nadat het Panamakanaalbedrijf in 1888 failliet ging te midden van beschuldigingen van fraude, bleef Bunau-Varilla in Panama gestrand. Hij worstelde om een nieuwe manier te vinden om het kanaal te bouwen. Toen het nieuwe Panamakanaalbedrijf weer opkwam in zijn geboorteland Frankrijk, zeilde Bunau-Varilla naar huis, na een grote hoeveelheid aandelen te hebben gekocht. Echter, zoals het bedrijf van de Lesseps eerder had gedaan, gaf het nieuwe Panamakanaalbedrijf al snel de inspanningen op om het kanaal te bouwen. Het verkocht het land in Panama aan de Verenigde Staten, in de hoop dat het bedrijf niet volledig zou mislukken. De Amerikaanse President Grover Cleveland, een anti-imperialist, vermeed de kanaalkwestie. Toen Theodore Roosevelt in 1901 president werd, hervatte de planning van het kanaal in de Verenigde Staten. Bunau-Varilla bevorderde energetisch een kanaal in Panama. Met hulp van de New Panama Canal Company ‘ s advocaat in New York, William Nelson Cromwell, haalde hij de regering over om Panama te kiezen als de locatie van het kanaal, in tegenstelling tot het populaire alternatief, Nicaragua. Toen tegenstanders hun belangstelling kenbaar maakten voor de aanleg van een kanaal door Nicaragua, een minder politiek onstabiel land, lobbyde Bunau-Varilla actief in de Verenigde Staten, bijvoorbeeld door Nicaraguaanse Postzegels met oprispingen aan senatoren uit te delen. Door het lobbyen van zakenlieden, overheidsfunctionarissen en het Amerikaanse publiek, overtuigde Bunau-Varilla het Amerikaanse Congres om 40 miljoen dollar toe te eigenen aan de New Panama Canal Company, onder de Spooner Act van 1902. De fondsen waren afhankelijk van onderhandelingen over een verdrag met Colombia om land te verschaffen voor het kanaal op zijn grondgebied van Panama.
Scheiding van Panama van ColombiaEdit
Colombia hebben de Hay–Herrán Verdrag in 1903, verzekeraars land in Panama naar de Verenigde Staten voor het kanaal, maar de Senaat van Colombia afgewezen bekrachtiging. Bunau-Varilla ‘ s bedrijf was in gevaar van het verliezen van de $ 40 miljoen van de Spooner Act, en hij maakte plannen met Panamese juntas in New York voor de oorlog. Aan de vooravond van de oorlog had Bunau-Varilla de grondwet, de vlag en het militaire establishment van de nieuwe natie al opgesteld en beloofd de hele regering op zijn eigen chequeboek te laten drijven. Bunau-Varilla ‘ s vlagontwerp werd later afgewezen door de Panamese Revolutionaire Raad, omdat het ontworpen was door een buitenlander. Hoewel hij zich voorbereidde op een kleinschalige burgeroorlog, was het geweld beperkt. Zoals beloofd, president Roosevelt kwam tussen een U. S. marine vloot tussen de Colombiaanse troepen ten zuiden van de landengte en Panamese separatisten.Hoofdartikel: Hay-Bunau-Varilla Verdrag
Bunau-Varilla, als Ambassadeur van Panama in de Verenigde Staten, kreeg gevolmachtigde bevoegdheden van president Manuel Amador. Bij gebrek aan formele toestemming van de regering van Panama, ging hij onderhandelingen aan met de Amerikaanse minister van Buitenlandse Zaken, John Hay, om de controle over het Panamakanaalgebied aan de VS te geven. Het Verdrag van Hay-Bunau-Varilla werd op 2 December 1903 in Panama geratificeerd. Bunau-Varilla had zijn ambassadeurschap ontvangen door financiële steun aan de rebellen, hij had zeventien jaar niet in Panama gewoond en hij kwam nooit meer terug, wat leidde tot de beschuldiging dat hij “benoemd werd tot Minister door cable”. Panamezen verafschuwden lang zijn verraden vertrouwen dat de nieuwe Panamese autoriteiten hem hadden gegeven. Het verdrag werd uiteindelijk ongedaan gemaakt door de Torrijos–Carter Verdragen in 1977.