Movantik

klinische farmacologie

werkingsmechanisme

Naloxegol is een antagonist van opioïdebinding op de MU-opioïdreceptor. Bij toediening in de aanbevolen dosisniveaus functioneert naloxegol als een perifeer werkende mu-opioïdreceptorantagonist in weefsels zoals het maagdarmkanaal, waardoor de constipatie-effecten van opioïden afnemen.Naloxegol is een gepegyleerd derivaat van naloxon en is een substraat voor de P-glycoproteïne transporter (P-gp). Ook vermindert de aanwezigheid van het PEG-deel in naloxegol de passieve permeabiliteit ervan in vergelijking met naloxon. Vanwege de verminderde permeabiliteit en verhoogde efflux van naloxegol over de bloed-hersenbarrière, gerelateerd aan de eigenschappen van het P-gp-substraat, wordt verwacht dat de penetratie van naloxegol in het CZS verwaarloosbaar is bij de aanbevolen dosisniveaus die de kans op interferentie met centraal gemedieerde opioïde analgesie beperken.

farmacodynamiek

het gebruik van opioïden induceert een vertraging van de gastro-intestinale motiliteit en transit. Antagonisme van gastro-intestinale mu-opioïdereceptoren door naloxegol remt door opioïden geïnduceerde vertraging van de gastro-intestinale transit tijd.

Effect op cardiale repolarisatie

in een gerandomiseerd, dubbelblind, 4-weg cross-over grondig QTc-verlengingsonderzoek met moxifloxacine als positieve controle, een enkele therapeutische dosis van 25 mg of een dosis van 150 mg (6 maal de maximaal aanbevolen dosis) naloxegol, had geen effect op het QTc-interval in vergelijking met placebo. Veranderingen in hartfrequentie -, RR -, PR-en QRS ECG-intervallen waren vergelijkbaar tussen placebo en naloxegol 25 of 150 mg.

Blootstellingsresponsanalyse

de blootstellingsresponsanalyse voor bijwerkingen toonde aan dat de kans op abdominale pijn toenam bij toenemende blootstelling aan naloxegol over het doseringsbereik van 12,5 mg tot 25 mg eenmaal daags. De blootstellingsresponsanalyse voor werkzaamheid, uitgevoerd aan de hand van de definitie van respons in de klinische onderzoeken, gaf aan dat de respons over dit doseringsbereik vergelijkbaar was.

farmacokinetiek

absorptie

na orale toediening wordt MOVANTIK geabsorbeerd waarbij piekconcentraties (Cmax) binnen 2 uur worden bereikt. Bij de meerderheid van de proefpersonen werd ongeveer 0,4 tot 3 uur na de eerste piek een secundaire plasmaconcentratie van naloxegol waargenomen. Over het geëvalueerde dosisbereik namen de piekplasmaconcentratie en de oppervlakte onder de plasmaconcentratie-tijdcurve (AUC) dosisproportioneel of bijna dosisproportioneel toe. Accumulatie was minimaal na meerdere dagelijkse doses naloxegol.

MOVANTIK als gemalen tablet gemengd met water, oraal toegediend of toegediend via een nasogastrische buis in de maag, levert systemische naloxegolconcentraties op die vergelijkbaar zijn met de hele tablet, met een mediane tmax van respectievelijk 0,75 en 1,5 uur (bereik 0,25 tot 5 uur) voor de gemalen tablet oraal toegediend en de gemalen tablet via een nasogastrische (NG) buis .

effecten op voedsel

een vetrijke maaltijd verhoogde de mate en snelheid van naloxegol-absorptie. De Cmax en AUC namen toe met respectievelijk ongeveer 30% en 45%. In klinische studies werd naloxegol toegediend op een lege maag ongeveer 1 uur voor de eerste maaltijd in de ochtend.

distributie

het gemiddelde schijnbare distributievolume tijdens de terminale fase (Vz/F) bij gezonde vrijwilligers varieerde van 968 l tot 2140 L in de doseringsgroepen en onderzoeken. De Plasma – eiwitbinding van naloxegol bij de mens was laag (4,2 %).

metabolisme

Naloxegol wordt voornamelijk gemetaboliseerd door het CYP3A-enzymsysteem. In een massabalansstudie bij mensen werden in totaal 6 metabolieten geïdentificeerd in plasma, urine en feces. Deze metabolieten werden gevormd door N-dealkylatie, Odemethylatie, oxidatie en gedeeltelijk verlies van de PEG-keten. Gegevens over het metabolisme bij de mens wijzen op de afwezigheid van belangrijke metabolieten. De activiteit van de metabolieten op de opioïdreceptor is niet vastgesteld.

excretie

na orale toediening van radioactief gelabeld naloxegol werd 68% en 16% van de totale toegediende dosis teruggevonden in respectievelijk de feces en de urine. Het oorspronkelijke naloxegol dat in de urine werd uitgescheiden, maakte minder dan 6% van de totale toegediende dosis uit. Ongeveer 16% van de radioactiviteit in de ontlasting was onveranderd naloxegol, terwijl de rest werd toegeschreven aan metabolieten. Renale excretie is dus een kleine klaringsroute voor naloxegol. In een klinisch farmacologisch onderzoek varieerde de halfwaardetijd van naloxegol bij therapeutische doses van 6 tot 11 uur.

specifieke populaties

nierfunctiestoornis

het effect van nierfunctiestoornis op de farmacokinetiek van een eenmalige orale dosis MOVANTIK van 25 mg werd onderzocht bij patiënten met nierfunctiestoornis geclassificeerd als matig (n=8), ernstig (n=4) of terminaal nierfalen (ESRD) die nog niet werden gedialyseerd (n=4), en vergeleken met gezonde proefpersonen (n=6). De meeste proefpersonen met nierinsufficiëntie (6 van de 8 met matige RI, 3 van de 4 met ernstige RI en 3 van de 4 met ESRD) hadden een farmacokinetiek van naloxegol in plasma die vergelijkbaar was met die bij gezonde proefpersonen. De overige personen met een nierfunctiestoornis vertoonden hogere naloxegolblootstellingen (tot 10-voudig) in vergelijking met de controlegroep. De reden voor deze hoge blootstellingen is onbekend. Deze studie omvatte ook 8 ESRD-patiënten die hemodialyse ondergingen. De plasmaconcentraties van naloxegol bij deze proefpersonen waren vergelijkbaar met gezonde vrijwilligers met een normale nierfunctie, wanneer MOVANTIK pre-of post-hemodialyse werd toegediend .

leverfunctiestoornis

lichte dalingen in de AUC van naloxegol werden waargenomen bij proefpersonen met lichte en matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-Klasse A en B); n = 8 per groep) vergeleken met proefpersonen met een normale leverfunctie (n=8), na toediening van een enkelvoudige orale dosis van 25 mg MOVANTIK. Het effect van ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C) op de farmacokinetiek van naloxegol werd niet geëvalueerd .

leeftijd

de gemiddelde Cmax -, ss-en AUCt -, ss-waarden die werden gezien bij oudere gezonde Japanse proefpersonen (n=6) waren ongeveer 45% en 54% hoger dan die verkregen bij jonge gezonde proefpersonen (n=6) na meervoudige dagelijkse doses naloxegol (25 mg).

geslacht

er is geen gendereffect op de farmacokinetiek van naloxegol.

ras

in vergelijking met blanke proefpersonen was de AUC van naloxegol ongeveer 20% lager bij zwarten en de Cmax was ongeveer 10% lager en 30% hoger bij zwarten en Aziaten.

Geneesmiddelinteractiestudies

Effect van MOVANTIK op andere geneesmiddelen

in in vitro studies bij klinisch relevante concentraties vertoonde naloxegol geen significant remmend effect op de activiteit van CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 of CYP2C19, noch een significant inductie-effect op de activiteit van CYP1A2, CYP2B6 of CYP3A4. Daarom wordt niet verwacht dat MOVANTIK de metabole klaring verandert van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die door deze enzymen worden gemetaboliseerd. Naloxegol is geen significante remmer van P-gp, BCRP, OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1 en OATP1B3.

bij gezonde proefpersonen die 5 mg/70 kg morfine intraveneus kregen, werden enkelvoudige doses MOVANTIK van 8 mg tot 1000 mg gelijktijdig gegeven met 5 tot 6 proefpersonen per dosiscohort. Bij een toenemende dosis MOVANTIK was er geen stijgende of dalende trend in morfineblootstelling in vergelijking met alleen toegediende morfine. Uit een analyse van de gepoolde gegevens bleek dat MOVANTIK geen betekenisvolle invloed had op de systemische blootstelling aan morfine en de belangrijkste circulerende metabolieten ervan.

Effect van andere geneesmiddelen op MOVANTIK

Naloxegol wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A-enzymen en is een substraat van P-gp-transporter. De effecten van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen op de farmacokinetiek van naloxegol zijn samengevat in Figuur 1 . De effecten van eenmaaldaagse orale dosering van 400 mg ketoconazol, eenmaaldaagse orale dosering van 600 mg rifampicine en eenmaaldaagse orale dosering van 240 mg diltiazem (als verlengde afgifte) op de farmacokinetiek van 25 mg MOVANTIK werden onderzocht na meervoudige dosering en bij steady-state blootstelling aan de dader-geneesmiddelen. De effecten van 600 mg orale toediening van kinidine en intraveneuze morfine (5 mg/70 kg) op de farmacokinetiek van 25 mg MOVANTIK werden bestudeerd na eenmalige toediening van de dader-geneesmiddelen.

Figuur 1: Effect van Co-toegediende Geneesmiddelen op de Farmacokinetiek van Naloxegol

*Kinidine vanwege haar effect op de P-gp-transporter verhoogd naloxegol Cmax met 2,5-voudige; de AUC steeg met 1,4-voudig; geen aanpassing van de dosering is noodzakelijk.

er zijn voor MOVANTIK geen geneesmiddeleninteractiestudies uitgevoerd met geneesmiddelen die de pH van de maag veranderen (bijv. antacida, protonpompremmers).

simulaties aan de hand van fysiologisch gebaseerde farmacokinetische modellering suggereerden dat naloxegolblootstellingen na gelijktijdige toediening van een eenmalige orale dosis van 25 mg MOVANTIK met een matige CYP3A-inductor efavirenz (400 mg eenmaal daags) vergelijkbaar zijn met die na 12,5 mg MOVANTIK alleen.

klinische Studies

de veiligheid en werkzaamheid van MOVANTIK werden geëvalueerd in twee replicaat, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studies (studie 1 en Studie 2) bij patiënten met opioïd-geïnduceerde obstipatie (OIC) en niet-kankergerelateerde pijn.

patiënten die een opioïd morfine-equivalent per dag toegediend kregen van 30 mg tot 1000 mg gedurende ten minste vier weken vóór opname in de studie en zelf gemelde OIC kwamen in aanmerking voor deelname. OIC werd bevestigd door een inloopperiode van twee weken en werd gedefinieerd als gemiddeld <3 spontane stoelgang (SBM ‘s) per week waarbij ten minste 25% van de SBM’ s gepaard ging met een of meer van de volgende aandoeningen: (1) overspannen, (2) harde of klonterige ontlasting, en (3) een gevoel van onvolledige evacuatie. Een SBM werd gedefinieerd als een stoelgang (BM) zonder rescue laxeermiddel genomen in de afgelopen 24 uur. Patiënten met 0 BMs gedurende de twee weken durende run-in periode of patiënten met een ongelijke verdeling van SBM ’s over de twee weken durende run-in periode (0 SBM’ s in één week met ≥4 SBM ‘ s in de andere week) werden uitgesloten. Gedurende de studies (inclusief de twee weken durende inloopperiode) werd het patiënten verboden andere laxeermiddelen dan bisacodyl-rescue-laxeermiddel te gebruiken (als zij 72 uur lang geen BM hadden gehad) en eenmalig gebruik van een klysma (als zij na 3 doses bisacodyl nog steeds geen BM hadden).

patiënten die ervan worden verdacht klinisch belangrijke verstoringen van de bloed-hersenbarrière te hebben, namen niet deel aan deze onderzoeken.

in totaal werden 652 patiënten in Studie 1 en 700 patiënten in Studie 2 gerandomiseerd in een verhouding van 1:1:1 om 12,5 mg of 25 mg MOVANTIK of placebo eenmaal daags gedurende 12 weken te krijgen.

de gemiddelde leeftijd van de proefpersonen in deze twee onderzoeken was 52 jaar, 10% en 13% was 65 jaar of ouder, 61% en 63% was vrouw en 78% en 80% was blank in respectievelijk onderzoek 1 en 2.

rugpijn was de meest voorkomende reden voor pijn (56% en 57%); artritis (10% en 10%) en gewrichtspijn (3% en 5%) waren andere prominente redenen in respectievelijk onderzoek 1 en 2. Voorafgaand aan de opname hadden patiënten hun huidige opioïd gemiddeld 3,6 en 3,7 jaar gebruikt. De patiënten die deelnamen aan onderzoeken 1 en 2 gebruikten een breed scala aan opioïden. De gemiddelde uitgangswaarde van de dagelijkse dosis opioïd morfine-equivalent was 140 mg en 136 mg per dag.

het gebruik van één of meer laxeermiddelen ten minste één keer in de twee weken voorafgaand aan de opname werd gemeld door 71% van de patiënten in beide onderzoeken 1 en 2.

het primaire eindpunt was respons gedefinieerd als: ≥3 SBM ‘ s per week en een verandering ten opzichte van baseline van ≥1 SBM per week gedurende ten minste 9 van de 12 studieweken en 3 van de laatste 4 weken.

er was een statistisch significant verschil voor de 25 mg MOVANTIK behandelingsgroep versus placebo voor het primaire eindpunt in Studie 1 en Studie 2 (zie Tabel 3). Statistische significantie voor de 12,5 mg behandelingsgroep versus placebo werd waargenomen in Studie 1 maar niet in Studie 2 (zie Tabel 3).

Tabel 3. Primair Eindpunt: Reactie* (Studies 1 en 2)

	Onderzoek 1
	Placebo (N = 214)	12.5 mg (N = 213)	25 mg (N = 214)
Patiënten reageert, n (%)	63 (29%)	87 (41%)	95 (44%)
Behandeling Verschil (MOVANTIK-Placebo)	–	11.4%	15.0%
95% betrouwbaarheidsinterval	–	( 2.4%, 20.4%)	(5.9%, 24.0%)
p-waarde	–	0.015†	0.001†
	Onderzoek 2
	Placebo (N = 232)	12.5 mg (N = 232)	25 mg (N = 232)
Patiënten reageert, n (%)	68 (29%)	81 (35%)	92 (40%)
Behandeling Verschil (MOVANTIK-Placebo)	–	5.6%	10.3%
95% Betrouwbaarheidsinterval	–	( 2.9%, 14.1%)	(1.7%, 18.9%)
p-waarde	–	0.202	0.021†
* respons gedefinieerd als: ≥3 SBM ‘ s per week en verandering ten opzichte van baseline van ≥1 SBM per week gedurende ten minste 9 van de 12 studieweken en 3 van de laatste 4 weken. † statistisch significant: p-waarden gebaseerd op de Cochran-Mantel-Haenszel test.

een secundair eindpunt in Studie 1 en Studie 2 was respons bij laxerende gebruikers met OIC-symptomen. Deze subgroep omvatte respectievelijk 55% en 53% van de totale patiënten in deze twee onderzoeken. Deze patiënten(geïdentificeerd aan de hand van een door de onderzoeker toegediende vragenlijst) hadden voorafgaand aan de inschrijving gemeld dat ze ten minste 4 van de afgelopen 14 dagen laxeermiddel (en) gebruikten met ten minste één van de volgende OIC-symptomen van matige, ernstige of zeer ernstige intensiteit: onvolledige stoelgang, harde ontlasting, overbelasting of het gevoel dat ze een stoelgang moesten passeren, maar niet in staat waren dit te doen. In deze subgroep rapporteerde 42% en 50% van de onderzoeken 1 en 2 dagelijks gebruik van laxeermiddelen. De meest frequent gemelde laxeermiddelen die dagelijks werden gebruikt, waren stoelverzachters (18% en 24%), stimulerende middelen (16% en 18%) en polyethyleenglycol (6% en 5%). Het gebruik van twee laxeerklassen werd gemeld bij 31% en 27% op elk moment gedurende de 14 dagen voorafgaand aan de inschrijving. De vaakst gemelde combinatie waren stimulerende middelen en stoelverzachters (10% en 8%). In Studie 1 reageerde een statistisch significant hoger percentage patiënten in deze subgroep met movantik 12,5 mg vergeleken met placebo (43% vs.29%; p=0,03) en met MOVANTIK 25 mg vergeleken met placebo (49% vs. 29%; p=0,002). In Studie 2 reageerde een statistisch significant hoger percentage patiënten in deze subgroep met movantik 25 mg vergeleken met placebo (47% vs.31%; p=0,01). Dit secundaire eindpunt werd niet getest op movantik 12,5 mg versus placebo in Studie 2 omdat het primaire eindpunt niet statistisch significant was.

een ander secundair eindpunt was de tijd tot de eerste SBM na toediening. De tijd tot de eerste POSTDOSIS SBM was significant korter met movantik 25 mg vergeleken met placebo in zowel studie 1 (p <0,001) als Studie 2 (p <0,001) en voor MOVANTIK 12.5 mg vergeleken met placebo in Studie 1 (p <0,001). In Studie 1 was de mediane tijd tot de eerste SBM na toediening 6, 20 en 36 uur met respectievelijk MOVANTIK 25 mg, movantik 12,5 mg en placebo. In Studie 2 waren de mediane tijden tot de eerste SBM na toediening respectievelijk 12 en 37 uur met MOVANTIK 25 mg en placebo. Deze analyses omvatten geen resultaten voor movantik 12,5 mg versus placebo in Studie 2 omdat het primaire eindpunt niet statistisch significant was. In de twee onderzoeken kregen 61-70% en 58% van de patiënten MOVANTIK 25 mg en MOVANTIK 12.5 mg had een SBM binnen 24 uur na de eerste dosis.

een derde secundair eindpunt was een evaluatie van de verandering ten opzichte van baseline tussen de behandelingsgroepen voor het gemiddelde aantal dagen per week met ten minste 1 SBM maar niet meer dan 3 SBM ‘ s. Er was een significant verschil in aantal dagen per week met gemiddeld 1 tot 3 SBM ‘ s per dag gedurende 12 weken tussen MOVANTIK 25 mg (studie 1 en Studie 2) en movantik 12,5 mg (studie 1) en placebo.