de universiteit. Tot zijn verbazing raakte de muziek hem. “Voor het eerst in lange tijd heb ik me verscheurd, niet omdat ik verdrietig was, maar omdat ik weer met iets in contact kwam”, zegt hij.Moe weet dat het te vroeg is om te zeggen of wat hij beschrijft als zijn ontwaken zal blijven bestaan. Als hij blijft profiteren, blijft hij pramipexol innemen onder toezicht van een psychiater. Maar nu voelt hij hoop. “Het is zo raar”, zegt hij, “dat je een medicijn kunt nemen en dan wakker wordt en zegt,” Ik denk dat er nu een toekomst is.'”