lisdiuretica in acute nierletsel preventie, therapie en risico stratificatie

Abstract

Achtergrond: lisdiuretica (LD) worden veel gebruikt in spoedeisende en intensieve zorg. Samenvatting: de stoffen verhogen de klaring van elektrolyten en water; zo stellen ze ons in staat om hypervolemie onder controle te houden en patiënten van longoedeem te voorkomen. LD wordt ook vaak toegepast op patiënten met een scherpe daling van glomerulaire filtratiesnelheid, namelijk, acuut nierletsel (AKI). Niettemin kan volumedepletie gepaard gaan met een verminderde nierperfusie en mogelijk een tragere restitutie of zelfs verergering van nierdisfunctie. Verschillende studies over de preventieve of therapeutische werkzaamheid van LD zijn gepubliceerd sinds het begin van de jaren 1970. ons overzichtsartikel is bedoeld om de belangrijkste referenties met betrekking tot dit onderwerp samen te vatten. Daarnaast bespreken we de diagnostische waarde van de zogenaamde furosemide stresstest. De momenteel beschikbare gegevens wijzen erop dat LD op een gunstige manier kan werken zolang de euvolemie wordt gehandhaafd (gematchte hydratatie). Belangrijke Massages: LD zijn niet voordelig voor AKI behandeling als nier-gerelateerde eindpunten worden overwogen. In bepaalde situaties, kan de preventie van AKI met LD met gunstige resultaten worden geassocieerd zolang euvolemia wordt gehandhaafd. LD kan helpen om AKI-proefpersonen met een hoger risico op Aki-progressie te identificeren, maar de exacte klinische gevolgen moeten worden bepaald.

© 2019 de Auteur (s) gepubliceerd door S. Karger AG, Bazel

Inleiding

Acute nierschade (AKI) treft wereldwijd steeds meer patiënten. In continentaal Europa werd geschat dat ongeveer 15% van alle patiënten die in ziekenhuizen worden behandeld, tijdens het verloop van hun ziekte een acute afname van de nierfunctie ontwikkelt . Bijzonder hoge incidentiecijfers worden gevonden in IC, en de prognose blijft slecht. AKI is geïdentificeerd als een onafhankelijke risicofactor voor mortaliteit bij patiënten die intensive care therapie ondergaan . AKI behandeling richt zich op het vermijden van verdere orgaanschade, maar specifieke maatregelen ontbreken in de meeste situaties.

lisdiuretica (LD) – bijvoorbeeld Furosemide – worden intensief gebruikt in spoedeisende en intensieve zorg, omdat zij de mogelijkheid bieden grote hoeveelheden elektrolyten en water te verwijderen zolang de nieren in staat zijn te filtreren. Zo kan hyperhydratatie worden gecontroleerd. Verminderde glomerulaire filtratie kenmerkt AKI echter van verschillende etiologieën. Hoewel LD vaak wordt gebruikt als vochtretentie het gevolg is van een verminderde nierfunctie, blijft het discutabel of de nierprognose per se kan worden verbeterd door de drugs of niet. In theorie verhoogt LD de buisvormige stroom van filtraat en vermindert zo buisvormige obstructie. Bovendien, door het remmen van tubulaire elektrolyt heropname, ze verminderen de medullaire netto zuurstofverbruik. Tot slot zijn de drugs gemeld om zelfs buisvormige celoverleving op een voordelige manier te moduleren . Aan de andere kant resulteert toediening van LD in volumedepletie en mogelijk renale hypoperfusie. De nierfunctie kan nog verder afnemen.

in het verleden werd het gebruik van LD voor de preventie en behandeling van AKI in verschillende onderzoeken onderzocht. Ons overzichtsartikel is bedoeld om de belangrijkste onderzoeken met betrekking tot dit onderwerp te bespreken. Het is verdeeld in vier secties. Het eerste deel bespreekt farmacodynamische aspecten, het tweede en derde deel vatten de systematische gegevens over LD in AKI preventie en therapie samen, en het laatste deel is gewijd aan de zogenaamde furosemide stresstest (FST). Voordat we verder gaan, moet worden vermeld dat studies over ofwel AKI preventie of AKI therapie met behulp van LD slechts op een beperkte manier kunnen worden vergeleken. Ons begrip van AKI pathofysiologie en uitkomsten is significant veranderd in de tijd; hetzelfde geldt voor de exacte definitie van het syndroom. Sinds 2004 zijn bijvoorbeeld ten minste vier AKI-definities voorgesteld : het geweer en de AKIN-criteria, de criteria van Waikar en Bonventre en de definitie van KDIGO gepubliceerd in 2012 . Eerdere concepten-bijvoorbeeld, zoals gepubliceerd door Hou et al. in 1983 gebruikte men twee parameters: de uitgangswaarde van de creatininewaarde en de relatieve toename ervan in de tijd. Er zijn ook andere definities ontwikkeld. Daarom moeten vooral oudere onderzoeken, gepubliceerd vóór het midden van de jaren 2000, altijd kritisch worden beoordeeld.

farmacodynamiek van LD

LD zijn geneesmiddelen met een hoge mate van plasma-eiwitbinding, waarbij albumine de belangrijkste bindingspartner is . Situaties met een lagere beschikbaarheid van albumine kunnen dus de effectiviteit van LD-therapie verminderen. Nadat LD is uitgescheiden in de proximale ingewikkelde tubulus, vermindert LD de activiteit van de natrium-kalium-chloride cotransporter die zich bevindt in de apicale membranen van tubulaire epitheliale cellen in de dikke opgaande lus van Henle . Als de glomerulaire filtratie stopt, is LD volledig ineffectief, wat verklaart waarom anurie-patiënten helemaal geen voordeel hebben van de stoffen. LD handelen vanuit de luminale site op een reversibele manier. De functie van de cotransporter hangt in belangrijke mate af van de beschikbaarheid van een energieleverend substraat, namelijk adenosine trifosfaat. Zo neemt het netto zuurstofverbruik van de nier af. Verminderde reabsorptie van ionen resulteert in een verhoogde tubulaire filtraatstroom, gevolgd door een verhoogde volumeklaring. In theorie, zijn beide gevolgen, verminderd gebruik van adenosine trifosfaat en verhoogde tubulaire stroom, voordelig in situaties waarin de functie of zelfs de structuur van de nier wordt gecompromitteerd. Een ander effect van deze drugs (b.v., furosemide) – potentieel voordelig in het evolueren van longoedeem – is venodilatatie , gevolgd door verminderde bloedstroom naar het hart.

naast hun aanzienlijke effecten op de renale elektrolyt-en waterklaring, is aangetoond dat LD de celoverleving moduleert en de angiogene balans beïnvloedt. In een experimentele studie, Aravindan et al. gesuggereerd antiapoptotische effecten van LD in een rat model van ischemie-reperfusie letsel. Eerder, had de zelfde groep verzwakking van ischemie-reperfusieschade-veroorzaakte afschaffing van angiogenese-verwante genen door LD getoond . Ten slotte wees een studie uitgevoerd op geïsoleerde rattennieren op beschermende effecten van LD op het S3-segment (een bepaalde tubulaire sectie) .

de reden voor de toediening van LD in de evoluerende of gevestigde AKI is het verhogen van de buisvormige stroom van het filtraat en het verminderen van het netto nutriënten-en dus zuurstofverbruik. Aan de andere kant kan door LD geïnduceerde volumedepletie mogelijk renale hypoperfusie veroorzaken of verergeren en AKI in stand houden.

AKI-preventie

in een in 2010 gepubliceerde meta-analyse hebben Ho en Power verschillende studies onderzocht die de preventieve of therapeutische rol van LD bij AKI bestudeerden. Hoewel de auteurs concludeerden dat de geneesmiddelen hoogstwaarschijnlijk de nierfunctie (of de mortaliteit) niet direct verbeteren, zullen sommige proeven kort worden beschreven. In het algemeen waren we geïnteresseerd in studies die LD-therapie vergeleken met helemaal geen diuretische interventie.

Solomon et al. beoordeelde patiënten met chronische nierziekte (CKD) (gemiddelde ± SD serumcreatinineconcentratie 186 ± 53 µmol/L) die cardiale angiografie ondergingen. De patiënten kregen ofwel alleen een zoutoplossing ofwel een zoutoplossing in combinatie met LD of mannitol. De grootste afname van de nierfunctie werd waargenomen wanneer saline en LD in combinatie werden toegediend. In een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek, Hager et al. vergeleken continue furosemide-infusie zonder LD-toediening bij postoperatieve patiënten en detecteerden geen verschillen in vermindering van de glomerulaire filtratiesnelheid tussen de twee groepen. Hypokaliëmie kwam echter vaker voor in de behandelingsgroep.

in 2000, Lassnigg et al. gerapporteerde resultaten van proefpersonen met electieve hartchirurgie die isotoon natriumchloride of dopamine (2 µg/kg/min) of furosemide (0,5 µg/kg/min) kregen. De creatininespiegels na de operatie lieten de hoogste stijging in de LD-groep zien. Tot slot, Mahesh et al. onderzocht patiënten met een hoger AKI-risico (preoperatief creatinine <130 µmol/l) die furosemide (4 mg/kg) of een zoutoplossing (2 mL/uur) kregen tot 12 uur na de operatie. Hoewel de urineproductie significant hoger was in de behandelingsgroep, verschilde de incidentie van nierdisfunctie niet significant. Volgens deze studies was LD toediening op zijn zachtst gezegd niet geassocieerd met een vermindering van het AKI-risico.

enkele nieuwere studies, die ook werden genoemd in een recent artikel van Bove at al. , zal ook worden aangesproken. Dussol et al. onderzocht de incidentie van contrastgeïnduceerde nefropathie (CIN) bij CKD-patiënten (gemiddeld serumcreatinine 201 ± 81 µmol/L) die preventieve zorg ondergingen met orale of i.v. zoutoplossing (± theofylline of furosemide). CIN trad in vergelijkbare mate op in de respectievelijke groepen, wat erop wijst dat de LD niet in staat was de nierprognose te verbeteren na toediening van het contrastmiddel. Een andere CIN-gerelateerde studie vergeleek i. v. hydratatie alleen met hydratatie plus LD (enkelvoudige dosis injectie 20 mg). De behandeling werd gestart na coronaire angiografie/angioplastiek. De LD-groep vertoonde lagere postchirurgische verhogingen van serumcreatinine, wat wijst op beschermende effecten van aanvullende LD-therapie . De MYTHOS-studie bevestigde de gunstige effecten van LD bij patiënten die contrastmedium kregen. CKD patiënten werden geïnfundeerd met alleen zoutoplossing of werden behandeld met zowel zoutoplossing als furosemide (0,5 mg/kg bolus furosemide met overeenkomstige hydratatie; FMH-groep); 4,6% in de FMH-groep, versus 18% in de controlegroep, ontwikkelde CIN (p = 0,005). Ten slotte was het doel van de AKIGUARD-studie (Acute Kidney Injury GUARding Device) om de incidentie van CIN bij patiënten met CKD die werden behandeld met natriumbicarbonaat/isotone zoutoplossing/N-acetylcysteïne/vitamine C (BS-NAC) te vergelijken met een isotone zoutbolus van 250 mL, gevolgd door een 0,5 mg/kg furosemide i.v. bolus (gematchte hydratatiegroep ) . De CIN-incidentie was 7% (MHG) versus 25% (BS-NAC-groep) (p = 0,01).

vooral de laatste twee studies wijzen op een veelbelovend concept bij CIN: matched hydratatie. Onlangs, Putzu et al. publiceerde een meta-analyse waarin vier studies werden opgenomen. Twee daarvan zijn hierboven besproken. De auteurs concludeerden dat gecombineerde toediening van vloeistof en LD mogelijk kan dienen als een strategie voor CIN preventie in de toekomst. In een commentaar op Putzu ‘ s artikel gepubliceerd in 2017, benadrukten Bartorelli en Marenzi het feit dat het volume op een zeer evenwichtige of matched manier moet worden toegepast als LD Beschermend moet handelen. Dit kan worden bereikt met apparaten zoals het RenalGuard®-systeem, een geautomatiseerde vloeistof-injecteermachine die de urineproductie permanent evalueert en het volume dat moet worden geïnfundeerd dienovereenkomstig aanpast om euvolemie te handhaven. Drie andere studies bevestigden de werkzaamheid van het RenalGuard® – systeem en er is een gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek gestart .

deze rubriek kan worden afgesloten met de volgende conclusie: In termen van AKI-preventie kan LD in bepaalde situaties Beschermend werken (toediening van contrastmedium) zolang de geneesmiddelen het intravasculaire volume en dus de nierperfusie niet significant verminderen. Overeenkomende hydratatie wordt hoogstwaarschijnlijk geassocieerd met een verhoogde tubulaire flow van het filtraat zonder volumedepletie in het hele lichaam en zonder niermalperfusie. Echter, extra gerandomiseerde proeven zijn noodzakelijk voordat het concept van “diurese met behoud van euvolemie” (gematchte hydratatie) kan worden aanbevolen in het algemeen .

AKI therapie

deze rubriek begint met de bespreking van een aantal studies die in 2010 gedeeltelijk werden genoemd door Ho en Power . Een zeer vroege studie (uit 1973) werd uitgevoerd op 105 patiënten die lijden aan gevestigde AKI . Hoewel een of andere manier irriterend in vergelijking met de gebruikelijke doses die vandaag worden toegepast, kregen de proefpersonen dagelijkse injecties van 2 g furosemide. Deze behandeling verbeterde diurese en verkorte daardoor de duur van oligurie. Bovendien was het gemiddelde aantal dialyses lager in de behandelingsgroep. De auteurs concludeerden dat hoge doses van het medicijn mogelijk gunstig kunnen werken. In het volgende jaar gaven Ganeval en zijn collega ‘ s commentaar op de studie en bespraken ze verschillende beperkingen, vooral het gebrek aan gedetailleerde informatie over de controlegroepen en de behandelingsgroepen.

in 1976, Kleinknecht et al. gerapporteerd over het gebruik van furosemide bij 33 patiënten met aangetoonde oligurische AKI. Het medicijn werd elke 4 uur toegediend en de dosering varieerde van 1,5 tot 6,0 mg / kg. De auteurs vonden geen verschillen in nieruitkomstparameters in vergelijking met een controlegroep van gelijke grootte. In een prospectieve, placebo-gecontroleerde studie, Shilliday et al. onderzocht het volgende protocol bij 92 AKI-patiënten: dopamine + mannitol + ofwel furosemide of torasemide of placebo. De diuretica werden aangebracht bij 3 mg/kg. Hoewel de LD-behandelde patiënten een hogere urineproductie vertoonden en de niet-oligurische patiënten een lager risico op mortaliteit hadden, verschilden de totale uitkomsten niet tussen de LD-behandelde en de LD-naïeve personen. De lagere mortaliteit bij de niet-oligurische patiënten was hoogstwaarschijnlijk het gevolg van de lagere totale morbiditeit in deze specifieke groep. In een prospectief, placebogecontroleerd onderzoek gepubliceerd in 2009 werd furosemide (0,5 mg/kg/u) vergeleken met continue zoutinfusie bij patiënten na voltooiing van continue venoveneuze hemofiltratie op de IC. De proefpersonen in de behandelingsgroep vertoonden hogere urinevolumes en hogere urinaire natriumexcretie, maar ze verschilden niet in termen van renale outcome parameters. De laatste tijd, Bove et al. uitgebreid de gegevens over preventieve en therapeutische LD-toediening beoordeeld, maar de focus lag op intermitterende versus continue toediening van het geneesmiddel (Tabel 1).

alles bij elkaar genomen ondersteunen de tot nu toe beschikbare gegevens uit gecontroleerde proeven het idee van LD als betrouwbare AKI-therapie niet.

Furosemide stresstest

de FST werd ontworpen om het risico op progressie van AKI te schatten. Zoals opgemerkt door Chawla et al. , de vraag “wanneer dient niervervangingstherapie (RRT) te worden gestart?”werd geïdentificeerd als een van de belangrijkste AKI-gerelateerde vragen in de dagelijkse klinische geneeskunde. In een artikel gepubliceerd in 2013, rapporteerden de auteurs over twee cohorten, met de eerste (n = 23) geanalyseerd op een retrospectieve manier en de tweede (n = 54) prospectief geanalyseerd. Alle deelnemers waren ernstig ziek en leden aan de vroege AKI. De proefpersonen kregen eenmaal furosemide (1 of 1,5 mg/kg) en het primaire eindpunt was de ontwikkeling van AKI in AKIN-stadium 3 . De cut-off voor het voorspellen van verwant stadium 3 was een urineproductie < 100 mL / uur gedurende de volgende 2 uur na LD toediening .

in een overzichtsartikel dat in 2016 werd gepubliceerd, werd benadrukt dat proefpersonen die de FST ondergaan, EU-bloedrijk moeten zijn om de veiligheid en geldigheid ervan te garanderen . Elk netto volume verlies moet worden vervangen. In een meer recent gepubliceerde retrospectieve analyse, Matsuura et al. analyseerde de gecombineerde prognostische waarde van een furosemide bolus (in variabele doses) en plasma neutrofiel gelatinase-geassocieerde lipocaline (NGAL). Alleen patiënten met furosemide-respons en zonder continue LD-infusie werden opgenomen. Patiënten met AKI in AKIN stadium 3 werden eveneens uitgesloten. Slechts 1 patiënt met een NGAL-plasmaconcentratie <142 ng/mL ontwikkelde zich tot een verwant stadium 3. Bij die personen met plasma NGAL-spiegels >142 ng / mL werd de furosemide-respons geassocieerd met een AUC van 0,84 voor AKI-progressie. Men concludeerde dat de kenmerkende waarde van FST door gelijktijdige biomarkerstratificatie zou kunnen worden verbeterd.

onlangs hebben Lumlertgul et al. prospectief vergeleken vroege (uren 0-6) met late start van RRT bij FST-responsieve patiënten, maar ze vertoonden geen verschillen in mortaliteit van 28 dagen, vochtbalans op dag 7 en aanhoudende RRT-afhankelijkheid op dag 28. In een zeer recente studie, Udomkarnjananun et al. evalueerde de diagnostische waarde van de FST bij niertransplantatie ontvangers. De test maakte het mogelijk proefpersonen te identificeren met een verhoogd risico op vertraagde transplantaatfunctie (87,5% gevoeligheid, 82,9% specificiteit en 82,5% nauwkeurigheid) (Tabel 1).

samen is aangetoond dat FST een nuttig hulpmiddel is voor de identificatie van AKI-patiënten met een hoger risico op ziekteprogressie. Er moet worden geëvalueerd welke therapeutische gevolgen hieruit kunnen voortvloeien, met name voor ernstig zieke patiënten op de intensive care. Figuur 1 geeft een samenvatting van de aanpak van patiënten die de FST moeten ondergaan, inclusief doseringsaanbevelingen. Het benadrukt het feit dat de dosering afhangt van het al dan niet eerder behandelen van een patiënt met LD.

conclusies en aanbevelingen

met betrekking tot de momenteel beschikbare gegevens uit klinische proeven kunnen drie conclusies worden getrokken:

de ‘Disclosure Statement’

De auteurs verklaren geen belangenconflicten.

Auteur Contacten

Artikel / colofon

Open Access Licentie / drug dosering / Disclaimer

dit artikel is gelicenseerd onder de Creative Commons Naamsvermelding-NietCommercieel-GelijkDelen 4.0 International Licentie (CC BY-NC-ND). Voor gebruik en distributie voor commerciële doeleinden en voor elke distributie van gewijzigd materiaal is schriftelijke toestemming vereist. Drug dosering: de auteurs en de uitgever hebben alles in het werk gesteld om ervoor te zorgen dat de drug selectie en dosering zoals uiteengezet in deze tekst in overeenstemming zijn met de huidige aanbevelingen en praktijk op het moment van publicatie. Gezien het lopende onderzoek, de wijzigingen in de overheidsvoorschriften en de constante stroom van informatie met betrekking tot medicamenteuze therapie en medicijnreacties, wordt de lezer echter verzocht de bijsluiter voor elk geneesmiddel te controleren op eventuele veranderingen in indicaties en dosering en op toegevoegde waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen. Dit is vooral belangrijk wanneer het aanbevolen middel een nieuw en/of zelden gebruikt geneesmiddel is. Disclaimer: De verklaringen, meningen en gegevens in deze publicatie zijn uitsluitend die van de individuele auteurs en bijdragers en niet van de uitgevers en de redacteur(s). Het verschijnen van advertenties of/en productreferenties in de publicatie is geen garantie, goedkeuring of goedkeuring van de geadverteerde producten of diensten of van hun effectiviteit, kwaliteit of veiligheid. De uitgever en de redacteur(s) wijzen de verantwoordelijkheid af voor eventuele schade aan personen of goederen als gevolg van ideeën, methoden, instructies of producten waarnaar in de inhoud of advertenties wordt verwezen.