PARADIGM-HF

klinische Vraag

onder patiënten met hfref, vermindert behandeling met een angiotensinereceptor-neprilysineremmer CV mortaliteit of HF hospitalisaties in vergelijking met behandeling met ACE-remmers?

Bottom Line

onder patiënten met hfref vermindert behandeling met een angiotensinereceptor-neprilysineremmer CV mortaliteit of HF-hospitalisaties in vergelijking met enalapril. Het wordt ook geassocieerd met een vermindering van alle-oorzaak mortaliteit.

belangrijke punten

behandeling met ACE-remmers vermindert de mortaliteit bij patiënten met HFrEF en is sinds de jaren 1990 de standaardzorg voor deze ziekte geweest na publicaties van studies als CONSENSUS (1987) en SOLVD (1991), hoewel ARB ‘ s kunnen worden vervangen als ACE-remmers slecht worden verdragen. Terwijl bètablokkers en aldosteronantagonisten de overleving verder hebben verbeterd, blijft de mortaliteit hoog.Neprilysine is een endopeptidase dat vasoactieve peptiden afbreekt (BNP, bradykinine en adrenomedulline); de remming ervan kan daarom remodellering, vasoconstrictie en renale natriumretentie verminderen en de resultaten bij HFrEF verbeteren. De OVERTURESTUDIE van 2002 vond dat het gebruik van omapatrilat (een agent die ACE, aminopeptidase P, en neprilysin remt) mortaliteit en ziekenhuisopname in vergelijking met ACE-inhibitor gebruik verminderde. Omapatrilat werd echter geassocieerd met een hoger percentage angio-oedeem. Het gebruik van een neprilysineremmer plus een ARB (genaamd ARNI of angiotensinereceptor-neprilysineremmer) kan bij de behandeling van HFrEF voordeel opleveren ten opzichte van monotherapie met een ACE-remmer zonder het aantal angio-oedeem te verhogen. De experimentele ARNI genaamd LCZ696 combineert een ARB (valsartan 160 mg) met een neprilysineremmer (sacubitril). Een klinisch onderzoek waarin de werkzaamheid werd geëvalueerd, ontbrak.

Gepubliceerd in 2014, de industrie-gesponsorde Prospectieve Vergelijking van ARNI met ACEI om te Bepalen Effect op de Globale Mortaliteit en Morbiditeit bij hartfalen (PARADIGMA-HF) trial randomiseerde 8,399 patiënten met HFrEF (LVEF ≤40% en ≤35% gebruikt werden op verschillende punten in het proces) en NYHA-klasse II-IV symptomen aan het ARNI LCZ696 (sacubitril) 200 mg PO BID of enalapril 10 mg PO BID (het doel dosis van CONSENSUS en SOLVD). De Doses werden aangepast op verdraagbaarheid. Met een mediane follow-up van 27 maanden werd het onderzoek gestopt na een positieve interval-werkzaamheidsanalyse. De ARNI-groep had een vermindering in de primaire uitkomst van CV mortaliteit of HF hospitalisatie (21,8% vs.26,5%; NNT 21) evenals elk van de individuele componenten. Belangrijk is dat de ARNI een significante afname had in mortaliteit door alle oorzaken (17,0% vs.19,8%; NNT 36). De ARNI werd over het algemeen goed verdragen, met uitzondering van een hogere mate van symptomatische hypotensie, hoewel niet tot een verhoogde mate van stopzetting van de behandeling als gevolg van hypotensie. Er was geen verschil in het aantal angio-oedeem.De FDA heeft de combinatiepil valsartan / sacubitril versneld voor goedkeuring in juli 2015.

Richtlijnen

ACC/AHA/HFSA Richtlijn voor de behandeling van hartfalen (2016, aangepast)

• Bij patiënten met NYHA Stadium II-III HFrEF gedogen van een ACE-remmer of ARB, vervanging met ARNI wordt aanbevolen om betere morbiditeit en mortaliteit (COR I, LOE B-R)
• niet voorschrijven ARNI therapie samen met ACE-remmers of binnen 36 uur na de laatste dosis van een ACE-remmer (COR III, LOE B-R)
• niet voorschrijven ARNI therapie aan patiënten met voorafgaand angio-oedeem (COR III, LOE CEO)

Ontwerp

• Multicenter, prospectieve, gerandomiseerde, vergelijkende proef
• N=8,399 (8,000 nodig door power-berekening)
  • ARNI (n=4,187)
  • Enalapril (n=4,212)
• Instelling: 1,043 centra in 47 landen
• Inschrijving: 2009-2012
• Mediane follow-up: 27 maanden (gestopt na 3e tussentijdse analyse)
• Analyse: Intentie-to-treat
• Primaire uitkomst: CV mortaliteit of HF-hospitalisatie

populatie

inclusiecriteria

• leeftijd ≥18 jaar
• NYHA klasse II-IV symptomen
• LVEF ≤40% tot 2010 waarop dit werd verminderd tot ≤35%
• indien geen HF-hospitalisatie in het voorgaande jaar plaatsvond: BNP ≥150 pg/mL of NT proBNP ≥600 pg/mL
• als een HF-ziekenhuisopname in het voorafgaande jaar: BNP ≥100 pg/mL NT-proBNP ≥400 pg/mL
• ACE-remmer of ARB therapie met een stabiele dosis voor de voorafgaande 4 weken, gelijk aan enalapril ≥ 10 mg/dag
• Beta-blokker met een stabiele dosis voor de voorafgaande 4 weken

uitsluitingscriteria

• Symptomatische hypotensie
• SBP <100 mmHg bij screening of <95 mmHg bij randomisatie
• eGFR <30 mL/min/1,73 m2
• Vermindering van eGFR >25% van screening tot randomisatie (gewijzigd naar >35%)
• Kalium >5.2 mmol/L bij screening of >5.4 mmol/l bij randomisatie
• voorgeschiedenis van angio-oedeem
• “onaanvaardbare bijwerkingen” met ACE-remmers of ARB ‘ s

uitgangswaarden

uit de ARNI-groep.

• Demografie: leeftijd 64 jaar, vrouwelijk 21%,
  • ras of Etniciteit: Blank 66%, Zwart 5%, Aziatisch 18%, overige 11%
  • regio: Noord-Amerika 7%, Latijns-Amerika 17%, W. Europa of overig 24%, Centraal-Europa 33%, Asia-Pacific 18%
• PMH: HTN 71%, DM 35%, AF 36%, HF hospitalisatie 62%, MI 43%, beroerte 9%
• HF details: ICM 60%, LVEF 30%, ICD 15%, CRT 7%
  • NYHA class: I 4%, II 72%, III 23%, IV 0.8%, unknown <1%
• Health data: SBP 122 mmHg, HR 72 BPM, BMI 28 kg/m2
• Laboratory: Creatinine 1.13 mg/dL, BNP 255 pg/mL, NT proBNP 1,631 pg/mL
• Medications: ACE-remmer 78%, ARB 22% (geen AAS of ARB 20 patiënten, AAS+ARB 45 patiënten), diuretica 80%, digitalis 29%, beta-blokker 93%, aldosteron-antagonist 52%

Interventies

Screening

• Single-blind run-in periode patiënten met significante bijwerkingen niet voort te zetten op
  • Alle patiënten ontvangen enalapril 10 mg PO BID voor twee weken aangehouden voor een dag en klik vervolgens op
  • Alle patiënten ontvangen de ARNI (LCZ696) bij 100 mg PO BID dan 200 mg PO BID voor 4-6 weken

De auteurs merken op dat de ARB onderdeel van LCZ696 200 mg is gelijk aan valsartan 160 mg

Belangrijkste proef

• Randomisatie tot een groep met verborgen opdrachten
  • ARNI – LCZ696 (later bekend als sacubitril/valsartan) 200 mg PO BID
  • Enalapril – Enalapril 10 mg PO BID
• Follow-up k2-8 weken in de eerste 4 maanden en vervolgens elke 4 maanden
• De studie medicatie dosering kan worden verlaagd als de bijwerkingen

Resultaten

Vergelijkingen zijn ARNI vs. enalapril.

primair resultaat

CV mortaliteit of HF hospitalisatie 21,8% vs. 26,5% (HR 0,80; 95% BI 0,73-0,87; P<0,001; NNT 21)

Secundaire Uitkomsten

CV mortaliteit van 13,3% ten opzichte van 16,5% (HR-0.80; 95% CI 0.71-0.89; P<0.001; NNT 31) HF ziekenhuisopname 12.8% vs. 15.6% (HR-0.79; 95% CI 0.71-0.89, P<0.001; NNT 36) mortaliteit van Alle oorzaken 17.0% vs. 19.8% (HR-0.84; 95% CI 0.76-0.93; P<0.001; NNT 36) Verandering in KCCQ score op maand 8 van de 100 een hogere score duidt op minder HF symptomen en beperkingen. Doden werden geteld als een score van nul. -2,99 vs.-4,63 (tussen Groep verschil 1,64; 95% BI 0,63-2,65; P=0,001) exclusief sterfgevallen: verhoogde score vs. afnemende score (tussen Groep verschil 0,95; 95% BI 0.31-1.59; P=0.004) Nieuwe AF-3.1% vs. 3.1% (HR-0.97; 95% CI 0.72-1.31; P=0.83) Nierfunctie achteruitgang ESRD, afname van de eGFR ≥50%, of een daling van eGFR≥30 mL/min/1,73 m2 met de uiteindelijke eGFR <60 mL/min/1,73 m2 2.2% vs. 2.6% (HR-0.86; 95% CI 0.65-1.13; P=0.28)

Aanvullende Analyses

het Staken van de studie medicatie 17.8% vs. 19.8% (P=0,02) Gemiddelde dagelijkse doses van hun medicatie 375 mg en 18,9 mg Verloren voor follow-up van 11 tegen 9 patiënten Veranderingen in de vitale functies van de maand, 8 SBP: 3.2 mm hg lager met ARNI (P<0.001) HR: Geen verschil stoppen tijdens de inloopfase

dit was vóór randomisatie. Van alle procenten gaat de inloopfase in.

Tijdens enalapril fase: 10.5% Negatieve gebeurtenis: 5.6% Laboratorium afwijking: 0.6% Toestemming ingetrokken: 1.6% Afwijking van het eerste protocol, administratief probleem, of lost to follow-up: 1.3% Overleden: 0.5% Andere: 0.8% Tijdens ARNI fase: 9.3% Negatieve gebeurtenis: 5.8% Laboratorium afwijking: 0.6% Toestemming ingetrokken: 1.1% Afwijking van het eerste protocol, administratief probleem, of lost to follow-up: 1.6% Overleden: 0.5% Andere: 0.8%

Subgroep-Analyse

Voor de primaire uitkomst.

NYHA class I or II: ARNI better III or IV: No difference P value for interaction 0.03

There were no significant interactions for other subgroups including age, sex, race, region, eGFR, diabetes, SBP, LVEF, AF, NT-proBNP, HTN, prior use of ACE, prior use of aldosterone antagonist, prior HF hospitalization, or time since HF diagnosis.

Adverse Events

Hypotension Symptomatic: 14.0% vs. 9.2% (P<0.001; NNH 21) Symptomatic and SBP <90 mmHg: 2.7% vs. 1.4% (P<0.001; NNH 77) Resulting in permanent discontinuation: 0.9% vs. 0.7% (P=0.38) Creatinine elevation ≥2.5 mg/dL: 3.3% vs. 4,5% is (P=0,007) ≥3.0 mg/dL: 1.5% vs. 2.0% (P=0.10), Resulterend in permanente stopzetting: 0.7% vs. 1.4% (P=0,002) Kalium hoogte ≥5,5 mmol/L: 16.1% vs. 17.4% (P=0.15) ≥6.0 mmol/L: 4.3% versus 5.6% (P=0,07), Resulterend in permanente stopzetting: 0.3% vs. 0.4% (P=0.56) Hoest 11.3% vs. 14.3% (P<0.001) angio-oedeem Geen behandeling of antihistaminica: 0.2% vs. 0.1% (P=0.19) Gebruik van catecholamines of glucocorticoïden: 0.1% vs. 0.1% (P=0.52) Hospitalisatie zonder de luchtwegen compromis: 0.1% vs. <0.1% (P=0.31) Luchtwegen compromis: Geen voorvallen

kritiek

• de dosering van Enalapril verschilde van die gebruikt in de klinische praktijk.
• omvatte patiënten met NYHA I hartfalen in de analyse, hoewel ze niet voldeden aan de inclusiecriteria.Neprilysine breekt ook bèta-amyloïd af, dat zich in de hersenen opbouwt bij de ziekte van Alzheimer. Deze studie was te kort om cognitieve resultaten te evalueren.
• in de controlearm werd een ACE-remmer getest, terwijl het wellicht geschikter was om een ARB te bestuderen sinds de experimentele arm neprilysineremmer plus ARB testte.Novartis, de fabrikant van Diovan (de merknaam van valsartan) en Entresto (valsartan/sacubitril), verzamelde, beheerde en analyseerde de gegevens.
  

  verder lezen

  1. Yancy CW, et al. “2013 accf / AHA richtlijn voor de behandeling van hartfalen.” Circulatie. 2013; 128: e240-e327.
  2. Packer M, et al. “Vergelijking van omapatrilat en enalapril bij patiënten met chronisch hartfalen: de Omapatrilat Versus Enalapril gerandomiseerde studie van nut bij het verminderen van gebeurtenissen (OVERTURE).” Circulatie. 2002;106(8):920-926.
  3. FDA-schrijvers. “FDA news release: FDA keurt nieuw medicijn goed om hartfalen te behandelen.”FDA.gov. Gepubliceerd 2015-07-07. Geraadpleegd op 2015-07-08.
  4. Yancy CW et al. 2016 ACC / AHA / HFSA gericht op nieuwe farmacologische therapie voor hartfalen: een Update van de 2013 ACCF/AHA richtlijn voor het beheer van hartfalen: een rapport van de American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines en de Heart Failure Society of America. Oplage 2016. 134: e282-93.
  5. Jessup M. ” Hoofdartikel: Neprilysinremming – een nieuwe therapie voor hartfalen.”The New England Journal of Medicine. 2014; eppubliceerd 2014-08-30. Geraadpleegd op 2014-08-30.
  6. Foster W. ” online comment: Unintended consequences.”Op commentaar sectie van NEJM’ s publicatie van PARADIGM-HF. Gepubliceerd 2014-08-30. Geraadpleegd op 2014-08-30.