Mycobacterium leprae, de oorzaak van lepra

is een chronische infectieziekte die wordt veroorzaakt door Mycobacterium leprae. Het beschadigt perifere zenuwen en kan de huid, ogen, neus en spieren beïnvloeden. Zenuwbeschadiging bij lepra kan ernstige invaliderende misvormingen veroorzaken.
hoewel de ziekte vaak wordt beschouwd als een ziekte uit de oudheid, komt ze nog steeds voor en de Wereldgezondheidsorganisatie registreerde 3,8 miljoen nieuwe gevallen van lepra uit 105 verschillende landen in het laatste decennium. Lepra komt vandaag de dag maar zelden voor in Europa, maar komt ooit voor in de hele regio en kan nog steeds voorkomen bij mensen die in het buitenland wonen of werken in endemische landen. Mensen met lepra hebben vaak een diep sociaal stigma als gevolg van hun ziekte, en lepra legt enorme economische en psychologische lasten op voor individuen en gezondheidszorgstelsels.Lepra (ook bekend als de ziekte van Hansen) wordt beschouwd als een verwaarloosde tropische ziekte. Het is een zeldzame infectie, meestal gevonden in minder dan 1: 10.000 mensen in de meeste populaties, en vaak geassocieerd met armoede. De grootste aantallen nieuwe gevallen zijn tegenwoordig afkomstig uit Zuidoost-Azië, Noord-en Zuid-Amerika en Afrika. Lepra is te genezen met meerdere antibiotica, meestal bestaande uit rifampine, dapson en clofazimine. Vroegtijdige opsporing en behandeling kan helpen voorkomen dat veel van de invaliderende complicaties van lepra. Hoewel verscheidene prototypeanalyses in ontwikkeling zijn, zijn er geen huidige laboratoriumonderzoeken om vroege opsporing van lepra te helpen, en de ziekte moet klinisch worden gediagnosticeerd.

FIG. 1. BORDERLINE TUBERCULOÏDE LEPRA LAESIE OP DE ONDERSTE LEDEMATEN. HET CENTRUM VAN DEZE LAESIE WAS VERDOVING.

klinische kenmerken

lepra is niet erg besmettelijk. Gevoeligheid voor lepra lijkt genetisch gebaseerd te zijn en 95% van alle mensen lijkt van nature resistent tegen de ziekte. Mensen die lepra ontwikkelen meestal incuberen de infectie voor 3-5 jaar voordat manifesteren ziekte, en ze vertonen een breed spectrum van klinische en histopathologische reacties op de infectie bepaald door hun immunologische reactie op Mycobacterium leprae. In het tuberculoïde gedeelte van het spectrum hebben mensen weinig discrete laesies bestaande uit goed georganiseerde granulomen met kleine aantallen bacillen (Fig. 1). Terwijl die in het lepromatous gedeelte van het spectrum kunnen verschillende nodulaire of diffuse laesies (Fig. 2) bevat veel bacillen in slecht georganiseerde granulomen. Het belangrijkste pathologische kenmerk van alle vormen van lepra is echter betrokkenheid en beschadiging van het perifere zenuwstelsel (PNS).

FIG. 2. LEPROMATOUS LEPRA LAESIE MANIFEST OP HET OOR. Overvloedige intracellulaire zuur-snelle bacillen waren aanwezig in dit weefsel, een koele plaats gunstig voor de groei van M. LEPRAE.

zenuwletsel

M. leprae heeft de opmerkelijke capaciteit om Schwann-cellen van de perifere zenuw binnen te dringen, die de axonen van sensorische en motorische neuronen omsluiten en ondersteunen. De besmetting van de schwanncel veroorzaakt vele complexe biologische en pathologische veranderingen met inbegrip van demyelinisatie, de-differentiatie en het herprogrammeren van de cellen. Axonen onbeschermd door Schwann cellen zijn kwetsbaar voor letsel en kunnen worden vernietigd door de ontstekingsreactie van de gastheer op M. leprae. Over het algemeen worden kleine ongemyelineerde en myelinated sensorische neuronen eerst beïnvloed, en naarmate de ziekte vordert motor neuronen en spieren kunnen ook worden gecompromitteerd. Patiënten verliezen gevoel in gebieden met lepra. Vaak kunnen ze het verschil tussen warm en koud niet onderscheiden, en anesthesie in de handen en voeten draagt aanzienlijk bij tot decuberatie (Fig. 3, boven) en traumatisch letsel en secundaire infecties, die kunnen leiden tot het verlies van cijfers en andere ernstige gevolgen. Indien niet onderbroken door behandeling, kan zenuwletsel zich ontwikkelen tot motorische zwakte en verlamming van intrinsieke spieren in vingers of tenen, waardoor een levenslange handicap (Fig. 4).

FIG. 4. GEKLAUWDE HAND ALS GEVOLG VAN GEVORDERDE SCHADE AAN DE ULNAIRE ZENUW ALS GEVOLG VAN LEPRA.

er zijn nog grote hiaten in ons begrip van neuropathogenese van lepra. Perifere zenuwen dienen niet alleen als het voornaamste doelwit voor M. leprae infectie, maar dienen ook als een veilige haven voor de bacil aangezien de bloedzenuwbarrière het organisme beschermt tegen vele gastheer immuunreacties. M. leprae lijkt gebruik te maken van de opmerkelijke regenererende capaciteit van de volwassen PNS bij het veiligstellen van zijn favoriete niche, en de regeneratie van beschadigde perifere zenuwen gaat zelfs door na behandeling bij patiënten met gevorderde lepra. Zenuwbeschadiging kan geleidelijk over het gehele verloop van de ziekte en kan onomkeerbaar zijn.

intracellulaire parasiet

M. leprae is een sterk aangepaste niche-pathogeen. Zwak zuur-snel (vijg. 5). Zijn genoom heeft drastische reductieve evolutie ondergaan. Om drie uur.3Mbp het heeft het kleinste genoom onder de mycobacteriën, en niet-functionele pseudogenes bezetten ook bijna de helft van het chromosoom. Dit verlies van functionaliteit ligt waarschijnlijk ten grondslag aan ons voortdurende onvermogen om het organisme te cultiveren op kunstmatige laboratoriummedia, en heeft waarschijnlijk invloed op de opmerkelijk lange generatietijd van het organisme (12,5 dagen). M. leprae geeft de voorkeur aan koele temperaturen. Laesies op patiënten worden meestal gevonden in koelere gebieden van de huid. De levensvatbaarheid van M. leprae neemt snel af bij temperaturen boven 35°C. De meeste dieren verwijderen de bacillen gemakkelijk en kunnen niet experimenteel met M. worden besmet. leprae. Beperkte replicatie kan worden bereikt na inoculatie van M. leprae in de achtervoetkussens van conventionele en athymische muizen. Echter, de bacillen zal niet groeien wanneer geïnoculeerd systemisch en exponentiële stijgingen in groei vereisen vele maanden te bereiken. Infectie bij muizen heeft geen betrekking op de zenuwen van het dier. Het enige dier dat op betrouwbare wijze lepra recapituleert zoals bij mensen, en een uitgebreide neurologische betrokkenheid ontwikkelt bij M. leprae, is het negenbandige gordeldier (Dasypus novemcinctus). Behalve de mens zijn armadillos ook de enige natuurlijke gastheren van M. leprae.

FIG. 5. (A) FITE-gekleurd gedeelte van de huid met M. LEPRAE (rood) in een cutane zenuw, de pathognomonische eigenschap van lepra pathologie. B) RASTERELEKTRONENMICROGRAFIE van M. LEPRAE. BAR, 5 MM. C) transmissie-ELEKTRONENMICROGRAFIE van M. LEPRAE IN doorsnede. BAR, 250 NM.

gordeldieren

gordeldieren zijn exotisch uitziende dieren ter grootte van huiskatten (Fig. 6). Met een dikke, taaie huid en een harde, flexibele Carapax die het grootste deel van hun lichaam bepantsert, suggereerde Rudyard Kipling dat gordeldieren een mix waren van een schildpad en een stekelvarken. Het zijn zoogdieren van de orde Xenarthra, en verwant aan luiaards en miereneters. Hun normale lichaamstemperatuur varieert van 33 tot 35°C, en het was deze eigenschap die voor het eerst de aandacht trok van lepraonderzoekers. Experimentele infectie van armadillos met M. leprae vereist 18-24 maanden om zich te manifesteren als een volledig gedissemineerde ziekte, maar productieve hoeveelheden (1012) bacillen kunnen worden geoogst van een enkel dier, en armadillos zijn de gastheren-van-keuze voor de voortplanting van leprabacillen. De opmerkelijke hoeveelheden M. leprae beschikbaar gesteld via armadillos zijn een zegen voor lepra onderzoek.

kort na de eerste ontdekking van de unieke gevoeligheid van het gordeldier voor experimentele infectie werd in de VS ook een van nature voorkomende, systemische mycobacteriose gevonden bij Armadillo ‘ s met vrije uitloop. Latere onderzoeken bevestigden dat wilde gordeldieren een groot reservoir voor M. leprae zijn en dat de dieren gedurende vele decennia een natuurlijke infectie met M. leprae hadden gehad voordat ze ooit in lepraonderzoek werden gebruikt. Lepra was niet aanwezig in de nieuwe wereld tijdens de pre-Colombiaanse tijden, en het is redelijk om aan te nemen dat armadillos de infectie van mensen ergens in de laatste paar eeuwen moet hebben verworven. Ze worden nu erkend als het enige niet-menselijke reservoir van M. leprae en maken deel uit van de natuurlijke ecologie van de ziekte in de VS. Uit recente rapporten blijkt dat zoönotische overdracht van M. leprae uit armadillos verantwoordelijk is voor 64% van alle lepragevallen onder in de VS geboren personen. Armadillos variëren van het zuiden van de VS via Latijns-Amerika tot Argentinië, en biomarkers voor M. lepra is waargenomen bij enkele Zuid-Amerikaanse gordeldieren. De rol die gordeldieren kunnen spelen in de bestendiging van lepra in Amerika wordt nu onderzocht.

FIG. 6. 9-GESTREEPTE ARMADILLLO (DASYPUS NOVEMCINCTUS).

vaccin en diagnostiek

M. leprae wordt gewoonlijk verondersteld te worden overgedragen van persoon op persoon via de ademhalingswegen, en de huidige wereldwijde controlestrategieën richten zich op antibioticabehandeling van actieve gevallen om de infectie te genezen en de overdracht te onderbreken. Er is echter steeds meer bewijs dat een occult reservoir van preklinische asymptomatische gevallen, en misschien gordeldieren of andere gastheren in het milieu, een belangrijkere rol kunnen spelen in de ecologie van de ziekte, en lepra kan waarschijnlijk niet worden geëlimineerd door medicamenteuze therapie alleen. Controle van lepra door vaccinatie of immunotherapie als aanvulling op medicamenteuze therapie kan aanzienlijke voordelen hebben ten opzichte van controle door medicamenteuze behandeling alleen. Een consortium van filantropische stichtingen bevordert sinds 2002 onderzoek naar nieuwe diagnostische tests en een prototype vaccin. Wetenschappers van over de hele wereld zijn betrokken bij deze inspanningen en hun producten beginnen nu te bewegen in proef. Als de technologie zegeviert, kunnen we eindelijk een einde maken aan het lijden veroorzaakt door een van de oudste bekende mycobacteriële ziekten.

RICHARD TRUMAN, RAHUL SHARMA, MARIA PENA, BARBARA STRYJEWSKA, JOHN FIGAROLA & DAVID SCOLLARD

United States Department of Health and Human Services, Health Resources and Services Administration, Healthcare Systems Bureau, National Hansen ‘ s Disease Program, Baton Rouge, Louisiana, USA

verder lezen

Masaki, T. & others (2013). Het herprogrammeren van volwassen Schwann-cellen naar stamcelachtige cellen door leprabacillen bevordert de verspreiding van infecties. Cel 152, 51-67.
Monot, M. & overige (2009). Vergelijkende genomische en fylogeografische analyse van Mycobacterium leprae. Nat Genet 41, 1282-1289.
Rodrigues, L. C. & Lockwood, D. (2011). Lepra nu: epidemiologie, vooruitgang, uitdagingen, en onderzoek hiaten. Lancet Infecteert Dis 11, 464-470.
Scollard, D. M. & others (2006). De voortdurende uitdagingen van lepra. Clin Microbiol Rev 19, 338-381.
Truman, R. W. & others (2011). Vermoedelijke zoönotische lepra in het zuiden van de Verenigde Staten. N Engl J Med 364, 1626-1633.