MEPRON

klinische farmacologie

werkingsmechanisme

Atovaquone is een Chinon antimicrobieel geneesmiddel .

farmacodynamiek

relatie tussen Plasma-Atovaquonconcentraties en klinische uitkomst

in een vergelijkend klinisch onderzoek kregen HIV/AIDS-patiënten 3 maal daags of TMP-SMX atovaquon tabletten van 750 mg voor de behandeling van lichte tot matige PCP gedurende 21 dagen ; de relatie tussen atovaquonplasmaconcentraties en succesvolle behandelinguitkomenvan 113 van deze proefpersonen voor wie zowel steady-state geneesmiddelconcentraties als outcomegegevens beschikbaar waren, wordt weergegeven in Tabel 6.

Tabel 6. Relatie tussen Plasma-Atovaquonconcentraties en succesvol behandelingsresultaat

Steady-State Plasma atovaquon concentraties (mcg/mL)	succesvolle Behandelinga No. van successen / nr. in Groep (%)
0 naar <5	0/6 (0%)
5 naar <10	18/26 (69%)
10 naar <15	30/38 (79%)
15 naar <20	18/19 (95%)
≥20	24/24 (100%)
een Succesvolle uitkomst van de behandeling was gedefinieerd als een verbetering van de klinische en de luchtwegen maatregelen aanhoudende ten minste 4 weken na stopzetting van de therapie. De verbetering van de klinische en respiratoire maatregelen werd beoordeeld aan de hand van een combinatie van parameters waaronder de orale lichaamstemperatuur, de ademhalingssnelheid en de scores voor de ernst van hoest, dyspneu en pijn/beklemming op de borst.

cardiale effecten

het effect van mepron suspensie voor oraal gebruik op het QT-interval is onbekend bij mensen.

farmacokinetiek

Plasma-atovaquonconcentraties nemen niet proportioneel toe met de dosis na oplopende herhaalde toediening van MEPRON suspensie voor oraal gebruik bij gezonde proefpersonen. Wanneer meprotoral suspensie met voedsel werd toegediend in doseringsschema ‘ s van 500 mg eenmaal daags, 750 mg Gonce dagelijks en 1000 mg eenmaal daags, waren de gemiddelde (±SD) steady-state plasma atovaquon-concentratie respectievelijk 11,7 ± 4,8, 12,5 ± 5,8 en 13,5 ± 5,1 mcg/mL. De corresponderende gemiddelde (±SD) Cmax concentraties waren 15,1 ± 6,1, 15,3 ± 7,6 en 16,8 ± 6,4 mcg/mL.

absorptie

Atovaquone is een zeer lipofiele verbinding met een lage oplosbaarheid in water. De gemiddelde (±SD)absolute biologische beschikbaarheid van atovaquone van een dosis van 750 mg mepron orale suspensie toegediend onder gevoede omstandigheden bij 9 met HIV-1 geïnfecteerde (CD4 >100 cellen/mm3) vrijwilligers was47% ± 15%.

Effect van voedsel

toediening van MEPRON orale suspensie met voedsel verhoogt de atovaquonebiobeschikbaarheid. Zestien gezonde proefpersonen kregen een enkelvoudige dosis van 750 mg mepron of suspensie na een nacht vasten en na een maaltijd (23 g vet: 610 kCal). De gemiddelde (±SD)AUC van atovaquone onder nuchtere en gevoede omstandigheden was respectievelijk 324 ± 115 en 801 ± 320 uur•mcg/mL,wat neerkomt op een 2,6 ± 1,0-voudige toename.

distributie

na I.V. toediening van atovaquone was het gemiddelde (±SD) distributievolume bij steadystate (Vdss) 0,60 ± 0,17 L/kg (n = 9). Atovaquone wordt in hoge mate gebonden aan plasma-eiwitten(99,9%) over het concentratiebereik van 1 tot 90 mcg/mL. Bij 3 met HIV–1 geïnfecteerde kinderen die gedurende 2 weken 4 maal per dag 750 mg atovaquone als tabletformulering ontvingen, waren de concentraties van atovaquone in het bloed 0,04, 0,14 en 0,26 mcg / mL,wat overeenkomt met minder dan 1% van de plasmaconcentratie.

eliminatie

de gemiddelde (±SD) halfwaardetijd van atovaquone was 62,5 ± 35,3 uur na I.V. toediening en veranderde van 67,0 ± 33,4 tot 77,6 ± 23,1 uur na toediening van mepron of suspensie.

metabolisme

het metabolisme van atovaquon is onbekend.

excretie

na orale toediening van 14C-gelabeld atovaquon aan gezonde proefpersonen werd meer dan 94% van de dosis teruggevonden als onveranderd atovaquon in de feces gedurende 21 dagen.

specifieke populaties

patiënten met lever-of nierfunctiestoornissen

de farmacokinetiek van atovaquone is niet onderzocht bij patiënten met lever-of nierfunctiestoornissen.

HIV-geïnfecteerde proefpersonen

wanneer MEPRON orale suspensie werd toegediend aan 5 HIV-1–geïnfecteerde proefpersonen in een dosis van 750 mg tweemaal daags, was de gemiddelde (±SD) steady-state Plasma atovaquonconcentratie 21,0 ± 4,9 mcg/mL en de gemiddelde (±SD) Cmax 24,0 ± 5,7 mcg/mL. De gemiddelde (±SD) minimum Plasma atovaquon concentratie (Cmin) geassocieerd met de tweemaal daags 750 mg regimen was 16,7 ± 4,6 mcg/mL.

in een open-label PCP-onderzoek bij 18 met HIV–1 geïnfecteerde proefpersonen resulteerde toediening van mepron oralsuspensie 750 mg tweemaal daags bij de maaltijd in een gemiddelde (±SD) steady-state plasmaatovaquonconcentratie van 22,0 ± 10,1 mcg/mL.

de gemiddelde (±SD) plasmaklaring van atovaquone na I.V. toediening bij 9 met HIV-1 geïnfecteerde proefpersonen was 10,4 ± 5,5 mL/min (0,15 ± 0,09 mL/min/kg).

Drug Interactie Studies

Rifampicine/Rifabutine

In een proef met 13 HIV-1–geïnfecteerde vrijwilligers, de orale toediening ofrifampin 600 mg per 24 uur met MEPRON orale suspensie 750 mg om de 12 uur resultedin een 52% ± 13% afname in de gemiddelde (±SD) steady-state plasma-atovaquone concentratie en a37% ± 42% toename in de gemiddelde (±SD) steady-state plasma rifampicine concentratie. De halfwaardetijd van atovaquone nam af van 82 ± 36 uur bij toediening zonder rifampine tot 50 ± 16 uur met rifampine. In een onderzoek met 24 gezonde vrijwilligers resulteerde de orale toediening vanrifabutine 300 mg eenmaal daags met mepron orale suspensie 750 mg tweemaal daags in een 34% afname van de gemiddelde steady-state Plasma atovaquon concentratie en een 19% afname van de gemiddelde steady-state Plasma rifabutine concentratie.

Tetracycline

gelijktijdige behandeling met tetracycline is in verband gebracht met een reductie van 40% van de plasmaconcentraties van atovaquon.

Metoclopramide

gelijktijdige behandeling met metoclopramide is in verband gebracht met een verlaging van 50% van de steady-state plasmaconcentraties van atovaquon.Indinavir

indinavir

gelijktijdige toediening van atovaquon (750 mg tweemaal daags met voedsel gedurende 14 dagen) en indinavir(800 mg driemaal daags zonder voedsel gedurende 14 dagen) leidde niet tot een verandering in de AUC en Cmax van indinavir bij steady-state, maar leidde tot een afname van de Cdal van indinavir (23% afname).

Trimethoprim / sulfamethoxazol (TMP-SMX)

gelijktijdige toediening van mepron oralsuspensie 500 mg eenmaal daags (niet de goedgekeurde dosering) en TMP-SMX bij 6 met HIV geïnfecteerde volwassenen resulteerde niet in significante veranderingen in de blootstelling aan atovaquon of TMP-SMX.

Zidovudine

de toediening van atovaquone tabletten 750 mg om de 12 uur met zidovudine200 mg om de 8 uur aan 14 met HIV-1 geïnfecteerde proefpersonen resulteerde in een afname van 24% ± 12% van de schijnbare orale klaring van zidovudineauc in plasma, wat leidde tot een toename van 35% ± 23%. De verhouding glucuronidemetaboliet: ouder daalde van gemiddeld 4,5 wanneer zidovudine alleen werd toegediend tot 3,1 wanneer zidovudine werd toegediend met atovaquone tabletten. Dit effect is gering en zal naar verwachting geen klinisch significante bijwerkingen veroorzaken. Zidovudinehad geen effect op de farmacokinetiek van atovaquon.

Microbiologie

werkingsmechanisme

atovaquon is een hydroxy-1,4-naftochinon, een analoog van ubiquinon, met antipneumocystisactiviteit. Het werkingsmechanisme tegen Pneumocystis jirovecii is niet volledig opgehelderd.Bij Plasmodium-soorten lijkt de plaats van actie het cytochroom BC1-complex (ComplexIII) te zijn. Verscheidene metabolische enzymen zijn verbonden met de mitochondrial elektronentransportketen viaubiquinone. Remming van elektronentransport door atovaquon resulteert in indirecte remming van deze enzymen. De uiteindelijke metabole effecten van een dergelijke blokkade kunnen inhibitie van nucleïnezuur en adenosine trifosfaat (ATP) synthese omvatten.

antimicrobiële activiteit

Atovaquone is actief tegen P. jirovecii .

resistentie

fenotypische resistentie tegen atovaquon in vitro is niet aangetoond voor P. jirovecii.Bij 2 proefpersonen die PCP ontwikkelden na profylaxe met atovaquon, identificeerde DNA-sequentieanalyse echter mutaties in de voorspelde aminozuursequentie van P. jirovecii cytochroom b (een waarschijnlijke doelplaats voor atovaquon). De klinische significantie hiervan is onbekend.

Klinische Studies

Preventie Van PCP

de indicatie voor De preventie van PCP is gebaseerd op de resultaten van 2 klinische studies comparingMEPRON orale suspensie met dapson of aerosolized pentamidine in HIV-1–infectedadolescent (in de leeftijd van 13 tot 18 jaar) en volwassen onderwerpen op risico van PCP (CD4-aantal <200 cellen/mm3 ora vóór aflevering van PCP) en niet te tolereren TMP-SMX.

dapsone vergelijkend onderzoek

in dit open-label onderzoek werden 1.057 proefpersonen gerandomiseerd naar MEPRON orale suspensie1, 500 mg eenmaal daags (n = 536) of dapsone 100 mg eenmaal daags (n = 521). De meerderheid van de proefpersonen was blank (64%), Man (88%) en kreeg profylaxe voor PCP bij randomisatie (73%); De gemiddelde leeftijd was 38 jaar. De mediane follow-up was 24 maanden. Aan de dapsonearm gerandomiseerde proefpersonen die seropositief waren voor Toxoplasma gondii en een CD4-telling <100 cellen/mm3 hadden, ontvingen ook pyrimethamine en folinezuur. PCP-gebeurtenissenpercentages zijn weergegeven in Tabel 7. Sterftecijfers waren vergelijkbaar.

aerosolized Pentamidine Comparative Trial

in deze open-label trial werden 549 patiënten opgenomen, gerandomiseerd naar MEPRON orale suspensie1,500 mg eenmaal daags (n = 175), mepron orale suspensie 750 mg eenmaal daags (n = 188), oraerosolized pentamidine 300 mg eenmaal per maand (n = 186). De meerderheid van de proefpersonen was blank (79%), Man (92%) en waren primaire profylaxe patiënten bij inclusie (58%); De gemiddelde leeftijd was 38 jaar. De mediane follow-up was 11,3 maanden. De resultaten van de PCP event rates lijken intabel 7. De sterftecijfers waren vergelijkbaar tussen de groepen.

Tabel 7. Bevestigd of Veronderstelde/Waarschijnlijk PCP Gebeurtenissen (Zoals Behandeld Analyse)een

Beoordeling	Proef 1		Proef 2
	MEPRON Orale Suspensie van 1.500 mg/dag (n = 527)	Dapsone 100 mg/dag (n = 510)	MEPRON Orale Suspensie 750 mg/dag (n = 188)	MEPRON Orale Suspensie van 1.500 mg/dag (n = 172)	Aerosolized Pentamidine 300 mg/maand (n = 169)
%	15	19	23	18	17
Relatieve Riskb (CI)c	0.77 (0.57, 1.04)		1.47 (0.86, 2.50)	1.14 (0.63, 2.06)
a voorvallen die tijdens of binnen 30 dagen na het stoppen van de toegewezen behandeling optreden. B relatief risico <1 begunstigt MEPRON en waarden >1 gunstvergelijker. Uit de onderzoeksresultaten bleek geen superioriteit van MEPRON ten opzichte van het vergelijkingsmiddel. c het betrouwbaarheidsinterval voor het vergelijkende onderzoek met dapsone was 95% en voor het vergelijkende onderzoek met pentamidine 97,5%.

een analyse van alle PCP-voorvallen (intent-to-treat-analyse) voor beide onderzoeken liet resultaten zien die vergelijkbaar waren met die in Tabel 7.

behandeling van PCP

de indicatie voor de behandeling van lichte tot matige PCP is gebaseerd op de resultaten van 2 werkzaamheidsstudies:een gerandomiseerde, dubbel-blinde studie waarbij MEPRON tabletten met TMP-SMX in onderwerpen withHIV/AIDS en lichte tot matige PCP (gedefinieerd in het protocol ≤45 mm Hg andPaO2 ≥60 mm Hg op de kamer air) en een gerandomiseerde open-label studie waarbij MEPRON tabletswith IV, pentamidine isethionate bij proefpersonen met milde tot matige PCP die niet konden toleratetrimethoprim of sulfa antimicrobiële stoffen. Beide onderzoeken werden uitgevoerd met de tabletformulering waarbij driemaal daags 750 mg werd gebruikt. Uit de resultaten van deze werkzaamheidsonderzoeken bleek een verband tussen de concentraties van plasma atovaquon en het succesvolle resultaat. Het succesvolle resultaat werd gedefinieerd als verbetering van klinische en respiratoire maatregelen die ten minste 4 weken na stopzetting van de therapie aanhouden .

tmp-SMX vergelijkende studie

deze dubbelblinde, gerandomiseerde studie vergeleek de veiligheid en werkzaamheid van mepron tabletten met die van TMP-SMX voor de behandeling van patiënten met HIV/AIDS en histologisch bevestigde pcp. Alleen proefpersonen met lichte tot matige PCP kwamen in aanmerking voor deelname aan de studie.

in totaal werden 408 patiënten geïncludeerd in de studie. De meerderheid van de patiënten was blank (66%)en man (95%); De gemiddelde leeftijd was 36 jaar. Zesentachtig proefpersonen zonder histologische bevestiging van PCP werden uitgesloten van de werkzaamheidsanalyses. Van de 322 patiënten met histologisch bevestigde PCP, werden 160 gerandomiseerd naar 750 mg MEPRON (drie tabletten van 250 mg)driemaal daags gedurende 21 dagen en 162 gerandomiseerd naar 320 mg tmp plus 1.600 mg SMX3 maal daags gedurende 21 dagen. Therapiesucces werd gedefinieerd als verbetering van klinische enrespiratoire maatregelen die minstens 4 weken na stopzetting van de therapie aanhoudt. Verbetering inklinische en respiratoire maatregelen werden beoordeeld aan de hand van een combinatie van parameters waaronder de lichaamstemperatuur van de borstkas, de ademhalingssnelheid, de ernstscores voor hoest, dyspneu en beklemming op de borst. Therapiefalen omvatten een gebrek aan respons, stopzetting van de behandeling als gevolg van anadverse ervaring en niet te beoordelen.

er was een significant verschil (P = 0,03) in mortaliteitscijfers tussen de behandelingsgroepen die tmp-SMX bevielen. Van de 322 proefpersonen met bevestigde PCP kregen 13 van de 160 (8%) patiënten MEPRON en 4 van de 162 (2.5%) patiënten die TMP-SMX kregen, overleden tijdens de behandelingskuur van 21 dagen of de follow-upperiode van 8 weken. In de intent-to-treat-analyse voor all408 gerandomiseerde proefpersonen waren er 16 (8%) sterfgevallen onder proefpersonen behandeld met MEPRON en 7 (3,4%) sterfgevallen onder proefpersonen behandeld met TMP-SMX (P = 0,051). Van de 13 patiënten met bevestigde PCP en behandeld met MEPRON die stierven, stierven er 4 aan PCP en 5 stierven met een combinatie van bacteriële infecties en PCP; bacteriële infecties bleken geen factor te zijn in een van de 4 sterfgevallen onder met tmp-SMX behandelde patiënten.

een correlatie tussen plasma-atovaquonconcentraties en sterfte toonde aan dat patiënten met lagere plasmaconcentraties meer kans hadden om af te sterven. Van de proefpersonen voor wie dag 4plasma atovaquone-concentratiegegevens beschikbaar zijn, stierven 5 (63%) van de 8 proefpersonen met concentraties<5 mcg/mL tijdens deelname aan het onderzoek. Echter, slechts 1 (2,0%) van de 49 proefpersonen met dag 4 plasma atovaquon concentraties ≥5 mcg/mL overleed.

tweeënzestig procent van de patiënten op MEPRON en 64% van de patiënten op tmp-SMX werden geclassificeerd als door het protocol gedefinieerde therapiesuccessen (Tabel 8).

Tabel 8. Resultaat van de Behandeling voor de PCP-Positieve Onderwerpen Ingeschreven in het TMP-SMX Vergelijkende Proef

Uitkomst van Therapya	Aantal Onderwerpen (%)
	MEPRON Tabletten (n = 160)		TMP-SMX (n = 162)
Therapie succes	99	62%	103	64%
de Therapie niet te wijten aan:
-Gebrek aan reactie	28	17%	10	6%
-Negatieve reactie	11	7%	33	20%
-Unevaluable	22	14%	16	10%
Vereist alternatieve PCP therapie tijdens de proef	55	34%	55	34%
een, Zoals gedefinieerd in het protocol beschreven in de proef beschrijving hierboven.

het faalpercentage als gevolg van een gebrek aan respons was significant hoger bij patiënten die mepron kregen, terwijl het faalpercentage als gevolg van een bijwerking significant hoger was bij patiënten die TMP-SMX kregen.

pentamidine vergelijkende studie

deze ongeblindeerde, gerandomiseerde studie was bedoeld om de veiligheid en werkzaamheid van mepron te vergelijken met die van pentamidine voor de behandeling van histologisch bevestigde lichte of matige PCP-insubjecten met HIV/AIDS. Ongeveer 80% van de proefpersonen had een voorgeschiedenis van intolerantievoor trimethoprim of sulfamicrobiële middelen (de primaire therapiegroep) of ervoer een intolerantie voor TMP-SMX bij de behandeling van een PCP-episode op het moment van opname in de trial (de salvage-behandelingsgroep). In totaal werden 174 proefpersonen in het onderzoek opgenomen. Patiënten werden gerandomiseerd om mepron 750 mg (drie tabletten van 250 mg) 3 maal daags gedurende 21 dagen of pentamidine isethionaat 3 tot 4 mg/kg eenmalige i.v. infusie dagelijks gedurende 21 dagen te krijgen. Het merendeel van deonderwerpen was blank (72%) en Mannelijk (97%); de gemiddelde leeftijd was ongeveer 37 jaar.

negenendertig proefpersonen zonder histologische bevestiging van PCP werden uitgesloten van de efficacyanalyses. Van de 135 proefpersonen met histologisch bevestigde PCP werden er 70 gerandomiseerd naar receiveMEPRON en 65 naar pentamidine. Honderd en tien (110) van deze waren in de primarytherapie groep en 25 waren in de salvage therapie groep. Eén persoon in de primaire therapiegroep die werd gerandomiseerd om pentamidine te krijgen, kreeg geen studiemedicatie.

er was geen verschil in mortaliteit tussen de behandelingsgroepen. Van de135 proefpersonen met bevestigde PCP stierven 10 van de 70 (14%) proefpersonen die mepron kregen en 9 van de 65 (14%) proefpersonen die pentamidine kregen tijdens de 21-daagse behandelingskuur of de 8-weekse follow-up periode. In de intent-to-treat-analyse voor alle proefpersonen waren er 11 (12,5%) sterfgevallen onder degenen die met mepron werden behandeld en 12 (14%) sterfgevallen onder degenen die met pentamidine werden behandeld.Van de proefpersonen voor wie dag 4 plasma atovaquon concentraties beschikbaar waren, stierven 3 van de 5 (60%)proefpersonen met concentraties <5 mcg/mL tijdens deelname aan het onderzoek. Echter, slechts 2 van de 21 (9%) proefpersonen met Dag 4 plasmaconcentraties ≥5 mcg/mL overleden. De therapeutische resultaten voor de 134 proefpersonen die proefmedicatie kregen in dit onderzoek zijn weergegeven in Tabel 9.

Tabel 9. Resultaat van de Behandeling voor de PCP-Positieve Patiënten (%) die Ingeschreven zijn in de Pentamidine Vergelijkende Proef

Uitkomst van de Therapie	Primaire Behandeling				Salvage Behandeling
	MEPRON (n = 56)		Pentamidine (n = 53)		MEPRON (n = 14)		Pentamidine (n = 11)
Therapie succes	32	57%	21	40%	13	93%	7	64%
de Therapie niet te wijten aan:
-Gebrek aan reactie	16	29%	9	17%	0		0
-Negatieve reactie	2	3.6 %	19	36%	0		3	27%
-Unevaluable	6	11%	4	8%	1	7%	1	9%
Vereist alternatieve PCP therapie tijdens de proef	19	34%	29	55%	0		4	36%