OMIM Entry – # 144250-hyperlipidemie, familiaal gecombineerd, 3; FCHL3

tekst

bij deze entry wordt een getallenteken (#) gebruikt omdat gevoeligheid voor familiale gecombineerde hyperlipidemie-3 (FCHL3) kan worden verleend door mutatie in het LPL-gen (609708) op chromosoom 8p21.

familiale gecombineerde hyperlipidemie (Fchl) wordt gekarakteriseerd door fluctuaties in serumlipidemie en kan zich voordoen als gemengde hyperlipidemie, geïsoleerde hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, of als een normaal serumlipidenprofiel in combinatie met abnormaal verhoogde niveaus van apolipoproteïne B (APOB; 107730). Patiënten met FCHL hebben een verhoogd risico op hart-en vaatziekten en mortaliteit en hebben een hoge frequentie van comorbiditeit met andere metabole aandoeningen zoals type 2 diabetes, niet-alcoholische leververvetting, steatohepatitis en het metabool syndroom (samenvatting door Bello-Chavolla et al., 2018).

Goldstein et al. (1973) gaf de aanduiding ‘familiale gecombineerde hyperlipidemie’ aan de meest voorkomende genetische vorm van hyperlipidemie geïdentificeerd in een studie van overlevenden van myocardinfarct. De getroffen personen toonden kenmerkend verhoging van zowel cholesterol als triglyceriden in het bloed. De gecombineerde aandoening bleek te verschillen van familiaire hypercholesterolemie (143890) en van familiaire hypertriglyceridemie (145750) om de volgende redenen: (1) lipidedistributies in familieleden waren uniek; (2) in tegenstelling tot familiaire hypercholesterolemie, kinderen van de getroffen personen geen expressie hypercholesterolemie; en (3) informatieve paringen suggereerden dat variabele expressie van een enkel gen in plaats van segregatie voor 2 afzonderlijke genen verantwoordelijk was. Deze aandoening leidt tot verhoogde niveaus van VLDL, LDL, of beide in plasma. Van tijd tot tijd kan het patroon in een bepaalde persoon veranderen. In tegenstelling tot familiaire hypercholesterolemie verschijnt hyperlipidemie bij slechts 10 tot 20% van de patiënten in de kindertijd, meestal in de vorm van hypertriglyceridemie. Xanthomen zijn zeldzaam. De verhoogde productie van VLDL kan een gemeenschappelijk onderliggend metabolisch kenmerk in deze wanorde zijn, die heterogeen kan zijn. De aandoening kan 5 keer zo vaak als familiaire hypercholesterolemie, optreden in 1% van de Amerikaanse bevolking.

genetische heterogeniteit van gevoeligheid voor familiaire gecombineerde hyperlipidemie

zie ook FCHL1 (602491), geassocieerd met variatie in het usf1-gen (191523) op chromosoom 1q23, en FCHL2 (604499), gekoppeld aan chromosoom 11.

FCHL is een oligogene primaire lipidenaandoening, die kan optreden als gevolg van de interactie van verschillende bijdragende varianten en mutaties samen met omgevingsfactoren (samenvatting door Bello-Chavolla et al., 2018).

FCHL werd oorspronkelijk beschreven als een aandoening die gekarakteriseerd wordt door verhoogde spiegels van plasmacholesterol of triglyceride (TG) of beide in leden van dezelfde familie (Goldstein et al., 1973). Met behulp van verhoging van VLDL, LDL, of beide als fenotype in familiestudies, Goldstein et al. (1973) en Brunzell et al. (1983) concludeerde dat familiale gecombineerde hyperlipidemie een autosomaal dominante eigenschap met hoge penetrantie is. Homozygoten kunnen ernstige hypertriglyceridemie vertonen (Chait and Brunzell, 1983). Brunzell et al. (1976) geschat dat 10% van premature coronaire hartziekte wordt veroorzaakt door FCHL. Vervolgens studies (bijv., Brunzell et al., 1983) gaf aan dat de apolipoproteïne B-spiegels (APOB; 107730) ook verhoogd waren bij deze individuen. Hoewel een dominante wijze van overerving oorspronkelijk werd voorgesteld, stelden latere studies deze eenvoudige wijze van overerving in vraag. De genetische basis van FCHL is blijkbaar complex, met meer dan één genetische factor die tot dit fenotype kan leiden.

Rauh et al. (1990) bestudeerde RFLPs van het apolipoproteïne B gen (APOB; 107730) bij 33 niet-verwante personen met familiale gecombineerde hyperlipidemie en in hun families. Er werd geen significant verschil in allelfrequentie gevonden tussen de niet-gerelateerde personen en 107 normolipidemische controles. In de 33 families, werden 3 RFLP haplotypes gevonden om geen cosegregatie met het fenotype van familiale gecombineerde hyperlipidemia te tonen. Deze gegevens werden geïnterpreteerd als inconsistent met de hypothese dat gecombineerde hyperlipidemie wordt veroorzaakt door mutaties van het APOB-gen die op een eenvoudige Mendeliaanse manier werken.

Hayden et al. (1987) vond een associatie tussen een XmnI RFLP en familiale gecombineerde hyperlipidemie. De RFLP werd ongeveer 2,5 kb stroomopwaarts van het apoa1 gen (107680) gelokaliseerd. Wojciechowski et al. (1991) toonde aan dat de associatie tussen FCHL en de XmnI RFLP het resultaat was van het gebrek aan evenwicht tussen de ziekte en een 6.6-kb allel van de RFLP. Latere analyse in 7 fchl families, vastgesteld door een proband die het 6.6-kb XmnI allel droeg, toonde een verband aan met de AI-CIII-AIV cluster op 11q23-q24 (zie 107680); maximale lod score = 6,86 zonder recombinanten. De vraag bleef waar in de gencluster het defect in deze wanorde verblijft. Wojciechowski et al. (1991) achtte het onwaarschijnlijk dat de mutatie zich in het apoa1-gen bevindt, omdat het belangrijkste gerapporteerde effect van mutaties in dit gen een verlaging van de HDL-niveaus was.

Ito et al. (1990) vond dat transgene muizen met het menselijke APOC3-gen (107720) hypertriglyceridemie ontwikkelden, en Tas (1989) vond een sterke associatie tussen een enkele nucleotide substitutie in het 3-prime onvertaalde gebied van het apoc3-gen met hypertriglyceridemie in Arabieren. Xu et al. (1994) rapporteerde bewijs tegen koppeling van FCHL aan het AI-CIII-AIV gengebied.

Wijsman et al. (1998) uitgevoerd linkage studies in 3 grote stambomen, eerder vastgesteld voor de studie van ernstige hypertriglyceridemie (Chait en Brunzell, 1983), met behulp van dezelfde definities en parameters als gebruikt in het rapport van Wojciechowski et al. (1991). Wijsman et al. (1998) verkregen sterk bewijs tegen koppeling van FCHL aan de apolipoproteïne AI-CIII-AIV regio op chromosoom 11, met een gecombineerde lod score van -7,87 bij 0% recombinatie. Andere analysemethoden sluiten ook de koppeling uit.

kleine dichte LDL-deeltjes worden consistent geassocieerd met hypertriglyceridemie, premature coronaire hartziekte (CAD; zie 608320) en familiaire gecombineerde hyperlipidemie. In gezinnen ‘verrijkt’ voor CAD, Nishina et al. (1992) en Rotter et al. (1996) verkregen bewijs van koppeling van de aanwezigheid van kleine dichte LDL deeltjes met 4 afzonderlijke kandidaat gen loci: het ldlr gen op 19p (606945), de apoai-CIII-AIV gencluster op 11q, de CETP (118470)/LCAT (606967) regio van 16q, en de sod2 locus op 6q (147460). Allayee et al. (1998) rapporteerde over een studie die probeerde te testen of deze zelfde loci bijdragen aan ofwel LDL deeltjesgrootte of gerelateerde fenotypen in families met FCHL. Zij vonden dat SOD2, CETP / LCAT en AI-CII-AIV loci bewijs van koppeling vertonen, terwijl de ldlr locus geen significant bewijs van koppeling tonen. Bovendien was de aanwezigheid van kleine dichte LDL-deeltjes 10 maal groter bij fchl-Probanden dan bij echtgenoten, waardoor de vaak waargenomen associatie tussen FCHL en het atherogene lipoproteïne-fenotype (ALP; 108725) werd versterkt.

een overwicht van kleine dichte LDL-deeltjes en verhoogde apolipoproteïne B-spiegels wordt vaak aangetroffen in leden van fchl-families. Bredie et al. (1996) toonde een belangrijk gen effect op LDL deeltjesgrootte, en Bredie et al. (1997) aangetoond codominant mendelian overerving betrokken bij de bepaling van apoB niveaus in een steekproef van 40 goed gedefinieerde Nederlandse fchl families. Om vast te stellen of een gemeenschappelijk gen beide eigenschappen reguleert, Juo et al. (1998) voerde een bivariate genetische analyse uit om de hypothese van een gemeenschappelijk genetisch mechanisme te testen. Zij vonden dat 66% van de totale fenotypische correlatie te wijten was aan gedeelde genetische componenten. Verdere bivariate segregatie analyse stelde voor dat de 2 trekken een gemeenschappelijk belangrijk gen plus individuele polygene componenten delen. Dit gemeenschappelijke belangrijke gen verklaarde 37% van de variantie van aangepaste LDL deeltjesgrootte en 23% van de variantie van aangepaste apoB niveaus. Zij stelden voor dat een belangrijk gen dat pleiotrope gevolgen op de deeltjesgrootte van LDL en apoB niveaus heeft het gen kan zijn dat aan fchl in de families die zij bestudeerd hebben.

gebruikmakend van een subgroep van 35 Nederlandse families vastgesteld voor FCHL, Aouizerat et al. (1999) onderzocht het genoom, met een panel van 399 genetische markers, voor chromosomale gebieden verbonden met FCHL. De resultaten werden geanalyseerd met behulp van parametrische koppelingsmethoden in een 2-fase studieontwerp. Suggestief bewijs voor een verband met FCHL (lod-scores van 1,3 tot 2,6) werd gevonden bij 2p, 11p, 16q en 19q. Markers binnen elk van deze regio ‘ s werden vervolgens onderzocht in de oorspronkelijke steekproef en in aanvullende Nederlandse families met FCHL. De locus op chromosoom 2 kon geen bewijs voor linkage tonen, en de loci op 16q en 19q leverden slechts dubbelzinnig of suggestief bewijs voor linkage. In de tweede fase van het onderzoek bleef echter 1 locus, in de buurt van marker D11S1324 op 11p (HYPLIP2), bewijs leveren voor een verband met FCHL.

om de genetische achtergrond van coronaire hartziekten te beoordelen door onderzoek naar de meest voorkomende dyslipidemie die daartoe predisponeert, familiale gecombineerde hyperlipidemie, Pajukanta et al. (2003) gecombineerde gegevens van genomewide screens uitgevoerd in verschillende studiepopulaties, de Finnen en de Nederlanders. Om een gecombineerde gegevensanalyse uit te voeren, verenigden ze de diagnostische criteria voor FCHL en zijn componenteigenschappen. De analyse van de gepoolde gegevens identificeerde 3 chromosomale regio ‘ s, op 2p25.1, 9p23 en 16q24.1, die het statistische significantieniveau van een lod-score van meer dan 2,0 te boven gingen. De 2p25. 1 Regio werd gedetecteerd voor de fchl eigenschap, en de 9p23 en 16q24.1 regio ‘ s werden gedetecteerd voor de low high-density lipoproteïne-cholesterol (HDL-C) eigenschap (zie 604091). Analyse van de 16q24.1 Regio resulteerde in een statistisch significante lod score van 3.6 toen de gegevens van Finse families met een lage HDL-C werden opgenomen in de analyse. Pajukanta et al. (2003) onderzocht het gevleugelde helix/forkhead transcriptiefactorgen foxc2 (602402) als een positioneel en functioneel kandidaatgen.

individuen heterozygoot voor lipoproteïnelipasedeficiëntie (238600) vertonen ook een fchl-fenotype. Inderdaad, een defect in het LPL gen kan optreden in maximaal een vijfde van de fchl families (Babirak et al., 1989). Een van de 20 fchl patiënten onderzocht door Yang et al. (1995) bleek heterozygote samenstelling te zijn voor mutaties in het promotorgebied van het lipoproteïnelipase-gen (LPL; 609708.0032 en 609708.0038), en de meeste heterozygote ouders van patiënten die homozygote zijn voor de recessieve stoornis LPL-deficiëntie (238600) hebben een lipidenfenotype dat lijkt op dat van mild FCHL. Deze recessieve aandoening, met een geschatte dragerfrequentie van 0,2%, is echter te zeldzaam om de geschatte prevalentie van fchl van 0,5 tot 2% volledig te verklaren.

verenigingen in afwachting van bevestiging

Geurts et al. (2000) voerde een genomische scan uit in 18 Nederlandse fchl families en identificeerde verschillende loci met bewijs voor koppeling. Lineaire regressieanalyse met 79 onafhankelijke sib-paren toonde een verband met een kwantitatieve fchl-discriminantfunctie en het Intron 4 (CA)n-polymorfisme van de tumornecrosefactorreceptor 1B (TNFRSF1B; 191191) (P = 0,032); een case-control-studie toonde ook een verband aan (P = 0,029). Mutatieanalyse van exon 6 in 73 fchl-familieleden omlijnde 2 TNFRSF1B-allelen, 1 coderend voor methionine (196M) en arginine (196R). Volledige koppeling onevenwichtigheid tussen CA267, CA271, en CA273 en dit polymorfisme werd ontdekt. Bij 85 hyperlipidemische fchl proefpersonen werd een verband aangetoond tussen oplosbare TNFRSF1B plasmaconcentraties en het ca271-196M haplotype. De auteurs concludeerden dat TNFRSF1B geassocieerd is met gevoeligheid voor FCHL.

Allayee et al. (2003) bestudeerde 18 uitgebreide families van Nederlandse Kaukasische afkomst met familiaire gecombineerde hyperlipidemie en vond dat, ondanks lagere niveaus van HDL-C, fchl proefpersonen hogere apoA-II niveaus hadden vergeleken met onaangetaste familieleden (p minder dan 0.00016). Triglyceride-en HDL-C-spiegels waren significante voorspellers van apoA-II-spiegels, wat aantoont dat apoa-II-variatie geassocieerd is met verschillende fchl-gerelateerde eigenschappen. Na correctie voor meerdere covariabelen was er bewijs voor de erfelijkheid van apoA-II-niveaus (h-kwadraat = 0,15; p minder dan 0,02) in dit monster. Een genoomscan voor apoA-II-niveaus identificeerde significant bewijs (lod = 3.1) Voor linkage aan een locus op chromosoom 1q41, gecombineerd met een suggestieve linkage voor triglyceriden (lod = 1.4), wat suggereert dat deze locus pleiotrope effecten kan hebben op apoA-II-en FCHL-eigenschappen. Allayee et al. (2003) concludeerde dat apoA-II biochemisch en genetisch geassocieerd is met FCHL en kan dienen als een nuttige marker voor het begrijpen van het mechanisme waardoor FCHL zich ontwikkelt.

Brahm and Hegele (2016) tabelleerde geselecteerde genen waarvan gemeld is dat ze gekoppeld en/of geassocieerd zijn met gecombineerde hyperlipidemie, samen met de functie van hun eiwitten. De auteurs concludeerden dat de genetische basis van FCHL een combinatie van incidentele zeldzame groot-effect varianten plus een hoge belasting van gemeenschappelijke polymorfismen omvat die in aggregaat een individuele component van het gecombineerde fenotype verstoren. Expressie van het gecombineerde fenotype wordt gezien wanneer de genetische aanleg voor beide fenotypische componenten sterk is en secundaire factoren aanwezig zijn. functie van.

Exclusiestudies

bij 10 goed gedefinieerde Nederlandse patiënten met FCHL, van der Vleuten et al. (2004) geen sequentievarianten gevonden in het codeergebied, 5-prime UTR of introns van het txnip-gen (606599).

personen met FCHL hebben grote hoeveelheden VLDL en LDL en ontwikkelen premature coronaire hartziekten. Masucci-Magoulas et al. (1997) creëerde een muismodel met enkele kenmerken van FCHL door muizen te kruisen die het humane apolipoproteïne C-III (APOC3; 107720) transgene droegen met muizen met een tekort aan de LDL-receptor (ldlr; 606945). Een synergetische interactie tussen apolipoproteïne C-III en de ldlr-defecten resulteerde in grote hoeveelheden VLDL en LDL en verbeterde de ontwikkeling van atherosclerose. De auteurs merkten op dat dit muismodel aanwijzingen kan geven over de oorsprong van de menselijke FCHL.