D. Physostigmine
Physostigmine was een van de eerste middelen die werden bestudeerd als behandeling van de cognitieve stoornis veroorzaakt door het cholinerge tekort in AD (Drachman and Leavitt, 1974; Davis et al., 1978; Bartus et al., 1982). Physostigmine, een natuurlijk alkaloïde, is een reversibele, niet-selectieve cholinesteraseremmer, die selectiever is voor AChE dan butyrylcholinesterase. Het kan oraal en parenteraal worden toegediend met een variabele dosisrespons en een smal therapeutisch venster. Physostigmine, oraal ingenomen, vertoont een hoge maar variabele biologische beschikbaarheid met een eliminatiehalfwaardetijd van 20-30 minuten (Whelpton, 1983; Whelpton en Hurst, 1985; Johansson en Nordberg, 1993). Vanwege de zeer korte halfwaardetijd was toediening om de 2 uur nodig in de eerste onderzoeken (Beller et al., 1985; Stern et al., 1987). Eerdere rapporten vertrouwden op de intraveneuze toediening van physostigmine (Christie et al., 1981; Davis and Mohs, 1982). Studies met de orale toedieningsweg (Mohs et al., 1985; Beller et al., 1985, 1988; Jenike et al., 1990) gemeld cognitieve verbetering met dit middel. Verscheidene van deze pilotstudies werden niet gecontroleerd; zij testten een klein aantal proefpersonen en gebruikten verschillende toedieningswegen van physostigime en een verscheidenheid aan psychometrische hulpmiddelen. Toch toonden onderzoekers consequent cognitieve verbetering aan in een subgroep (30%) van de patiënten. Variabiliteit in de absorptie, het metabolisme, de penetratie van het centrale zenuwstelsel en de plasmaconcentratie, samen met een korte halfwaardetijd met een omgekeerde U-vormige responscurve, hebben het gebruik van fysostigmine als levensvatbare keuze voor de behandeling van AD belemmerd. Een langwerkend fysostigmine wordt momenteel echter onderzocht en de gerapporteerde resultaten zijn bemoedigend. Specifiek, in een 6 weken durende, placebogecontroleerde, dubbelblinde studie (Thal et al., 1996) met een initiële cohort van 1111 proefpersonen behandeld met fysostigmine met gereguleerde afgifte, ging een subgroep (366) AD patiënten, die enige verbetering vertoonde tijdens de initiële titratieperiode, de actieve fase in en werd gerandomiseerd naar placebo versus hun “beste dosis” van fysostigmine. Aan het einde van de periode van 6 weken scoorden met fysostigmine behandelde patiënten hoger dan met placebo behandelde patiënten op de ADAS (1,75 punten) en CGIC (0,26 punten) scores. In een 24 weken durende parallelle-groep trial (Thal et al., 1999) bij 475 patiënten gerandomiseerd naar drie groepen—placebo en fysostigmine met gereguleerde afgifte bij 30 of 36 mg per dag-werd een verschil van 2,9 punten in ADAS—Cog en een verschil van 0,3 punten in het voordeel van dit middel versus placebo waargenomen. In beide studies trok een significant aantal patiënten zich voorafgaand aan de voltooiing van de studie terug, terwijl meer dan 40% misselijkheid en braken meldde, wat vragen oproept over het klinische nut van dit medicijn. Hepatotoxiciteit of bloeddyscrasieën kwamen niet voor. In een onlangs gepubliceerd, 24 weken durend, placebogecontroleerd onderzoek bij 204 patiënten behandeld met transdermale toediening van twee verschillende doses fysostigmine (30 en 60 mg) werd geen gunstig effect aangetoond (Moller et al., 1999).Gegevens die erop wijzen dat farmacologische manipulaties van het noradrenerge systeem de cognitie kunnen verbeteren, hebben geleid tot studies die een mogelijke rol van α2-agonisten—zoals clonidine of guanfacine—en de α2-antagonist yohimbine in de cognitieve processen van leren en geheugen onderzoeken (Coull, 1994). Overeenkomstig het bovenstaande, onderzoeken met fysostigmine in combinatie met noradrenerge systeemmodulatoren als clonidine (Davidson et al., 1989), of selegiline (Marin et al., 1995) zijn uitgevoerd, om verhoging van zowel cholinerge als noradrenerge neurotransmissie te bereiken. Deze onderzoeken hebben de werkzaamheid en veiligheid van combinatiebehandelingen aangetoond. Ze waren echter te klein om een definitief antwoord te geven over het mogelijke nut van combinatiebehandelingen. De werkzaamheid van de bovengenoemde behandelingen wordt nog onderzocht.