in het begin van de negentiende eeuw bleef de aard van elektriciteit een mysterie voor wetenschappers. Experimenten uit die tijd toonden aan dat een vonk de spieren van dode kikkers kan doen trillen, of zelfs menselijke lijken in stuiptrekkingen kan brengen — bovennatuurlijk voer dat Mary Shelley’ s beroemde roman Frankenstein kan hebben geïnspireerd. Meer dan 200 jaar later zijn alle manieren waarop elektriciteit werkt in het menselijk lichaam nog steeds niet volledig begrepen. Het is echter duidelijk dat elektrische signalen een belangrijke rol spelen in de vroege ontwikkeling van het lichaam.Wetenschappers zoals Michael Levin van de Universiteit van Tufts hebben ontdekt dat cellulaire ladingen bepalen hoe en waar een structuur ontstaat in een zich ontwikkelend embryo. Nog verrassender is dat hij ontdekt dat het mogelijk is om lichaamsvormen te manipuleren door alleen maar de spanningspatronen van zijn cellen te veranderen.Met behulp van deze basistechniek hebben Levin en zijn collega ‘ s met succes functionerende derde ogen op de rug van kikkervisjes ontwikkeld. Ze hebben hersenschade veroorzaakt bij kikkerembryo ‘ s door de vorming van belangrijke neurale structuren te blokkeren — en vervolgens de schade ongedaan gemaakt door de elektrische lading van de zich ontwikkelende hersencellen te veranderen. Hoewel dit werk nog steeds diep experimenteel is, denkt Levin dat het een grote impact kan hebben op het gebied van geneeskunde, biologie en biochemie. Hij verbeeldt zich dat hij ooit bio-elektriciteit gebruikt om geboorteafwijkingen in de baarmoeder om te keren, kanker te behandelen of zelfs nieuwe ledematen te laten groeien bij geamputeerden.Levin, directeur van het Allen Discovery Center bij Tufts en medeauteur van een artikel in de 2017 Annual Review of Biomedical Engineering over dit onderwerp , sprak onlangs met Knowable Magazine over de stand van het bio-elektrisch onderzoek en zijn gedachten over de toekomstperspectieven ervan. Dit gesprek is bewerkt voor lengte en duidelijkheid.
in de context van de biologie, wat betekent een “elektrisch signaal” werkelijk?
in het membraan rondom elke cel zitten ingebouwde eiwitten die ionen — geladen atomen in en uit de cel kunnen verplaatsen. Dingen zoals kalium, chloride, natrium, protonen, enzovoort. En onvermijdelijk, als je meer geladen ionen toevoegt aan één kant van een membraan, zal je een elektrisch potentieel genereren over dat celoppervlak. Dat is eigenlijk wat er gebeurt in een batterij, waar de ene kant van de batterij een andere hoeveelheid lading heeft dan de andere.
het blijkt dat cellen deze ladingen daadwerkelijk kunnen gebruiken om te communiceren. Deze signalen werken veel trager dan impulsen die we gewend zijn te horen in het zenuwstelsel. daar heb je het over milliseconde tijdschalen voor informatiestroom, maar in bio-elektrische ontwikkeling heb je het over minuten of zelfs uren. Maar uiteindelijk kan het elektrische potentieel tussen cellen bepalen hoe bepaalde weefsels of structuren zich ontwikkelen.
Hoe beïnvloeden deze elektrische signalen de ontwikkeling in het lichaam?
bio-elektrische signalen dienen als een soort hoofdregelaarschakelaar op hoog niveau. Hun ruimtelijke verdeling over weefsels en intensiteit vertelt een gebied op een embryo: OK, je wordt een oog, of je wordt een brein van een bepaalde grootte, of je wordt een ledemaat, of je gaat naar de linkerkant van het lichaam, dat soort dingen.
de bol op de staart van deze kikkervis is eigenlijk een zich ontwikkelend kikkeroog. Door het geïmplanteerde Weefsel bloot te stellen aan bepaalde neurotransmittermedicijnen, waren wetenschappers in staat om zenuwweefsel te laten groeien. Dit verbond met succes met het ruggenmerg van de zich ontwikkelende kikkervis, het verzenden van visuele informatie naar de hersenen en het laten zien van de anders blinde kikkervis.
krediet: ALLEN DISCOVERY CENTER, TUFTS UNIVERSITY
je kunt ze zien ontstaan bij kikkerembryo ‘ s. Bijvoorbeeld, elektrisch gevoelige kleurstoffen onthullen een patroon dat we noemen de “elektrische gezicht” — elektrische gradiënten over het weefsel dat lay-out waar alle delen van het gezicht gaan later vormen. Het is als een subtiele steiger voor de belangrijkste kenmerken van de anatomie, terwijl veel van de lokale details lijken te worden ingevuld door andere processen die al dan niet bio-elektriciteit. Als je die elektrische signalen in een zich ontwikkelend embryo verandert, kan dat een groot effect hebben op hoe en waar zijn structuren zich vormen.
kunt u een voorbeeld geven van hoe dat werkt op een specifiek orgel?
zeker. Een van de dingen die we een paar jaar geleden wilden bestuderen is hoe getransplanteerde cellen en weefsels zich zullen ontwikkelen in een vreemde omgeving. We namen de vroege oogstructuur van een kikkerembryo en implanteerden het op de rug van een ander embryo. We waren geïnteresseerd in twee dingen: ten eerste, zou de ontvanger in staat zijn om te zien uit dat geïmplanteerde oog op zijn rug? Is het brein plastic genoeg om er daadwerkelijk uit te kunnen zien? Ten tweede wilden we weten wat deze oogstructuur gaat doen zonder hersenen in de buurt. Waar gaat het zich verbinden, en wat gaan de neuronen doen?
wat we ontdekten is dat wanneer je die structuur implanteert in de rug van een zich ontwikkelende kikkervis, de oogcellen een functionele retina en oogzenuw maken die een beetje rond meandert en probeert ergens verbinding te maken in het ruggenmerg. Maar als je het elektrische potentieel van de cellen rond het implantaat verlaagt, wordt de oogstructuur gek en ontstaan er enorme aantallen nieuwe zenuwen.
het blijkt dat opkomende neuronen de elektrische signalen kunnen lezen van het weefsel waarop ze zitten. Als de cellen in dat weefsel een gepolariseerd rustpotentieel hebben-wat betekent dat ze negatieve ladingen in elke cel hebben verzameld-vormt het geïmplanteerde oog een oogzenuw en dat is het einde ervan. Maar als ze gedepolariseerd zijn, of een lagere lading hebben, geeft dat de neuronen een signaal om te overgroeien op een zeer diepgaande manier. We denken dat dit een voorbeeld is van cellen die de elektrische topografie van hun omgeving lezen, en groeibeslissingen nemen op basis van die informatie.
wanneer gesneden in de helft, kan een platworm normaal hergroeien ontbrekende delen van zijn lichaam. Door de elektrische lading van de cellen te manipuleren, kunnen wetenschappers bepalen welke delen regenereren. Door de normale instroom en uitstroom van geladen ionen van de cellen van de platworm te blokkeren, kunnen zij een hyperpolarized toestand in beide zijden van het regenererende Weefsel creëren, die de worm ertoe aanzet om twee staarten te groeien. Of ze kunnen een gedepolariseerde toestand creëren, wat leidt tot de vorming van een tweede hoofd om zijn geamputeerde staart te vervangen.
dus als je de bio-elektrische signalen rond het oogimplantaat verandert, groeit het in het zenuwstelsel van de kikkervis?
Ja. Het groeit niet alleen uit tot een complete oogstructuur, maar het is ook functioneel. Als u de bestaande ogen van de kikkervis verwijdert, laat het implantaat de anders blinde dieren kleuren en bewegende vormen zien. In onze studie stopten we geblindeerde kikkervisjes in een ondiepe schaal bovenop een LCD-monitor, en achtervolgden ze met kleine zwarte driehoekjes. De kikkervisjes zwommen consequent als reactie op de beweging van de driehoeken. We weten niet of ze dezelfde gezichtsscherpte hebben als normale kikkervisjes, maar ze kunnen zeker zien vanuit dat nieuwe geïmplanteerde oog.
Luigi Galvani, actief in het midden van de achttiende eeuw, deed baanbrekende experimenten over hoe elektrische signalen de spieren in het lichaam activeerden-waardoor de benen van een dode kikker krampten nadat ze met elektroden waren zapt (getoond) — en was een van de eerste wetenschappers die bio — elektriciteit ontdekten.
krediet: LUIGI GALVANI / Wikimedia COMMONS
hoe manipuleer je de elektrische toestand van de cel of weefsels?
we kunnen dit doen met geneesmiddelen die gericht zijn op ionenkanalen in cellen. Op dit moment zijn ongeveer 20 procent van alle medicijnen die er zijn ion-channel drugs, dingen die mensen gebruiken voor epilepsie en andere ziekten, dus ze zijn niet moeilijk te vinden. In ons lab maken we specifiek medicijncocktails die zich richten op specifieke gebieden van het lichaam. Als je bijvoorbeeld de spanning van de huid wilt richten, kunnen we een medicijn gebruiken dat ionenkanalen opent of sluit die uitsluitend tot uiting komen in huidcellen. Je stemt de cocktail van drugs af om verschillende reacties te veroorzaken in verschillende delen van het lichaam.
u begon op dit gebied als computerwetenschapper. Zie je parallellen tussen het coderen van een computer en het aanpassen van elektrische signalen in een biologische omgeving?
absoluut. Op een fundamenteel niveau geef ik om de informatieverwerking en algoritmen in een systeem. Het maakt niet uit of dat systeem gemaakt is van silicium of levende cellen. Voor mij ben ik computerwetenschapper, maar ik bestudeer berekeningen en informatieverwerking in levende media.
mensen met een computerwetenschappelijke achtergrond begrijpen dat wat fundamenteel is aan informatiewetenschappen niet de computer zelf is — het is de manier waarop hij berekeningen maakt. Veel verschillende architecturen en zeer verschillende soorten processen kunnen worden gebruikt om een berekening uit te voeren. Mensen hebben computers gemaakt van vreemde vloeistoffen, slijmvormen, zelfs mieren. Een van de belangrijkste dingen die computerwetenschap op het gebied van de biologie kan leren, is het onderscheid tussen software en hardware.
Michael Levin ’s collega Dany Adams, die ontdekte wat heet de elektrische gezicht, creëerde deze time-lapse video die laat zien hoe bio-elektrische signalen helpen direct de bouw van gezichtskenmerken in de ontwikkeling van kikker embryo’ s (Xenopus laevis). Gebruikend fluorescente kleurstoffen die elektrisch potentieel markeren, zijn de heldere cellen hyperpolarized (negatiever geladen) dan hun dimmer buren.
in de biologie en chemie is de “hardware” van een lichaam — de cellen en moleculen erin — alles. Maar we moeten ons ervan bewust zijn dat deze speciale soorten hardware in feite veel verschillende soorten software kunnen draaien.
Wat bedoelt u met” software ” in biologische zin?
de” programmatuur ” in dit geval is het bepalen van de wijze waarop cellen samenwerken om een bepaalde structuur of weefsel te maken. Dat kan veranderd worden. Je kunt platwormen met één kop nemen, en door kort de elektrische signalen in hun cellen te veranderen, zorgen dat ze zich een nieuw patroon herinneren dat twee kopjes heeft. Ondanks het feit dat je dezelfde wormcellen hebt, krijg je een ander resultaat. Dat soort onderscheid tussen software en hardware zal echt cruciaal zijn bij het aanpakken van grote problemen van regeneratieve geneeskunde en synthetische biologie in de toekomst.
welke toepassingen kan dit hebben in de medische wereld?
daar denk ik veel over na. De meest voor de hand liggende zijn dingen zoals het oplossen van aangeboren afwijkingen. Als we bio-elektrische signalen kunnen begrijpen en manipuleren, kunnen we mogelijk dingen herstellen die fout gaan als een embryo zich vormt. Dat is één. We hebben geboorteafwijkingen veroorzaakt op dierlijke embryo ‘ s in het lab — en ze gerepareerd — door het elektrische potentieel van bepaalde cellen te veranderen.
een andere is het bestrijden van kanker. Er wordt nu behoorlijk wat onderzoek gedaan naar bio-elektrische signalen als oorzaak en potentiële onderdrukker van kankercellen. U kunt bepaalde tumoren normaliseren door ze bloot te stellen aan specifieke geneesmiddelen die hun elektrische potentieel veranderen. Afhankelijk van de verbindingen die u gebruikt, kunt u selectief beà nvloeden alleen bepaalde soorten cellen, zoals die in een tumor, terwijl het omringende weefsel intact. Dat is bijna klaar voor het testen in muismodellen.
een derde gebied is regeneratieve geneeskunde. Als we elektrische signalen kunnen gebruiken om weefsels en organen te overtuigen om te groeien na letsel, kunnen we volledige structuren of organen vervangen voor patiënten. Bio-elektriciteit geeft u een grote nieuwe set van control knoppen waarmee te reguleren cel gedrag. Het zal veel gemakkelijker zijn om biologische structuren te bouwen die passen zodra we deze grootschalige regulatoren begrijpen, zoals elektrische signalering.
Noot van de redactie: Dit artikel werd bijgewerkt 8/10/18 om Levin ‘ s rol als directeur van het Allen Discovery Center op Tufts en een typefout in de beschrijving van ionen in de Cel vast te stellen. De beschrijving van de manier waarop de kikkervisjes zwommen als reactie op zwarte driehoeken op een LCD-scherm werd ook verduidelijkt.