Immuuncomplexklaring
het mononucleaire fagocytensysteem speelt de centrale rol bij het verwijderen van immuuncomplexen uit de circulatie, waarbij klaring wordt gemedieerd door families van Fc-en complementreceptoren op mononucleaire fagocyten, neutrofielen en andere cellen. De aanwezigheid van C3-receptoren op erytrocyten van primaten, maar niet op erytrocyten van andere soorten, wijst op een mechanisme van mensenhandel dat van toepassing is op mensen, maar niet op proefdieren van niet-primaten.19,20 immuuncomplexen die complement hadden geactiveerd en C3 in de circulatie gebonden konden binden aan de complement receptor CR1 op de erytrocyt zou worden getransporteerd naar de lever en milt terwijl gebonden aan de rode cel, en die immuuncomplexen zouden worden fagocytized door cellen van het mononucleaire fagocytensysteem (voornamelijk via Fc receptoren). In de lever dienen Kuppfercellen deze fagocytaire rol. In de milten van mensen en sommige andere species (maar niet Muis, rat, cavia, of konijn), milt filtering en immuun complex vangen kan worden uitgevoerd ten minste gedeeltelijk in milt ellipsoïden, die structuren bestaan uit gespecialiseerde capillaire segmenten omgeven door macrofagen.21
er zijn verschillende sondes gebruikt om de kinetiek en de plaats van de klaring van immuuncomplexen experimenteel bij mensen te bepalen. Onderzoekers hebben erytrocyten gebruikt die met IgG-antilichamen, geaggregeerde IgG, voorgevormde immune complexen, en antigenen worden bedekt die in preimmunized onderwerpen worden geïnfundeerd. Davies en collega ‘ s hebben studies uitgevoerd met behulp van verschillende oplosbare immuuncomplexen als probes, waaronder tetanus/antitetanus, hepatitis B-oppervlakteantigeen/antilichamen en muriene IgG/humane anti-muis IgG.De voormalige twee soorten immuuncomplexen werden in vitro gevormd en vervolgens geïnjecteerd in proefpersonen. Wanneer oplosbare immuuncomplexen van hepatitis-oppervlakteantigeen en-antilichaam opzettelijk “klein” worden gemaakt (om complement niet efficiënt te fixeren en die zich daarom niet binden aan receptoren op rode cellen), wordt >90% door de lever geklaard .De eliminatiehalfwaardetijd verschilde niet tussen normale personen en proefpersonen met SLE.
ongeveer 2 tot 6% van deze niet-complementfixerende immuuncomplexen werd geklaard in de milt, zonder verschil waargenomen tussen SLE-patiënten en normale personen. In tegenstelling tot de normale verwijdering van immuuncomplexen waargenomen bij SLE-patiënten, werd het lot van immuuncomplexen in de lever waargenomen abnormaal te zijn. De radioactief gelabelde immuuncomplexen werden bij SLE-patiënten sneller uit de lever verwijderd dan bij normale personen, en bij SLE-patiënten waren er significant meer intacte IgG-bevattende immuuncomplexen op latere tijdstippen (na 1 en 4 uur), wat wijst op het vrijkomen van immuuncomplexen uit de lever. Deze gegevens suggereren dat retentie en katabolisme van immuuncomplexen in de lever bij SLE verminderd was, wat leidde tot recirculatie van intacte immuuncomplexen na afgifte uit de lever.In andere studies leidde complementdepletie tot een versnelde klaring van immuuncomplexen door de lever en de milt en zou het gepaard kunnen gaan met een verhoogde weefselafzetting van immuuncomplexen,24 wat de auteurs suggereerde dat de binding van rode bloedcellen van immuuncomplexen een rol zou kunnen spelen bij het “bufferen” van overmatige belasting van immuuncomplexen totdat deze door mononucleaire fagocyten worden verwijderd. Anderen hebben gesuggereerd dat de erytrocytbinding van immune complexen een rol in immune complexe verwerking of degradatie zou kunnen hebben terwijl op de erytrocyt.C1q-deficiënte muizen vertonen echter ook een initiële versnelde hepatische klaring van immuuncomplexen en een verminderde miltklaring.Omdat muizen geen erytrocytencomplementreceptoren hebben, is het niet waarschijnlijk dat de versnelde opname in de lever bij C1Q-deficiënte muizen afhankelijk is van erytrocyten, wat erop wijst dat het complement de immuuncomplexklaring via andere mechanismen moduleert.
Davies en collega ‘ S27 dienden muriene IgG en humane Antimuis IgG toe om in vivo gevormde immuuncomplexen te bestuderen, een experiment dat als meest representatief voor de natuurlijke fysiologie zou kunnen worden beschouwd. Patiënten met ovariumcarcinoom kregen 131I-muriene monoklonale antitumorantilichamen en vervolgens 125I-humane antimouse IgG. Immuuncomplexen waren groot, maar van een grootte die mogelijk fysiologisch kan worden aangetroffen. Oplosbare immuuncomplexen vormden zich binnen 5 minuten, activeerden een complement en werden geklaard met een halfwaardetijd van 11 minuten in de lever en zonder een detecteerbare toename van radioactiviteit boven de milt. Tussen 8 en 11% van de totale beschikbare immuuncomplexen gebonden aan de erytrocyt, en op het moment van de piek binding aan rode bloedcellen vormden erytrocyten-gebonden immuuncomplexen ongeveer 20% van de totale circulerende complexen. Het merendeel van de oplosbare immuuncomplexen werd geklaard door mechanismen die grotendeels onafhankelijk waren van rode cellen, en de plaats waar deze oplosbare complexen in de lever werden geklaard verschilde aanzienlijk van de miltklaring van eerder gemelde gesensibiliseerde erytrocyten.
bij SLE-patiënten hebben verscheidene studies aangetoond dat de klaring van erythrocyten die gevoelig zijn voor antilichamen trager is dan de klaring bij normale controles, en trager bij patiënten met een actieve nieraandoening dan bij patiënten zonder deze.29,30 Leidse onderzoekers hebben radioactief gedigiteerde geaggregeerde humane IgG (123I-AHG) toegediend aan SLE-patiënten om het lot van circulerende oplosbare immuuncomplexen bij patiënten met SLE te onderzoeken. De onderzoekers beschreven een initiële snelle klaring en later een langzamere klaring van immuuncomplexen uit de bloedsomloop (beide gemeld in termen van de tijd tot verwijdering van 50% van het maximale materiaal, T1/2). In hun eerste studie rapporteerden de auteurs dat de initiële fase T1/2 niet significant verschilde tussen SLE-patiënten en controles, terwijl de tweede fase T1/2 in de Patiëntengroep werd verlengd.31
In het tweede onderzoek werd bij SLE-patiënten erytrocyten een verminderd aantal CR1 waargenomen, wat gepaard ging met minder binding van AHG aan rode bloedcellen en met een snellere initiële klaring van AHG (gemiddelde rusttijd tot verwijdering 5,2 ±0,2 minuten bij patiënten versus 6,6 ±0,2 minuten in de controlegroep, p = 0,01). De latere fase van AHG-klaring was vergelijkbaar bij patiënten en controles (T1/2 148 ±18 versus 154 ±20 minuten). Zowel de maximale opname in de lever als de tijd die nodig was om de maximale opname in de lever te bereiken waren vergelijkbaar bij SLE-patiënten en de controlegroep. Interessant is dat de meest voorspellende eigenschap van de snelheid van AHG-klaring bij SLE-patiënten de serum IgG-concentratie was, die omgekeerd gecorreleerd was (r = -0,66) met de snelheid van klaring. De auteurs speculeerden dat de concentratie van serum IgG bij SLE-patiënten een primaire determinant was van het percentage Fc-receptoren dat werd ingenomen, en daardoor de snelheid van klaring van AHG regeerde.Het belang van een snelle, zeer vroege verwijdering van immuuncomplexen uit de bloedsomloop werd aangetoond door Schifferli en collega ‘ s, die de klaring van uit tetanustoxine en anti-tetanus samengestelde immuuncomplexen onderzochten bij 4 patiënten met SLE, evenals bij 11 andere patiënten en 9 normale proefpersonen.33 de auteurs rapporteerden dat het verwijderen van deze grote complexen uit de circulatie in twee fasen plaatsvond: een zeer snelle “vang” fase die plaatsvond binnen de eerste minuut en een mono-exponentiële latere fase. Bij 1 op de 9 normale personen en bij 11 op de 15 patiënten werd meer dan 8% van de geïnjecteerde immuuncomplexen binnen de eerste minuut na toediening uit de bloedsomloop verwijderd (“gevangen”), een tijdstip en hoeveelheid verwijderd dat niet kon worden toegeschreven aan klaring door de lever en de milt en daarom resulteerde het vastzetten vermoedelijk in afzetting van immuuncomplexen in perifere weefsels. Deze initiële val werd gezien bij patiënten met serumcomplementdeficiënties en werd geassocieerd met lagere CR1-spiegels op erytrocyten. De latere fase van de immuuncomplexklaring was exponentieel gedurende de 60 minuten van de meting, waarbij 9,9 tot 18,7% per minuut werd verwijderd bij normalen en 8,6 tot 32,2% per minuut bij patiënten. Wanneer opsonized immune complexen gebonden in vitro aan erytrocyten via CR1 werden geïnjecteerd in patiënten was er afgifte van 10 tot 81% van de immune complexen uit de erytrocyten binnen 1 minuut na injectie. De omvang van deze versie werd omgekeerd gecorreleerd met CR1 aantal/cel.
samen stellen deze onderzoeken naar de klaring van oplosbare immuuncomplexen bij SLE-patiënten dat de hepatische klaring van immuuncomplexen (die bepalend is voor de verwijdering in de late fase van oplosbare immuuncomplexen) waarschijnlijk normaal is bij SLE-patiënten. Lage CR1-aantallen op erytrocyten of diepe hypocomplementemie kunnen depositie van immune complexen binnen weefsels tijdens de vroege fase van immune complexe klaring toestaan. Vermindering van het aantal CR1 ‘ s is een verworven afwijking geassocieerd met actieve SLE.Het is onduidelijk in welke mate de afwijkingen in immuuncomplexklaringsmechanismen die in deze experimenten worden waargenomen, bijdragen tot de afzetting van immuuncomplexcellen op plaatsen waar weefselletsel optreedt.
recenter is onderzoek gedaan naar de implicaties van polymorfismen in verschillende fcy-receptoren met betrekking tot hun potentiële rol bij het verwijderen van immuuncomplexen uit de bloedsomloop en het veroorzaken van een predispositie voor SLE. Het ontbreken van het H131-allel van de FcyRIIA, dat verantwoordelijk is voor de efficiënte klaring van IgG2-bevattende immuuncomplexen, is geassocieerd met lupus nefritis bij Amerikaanse zwarten.35 een rapport heeft een functioneel belangrijk genetisch polymorfisme van FcyRIIIA als risicofactor voor SLE in een genetisch diverse groep patiënten geïmpliceerd.36