Populatie genetische screeningsprogramma 's: principes, technieken, praktijken en beleid | European Journal of Human Genetics

Algemene beginselen voor genetische screening

Zowel op nationaal en supranationaal niveau, richtlijnen werden uitgewerkt met het oog op de ontwikkelingen in het genetisch onderzoek en de ethische kwesties die door het. Al deze documenten gaan over de vraag welke eisen gelden voor screeningsprogramma ‘ s. In elk programma voor genetische screening moeten richtsnoeren worden vastgesteld met betrekking tot het doel, de beperkingen, de reikwijdte en de ethische aspecten ervan, de opslag en registratie van gegevens of materiaal, de noodzaak van follow-up (met inbegrip van sociale gevolgen) en het risico van bijwerkingen. De twee meest genoemde doelstellingen van genetische screening zijn het verminderen van de prevalentie van de aandoening en het informeren van individuen en koppels die risico lopen over hun reproductieve keuzes. Bijzondere aandacht wordt besteed aan de rechten van de deelnemers op het gebied van geïnformeerde toestemming, vertrouwelijkheid en gegevensbescherming.

who Guidelines for screening for disease

in 1968 somde de Wereldgezondheidsorganisatie de volgende 10 richtlijnen op die moeten worden overwogen voordat een screeningsprogramma wordt uitgevoerd.:

is de ziekte een belangrijk gezondheidsprobleem?
Is er een herkenbare latente of vroege symptomatische fase?
kennen we de natuurlijke geschiedenis van de ziekte?
Is er een effectieve behandeling voor patiënten met een erkende ziekte?
Is er een geschikte test om de ziekte in een vroeg stadium te identificeren?
is de test aanvaardbaar voor de bevolking?
zijn we het eens over wie de ziekte behandelt?
zijn er voorzieningen voor diagnose en behandeling beschikbaar?
het vinden van een zaak moet doorgaan.
de kosten van het vinden van een zaak (met inbegrip van diagnose en behandeling) moeten economisch in evenwicht zijn in verhouding tot de mogelijke uitgaven voor medische zorg als geheel.

de auteurs stelden een fundamenteel vermoeden, namelijk de eis dat het verloop van de ziekte modificeerbaar of te voorkomen moet zijn door vroegtijdige opsporing en behandeling of interventie.3 een grote zorg was de meest geschikte tijd om te screenen op het beste resultaat voor het individu, samen met een gelijktijdige gevoeligheid voor kwesties met betrekking tot communicatie, toestemming en etikettering. De mate waarin een ziekte een belangrijk gezondheidsprobleem was, varieerde naar gelang van het aantal gevallen van de aandoening en de ernst ervan. De auteurs waren van mening dat de gevolgen van de ziektelast zowel vanuit het oogpunt van de volksgezondheid als dat van het individu moeten worden bekeken. Wat een voldoende grote last vormt om screening te rechtvaardigen, hangt af van de kosten van screening en follow-up.De richtlijnen van de WHO uit 1968 werden gegeven voordat prenatale diagnose en drageronderzoek mogelijk waren. Daarom zijn ze vandaag de dag alleen van toepassing op een subset van screening.4 In 1998 heeft de WHO herhaald dat het hoofddoel van genetische screening is ziekte te voorkomen of vroegtijdige diagnose en behandeling te verzekeren. Ze hebben opnieuw bevestigd dat het vrijwillige gebruik van genetische screening en stelde het volgende richtlijnen:

Genetische screening moet zijn vrijwillige, niet verplicht;
Genetische screening moet worden voorafgegaan door voldoende informatie over het doel en de mogelijke uitkomsten van de test en de mogelijke keuzes die gemaakt moeten worden;
Anonieme screening voor epidemiologische doeleinden mag worden uitgevoerd na melding van de bevolking worden gescreend;
de Resultaten mogen niet worden bekendgemaakt aan werkgevers, verzekeraars, scholen, of anderen zonder de toestemming van de betrokkene, om te voorkomen dat mogelijke discriminatie;
In zeldzame gevallen waar de openbaarmaking kan worden in het belang van het individu of van de openbare veiligheid, de gezondheid provider kan werken met het individu in de richting van een beslissing door hem/haar;
Testresultaten moeten worden gevolgd door genetische counseling, vooral wanneer ze zijn ongunstig;
indien behandeling of preventie bestaat of beschikbaar is, moet deze met een minimum aan vertraging worden aangeboden.;
screening van pasgeborenen moet verplicht en gratis zijn als vroegtijdige diagnose en behandeling de pasgeborene ten goede komen.

aanbevelingen van de Raad van Europa

de Raad van Europa heeft tussen 1990 en 1994 ook aanbevelingen inzake genetische screening goedgekeurd. In deze aanbevelingen wordt genetische screening gedefinieerd als “een test die op een bepaalde groep personen wordt toegepast om een vroeg stadium, een preliminair stadium, een risicofactor of een combinatie van risicofactoren voor een ziekte te identificeren”. Het doel van de screening is “de ziekte te genezen of de progressie of het begin ervan door vroegtijdige interventie te voorkomen of te vertragen”. De Raad wijst erop dat “omdat er tussen de landen verschillen bestaan in gezondheidsbehoeften en gezondheidsdiensten, alsmede in ethische waarden en in wettelijke normen en regels, het besluit om een screeningsprogramma uit te voeren door elk land in samenwerking met de medische beroepsgroep moet worden genomen”. In 1997 heeft het Verdrag tot bescherming van de rechten van de mens en de menselijke waardigheid met betrekking tot de toepassing van biologie en geneeskunde deze aanbevelingen bekrachtigd.Het Comité van Ministers van de Raad van Europa is van mening dat het publiek in het algemeen de voordelen en het potentiële nut van genetische screening voor individuen, voor gezinnen en voor de bevolking als geheel erkent, maar zegt dat er een bijhorende bezorgdheid is die genetische screening oproept. Haar aanbevelingen om eventuele toekomstige onbehagen weg te nemen omvatten: het publiek vooraf informeren; het opleiden van professionals om hoogwaardige diensten te verlenen; het aanbieden van passende, niet-directe, counseling; het bieden van gelijke toegang; het respecteren van de zelfbeschikking van de geteste personen; screening niet verplicht stellen en verzekeraars het recht ontzeggen om tests te eisen of de resultaten van eerdere tests op te vragen. Op het gebied van gegevensbescherming en beroepsgeheim moet genetische informatie voor diagnose of preventie van ziekten en voor onderzoek gescheiden van andere persoonlijke gegevens worden opgeslagen. Bovendien moeten degenen die met de informatie omgaan, gebonden zijn aan beroepsregels inzake vertrouwelijkheid en wettelijke voorschriften, en mogen onverwachte bevindingen alleen aan de geteste persoon worden meegedeeld.

the Nuffield Council on Bioethics, genetic screening: ethische kwesties

de verbetering van de gezondheid van personen die lijden aan genetische aandoeningen moet het eerste doel van genetische screening zijn: “de voordelen van screening moeten worden gezien als een middel om individuen in staat te stellen rekening te houden met de informatie voor hun eigen leven en potentiële ouders in staat te stellen geïnformeerde keuzes te maken over het krijgen van kinderen”. Het rapport is gebaseerd op de ervaring met screening op ernstige ziekten zoals CF en sikkelcelanemie, maar erkent dat het moeilijk is om te bepalen welke ziekte als ernstig kan worden beschouwd. In het rapport worden andere kwesties onderzocht, zoals vrijwilligheid, geïnformeerde toestemming, advies, vertrouwelijkheid en het mogelijke gebruik van genetische informatie door verzekeraars of werkgevers. De Nuffield Council on Bioethics is van mening dat genetisch onderzoek verschilt van vele medische vooruitgang vanwege de snelheid van zijn ontwikkeling, zijn effect op individuen, gezinnen en de algemene samenleving, en ook de “angst dat het zou kunnen interfereren met de basis van het leven zelf”. In andere opzichten mogen de huidige programma ‘ s voor genetische screening niet leiden tot stigmatisering of dwang. De Raad is van mening dat familieleden een legitiem en sterk belang hebben bij het kennen van de resultaten van de geteste persoon; wanneer openbaarmaking van screeningsresultaten aan andere familieleden van vitaal belang is, stelt de Raad van Nuffield overtuigingskracht voor als een strategie om mogelijke schadelijke gevolgen voor familieleden te minimaliseren.5

in het verslag wordt aangedrongen op de oprichting van een centrale coördinerende instantie die toezicht houdt op de programma ’s voor genetische screening zodra deze zijn ingevoerd, om ervoor te zorgen dat deze programma’ s: (1) voldoen aan de juiste normen en criteria bij het verstrekken van informatie aan mensen; (2) geen element van dwang in te voeren; (3) de gegevens te beschermen; (4) de richtsnoeren en regels te volgen die zijn ontwikkeld met betrekking tot de vrijgave van gegevens voor verzekeringen. De coördinerende instantie moet ook beoordelen of het zinvol is een screeningprogramma op te stellen voordat het van start gaat en deze aan de overheid aan te bevelen. De conclusies van het verslag zijn in brede kring onderschreven.

de Deense Raad voor ethiek en het in kaart brengen van het menselijk genoom

de Deense Raad voor ethiek definieert genetische screening als “de studie naar het voorkomen van een specifiek gen of chromosoomcomplement in een populatie of bevolkingsgroep”. De motieven voor de invoering van screeningprogramma ’s zijn dat een individu het recht heeft om op gemeenschap gebaseerde hulp te verwachten, zoals “het aanbieden van informatie die de keuze en de ruimte voor actie vergroot”. De plicht om te helpen wordt geïnterpreteerd in termen van autonomie en zelfbeschikking, in plaats van het bevorderen van de gezondheid van het individu of de genetische gezondheid van de bevolking. Begeleiding moet beschikbaar en niet-directief zijn.

de Deense ethische Raad beschouwt genetische informatie als verschillend van andere privé-informatie, omdat deze kennis onthult, niet alleen over een individu, maar ook over de familieleden van het individu, en omdat analyses uitgebreide informatie zullen opleveren over zowel individuen als bevolkingsgroepen. De Raad zegt dat screening nuttige informatie oplevert voor het individu of voor ambtenaren van de volksgezondheid, maar deze informatie heeft geen betrekking op de behandeling. Vanuit het oogpunt van de volksgezondheid kunnen tests een kostbare behandeling van een ziekte voorkomen, derden beschermen en de persoon de mogelijkheid van behandeling bieden. Nochtans, vanuit het standpunt van het individu, kan er ambivalentie over de mogelijkheid van potentiële ziekte van een familielid zijn.

het verslag vestigt de aandacht op het gevaar van stigmatisering in gevallen waarin bepaalde etnische minderheden een hogere frequentie van een bepaald gen hebben. Het rapport erkent de mogelijkheid dat beëindiging op grond van genetische aandoeningen kan leiden tot een verminderde acceptatie van dergelijke aandoeningen bij de bevolking. De Deense Raad specificeert echter niet de rol van de overheid met betrekking tot genetische screening binnen het gezondheidszorgsysteem.

de Gezondheidsraad van Nederland: Commissie genetische Screening, genetische Screening

de Nederlandse Gezondheidsraad definieert genetische screening als “elke soort test die wordt uitgevoerd voor de systematische vroegtijdige opsporing of uitsluiting van een erfelijke ziekte, de aanleg voor een dergelijke ziekte of om te bepalen of een persoon een aanleg heeft die een erfelijke ziekte bij nakomelingen kan veroorzaken”. De Raad stelt dat “het programma voor vroegtijdige opsporing en behandeling van ziekten een belangrijk gezondheidsprobleem moet opleveren”. Volgens de Raad is het echter “aan het individu en de ouders om te bepalen of een aandoening ernstig genoeg is om deel te nemen aan een screeningsprogramma”; genetische screening heeft tot doel “mensen in staat te stellen meer autonomie te verwerven en een voor hen aanvaardbare koers te bepalen”. In andere opzichten kan “een aan iedereen aangeboden genetische test gelijke toegang tot gezondheidsdiensten bevorderen, maar een aanbod aan een groep met een verhoogd risico kan gerechtvaardigd zijn”.Het Nederlandse rapport merkt op dat “een uitnodiging om screening te ondergaan mensen confronteert met risico’ s waarvan zij zich niet volledig bewust zijn en dit angst kan veroorzaken”; mogelijke stigmatisering van deelnemers kan ook van invloed zijn op de naleving. Daarom is “vrijwillige deelname op basis van goed begrepen informatie een absolute vereiste en moeten er waarborgen zijn voor de vrije individuele keuze tijdens het gehele screeningproces”. Begeleiding wordt ook belangrijk geacht.Met betrekking tot de openbaarmaking van de resultaten van screening aan anderen verwijst de Nederlandse Raad naar het rapport van 1989 “erfelijkheid: wetenschap en samenleving” voor zijn standpunt over de openbaarmaking van informatie aan anderen: “consent of the person tested is needed for disclosure to relatives. Indien deze toestemming wordt geweigerd en de screenee niet kan worden gemotiveerd om toestemming te geven, is het de adviseur of arts niet toegestaan de informatie openbaar te maken”.

er moet een vergunning worden verkregen voor screening op ernstige ziekten en afwijkingen die niet kunnen worden behandeld of voorkomen. Deze vergunning wordt geweigerd indien de verwachte voordelen opwegen tegen de risico ‘ s voor de gezondheid van de onderzochte personen.

programma ‘ s voor genetische screening

hoewel de basisvereisten voor een programma voor genetische screening prominent aanwezig zijn in de literatuur, bestaat er weinig consensus over welke stoornissen screening verdienen, welke screeningtest in de praktijk moet worden gebruikt, welke elementen moeten worden opgenomen om de kosten of baten van screening te schatten, en hoe deze moeten worden gemeten, het passende niveau van middelen, of hoe conflicten tussen individuele en collectieve belangen kunnen worden opgelost.6 andere factoren lijken ook van invloed te zijn op het gebruik van genetische screening, zoals de gewoonten van zorg, voorlichting van het publiek over de resultaten en beperkingen van genetische tests, of stigmatisering en discriminatie.

typen genetische screening

er zijn verschillende typen genetische screening: (1) genetische screening voor de geboorte: dit omvat screening op foetale cellen in het bloed van de moeder, screening op het serum van de moeder, echografie, screening op foetale cellen verkregen na vruchtwaterpunctie of CVS, en pre-implantatie genetische diagnose. De belangrijkste reden voor genetische screening vóór de geboorte is om genetische wanorde tijdens vroege zwangerschap te ontdekken. Er kan informatie worden verstrekt om koppels in staat te stellen te overwegen de zwangerschap te beëindigen of voort te zetten, terwijl de vroegtijdige diagnose het mogelijk maakt passende plannen te maken voor behandeling en follow-up.7 (2) genetische screening na de geboorte: waaronder neonatale screening, dragerscreening in prenatale klinieken, preconceptionele dragerscreening, cascade screening, schoolleeftijd screening en volwassenen screening. Genetische screening na de geboorte heeft twee doeleinden. Ten eerste kan het bevestigen dat de geteste persoon bepaalde genetische kenmerken heeft of niet heeft, met gevolgen voor de eigen toekomstige gezondheid. De tweede reden voor een VOLWASSENE om te worden getest is om te zien of hun kinderen in gevaar zullen zijn.Ongeacht het type genetische screening, is het van groot belang individuen te informeren over hun opties. Voldoende inzicht in de ziekte en reproductieve opties zijn van cruciaal belang voor geïnformeerde besluitvorming. Vanwege de combinatie van voordelen en schade in alle procedures, moeten de personen die worden gescreend volledige en nauwkeurige informatie over de procedure ontvangen en hun geïnformeerde toestemming geven. Er is betoogd dat wanneer er onzekerheid bestaat, deze moet worden besproken en advies expliciet moet worden ondersteund door de beste beschikbare gegevens.8 in het Verenigd Koninkrijk maakt de richtlijnen van de General Medical council over het aanvragen van toestemming van patiënten duidelijk dat artsen ervoor moeten zorgen dat patiënten alle informatie krijgen die ze willen of zouden moeten hebben om een goed geïnformeerde beslissing te nemen.9 aangezien er onzekerheid bestaat over de vraag hoeveel informatie vóór de screening moet worden verstrekt, is de kwaliteit van de informatie en de toegang tot volledige informatie voor degenen die dat wensen van groot belang.

vóór de geboorte

genetische screening is grotendeels geïntroduceerd in de prenatale zorg.10 prenatale screening richt zich op het vroegtijdig opsporen van ernstige aandoeningen. Prenatale screening probeert foetussen te identificeren met een verhoogd risico op anomalieën op basis van familiegeschiedenis of verhoogde maternale leeftijd of screeningstests zoals maternale serumtesten en echografie. Prenatale screening is meestal een eerste stap die kan leiden tot prenatale diagnose. Er zijn drie belangrijke redenen voor de prenatale diagnose: (1) intra-uteriene therapie die bestaat voor sommige aandoeningen; (2) de mogelijkheid om de zwangerschap te beëindigen als dat is wat de ouders willen doen, en (3) de ouders weten de gezondheidstoestand van de foetus.De methoden voor de prenatale diagnose moeten veilig en doeltreffend zijn. De standaardmethode voor diagnose in de groep met een hoog risico is vruchtwaterpunctie bij ongeveer 15 weken zwangerschap. Het resultaat van het karyotype is zelden onjuist. Het foetale verliespercentage toegeschreven aan vruchtwaterpunctie is geschat op 0,3-0,5%. Vóór 15 weken van de zwangerschap kan een transabdominale of transcervicale chorionische villusbemonstering worden uitgevoerd, maar de diagnostische nauwkeurigheid is lager dan die van vruchtwaterpunctie en het foetale verlies is afhankelijk van de deskundigheid van de operator, en kan dus iets hoger zijn wanneer de procedure niet beperkt is tot expertisecentra.12

(1) Screening op foetale cellen in maternaal bloed: De foetale cellen kunnen in de maternale omloop worden geÃ dentificeerd en de technieken zoals fluorescente of magnetische in situ hybridisatie kunnen worden gebruikt om aneuploidies, met inbegrip van syndroom Klinefelter, syndroom van Down en trisomie 13 en 18 te identificeren. Er is gesuggereerd dat cellen voldoende kunnen worden bemonsterd tussen 10 en 18 weken zwangerschap. Screening op foetale cellen in moederbloed kan in de toekomst van waarde zijn bij screening. Een studie toonde aan dat onderzoek van foetale cellen uit maternaal bloed een niet-invasieve prenatale diagnostische test voor trisomie 21 kan opleveren met het potentieel om ongeveer 60% van de getroffen zwangerschappen te identificeren.13

Screening op foetale cellen in maternaal bloed bevindt zich in een vroeg stadium. Momenteel kan het niet van praktisch nut zijn voordat aan verschillende eisen is voldaan, namelijk: (1) adequate verrijking van foetale cellen in het monster; (2) ondubbelzinnig onderscheid tussen foetale en maternale cellen; (3) nauwkeurige methoden voor eencellige diagnose; en (4) aanvaardbare kosten.Gezien de zeldzaamheid van de meest succesvolle foetale cellen (nucleated foetal red cells) in moederbloed, zijn geavanceerde technieken nodig om een adequaat monster van deze cellen voor analyse te verkrijgen. De beschikbare technieken hebben nog niet de prestaties, eenvoud of economie die nodig is om bestaande methoden te vervangen.14

(2) maternale serum screening: in 1972 verhoogde vruchtwater alpha — fetoprotein (AFP) werd getoond om met open neurale buis defect zwangerschappen worden geassocieerd.15 in 1983, werd aangetoond dat lage maternale serum AFP werd geassocieerd met het syndroom van Down. Deze vereniging bleek onafhankelijk te zijn van de leeftijd van de moeder. Vervolgens werden verhoogde maternale serum humaan choriongonadotrofine (hCG) en lage ongeconjugeerde oestriol (uE3) gevonden Als markers van het syndroom van Down. Deze twee markers, samen met AFP en maternale leeftijd, vormden de basis van de ’triple test’. In 1987, publiceerde de American Society of Human Genetics (ASHG) een verklaring over kwesties die maternale serum AFP programma ‘ s en kwaliteitscontrole beÃ nvloeden voor laboratoria die maternale serum en vruchtwater AFP assays uitvoeren. De ASHG benadrukte de volgende punten: (1) potentiële toepassingen van MSAFP waren nog steeds aan het ontvouwen. Daarom waren permanente onderwijsprogramma ‘ s nodig voor verloskundige zorgverleners en patiënten. Advies aan patiënten met betrekking tot MSAFP moet vroeg in de zwangerschap beginnen, zodat hun beslissing wordt geïnformeerd en ongehaast; (2) zorgverleners moeten patiënten informeren over het MSAFP-potentieel en patiënten in staat stellen om beslissingen te nemen over deelname aan screening en in de daaropvolgende stappen in het beheer van de zwangerschappen; en (3) MSAFP-screening mag alleen worden uitgevoerd in samenwerking met een bevoegd laboratorium.

de drie biochemische markers zijn op grote schaal toegepast en gebruikt om neuraalbuisdefecten en chromosomale afwijkingen te detecteren. Triple test bepaalt de waarschijnlijkheid (met 85-90% nauwkeurigheid) van de aanwezigheid van anencefalie of spina bifida of (met 60-65% nauwkeurigheid) van de aanwezigheid van foetaal Down syndroom. Strategieën voor een efficiëntere downsyndroom screening omvatten het gebruik van markers zoals dimere inhibine-a, hyperglycosyleerde hCG en bèta-kern fragment van hCG, evenals eerste trimester screening, in het bijzonder met PAPP-A en vrije bèta-hCG.16 in een aantal papers is de effectiviteit van verschillende combinaties van deze markers vergeleken. Sommigen bevelen MSAFP, totaal hCG en uE3 aan, terwijl anderen MSAFP en vrije bèta-hCG bepleiten. In 1997 werd triple test beschouwd als de meest efficiënte methode van screening op basis van de beschikbare informatie en de meest billijke, ervoor te zorgen dat vrouwen met het hoogste risico een vruchtwaterpunctie krijgen aangeboden.Hyperglycosyleerde hCG is beschouwd als een efficiënte vervanging voor hCG en kan als onderzoekstest voor aneuploïde zwangerschappen worden gebruikt.17

de invoering van de triple test screening heeft het probleem van een goede begeleiding van aanstaande moeders voor en na de test aan de orde gesteld. Het onvermogen van gezondheidswerkers die de test opdracht geven om abnormale drievoudige testresultaten correct uit te leggen, is in verschillende studies gedocumenteerd.Er zijn meer inspanningen aanbevolen om onredelijke moederangst te verminderen door adequate counseling.20

(3) echografie screening: Ultrasonografische beoordeling van de foetus is een routinematig gebruikt screening tool voor de aanwezigheid van aangeboren afwijkingen. De meeste belangrijke structurele misvormingen kunnen worden gedetecteerd.21,22 er is aangevoerd dat er geen aanwijzingen zijn voor een schadelijk effect van diagnostische obstetrische echografie. De belangrijkste beperkingen van de techniek zijn de afhankelijkheid van de vaardigheid van de operator en de kwaliteit van de apparatuur. Het belangrijkste risico is verkeerde interpretatie van het beeld, wat leidt tot het niet detecteren van afwijkingen of tot abortus van een gezonde foetus. In de Europese landen varieert het detectiepercentage van ernstige aangeboren afwijkingen van 28 tot 60%, afhankelijk van de vaardigheid van de operatoren.23

foetale nuchale-translucentiedikte, gemeten met behulp van echografie na 10-14 weken zwangerschap, is een marker van het risico op chromosomale anomalie. De selectie van de hoogrisicogroep trisomie 21 voor invasieve tests met deze methode en door goed opgeleide professionals maakt het mogelijk om ongeveer 80% van de betrokken zwangerschappen te detecteren.24 andere resultaten hebben aangetoond dat screening op foetale aneuploïdie door nuchal-translucentiemeting effectief kan zijn als onderdeel van routinematige prenatale zorg in een niet-geselecteerde populatie.25,26 op het niveau van de bevolking moet de effectiviteit toenemen door het verbeteren van onderwijs en opleiding en door het systematisch doorverwijzen naar geaccrediteerde laboratoria voor het screenen van foetale afwijkingen. Naast de verhoogde nuchal translucency associatie met aneuploidy, hebben meerdere studies nu verhoogde nuchal translucency geïdentificeerd als een niet-specifieke marker van een brede waaier van foetale structurele afwijkingen, om congenitale hernia diaphragmatica, hartafwijkingen, en diverse genetische syndromen te omvatten. Er is echter verdere evaluatie nodig om de rol van nuchal-translucency screening in de algemene bevolking te beoordelen wanneer metingen worden uitgevoerd door niet-opgeleide professionals.27,28

de ontwikkeling van de capaciteit voor echografie roept zowel ethische als psychologische problemen op. Het primaire doel van echografie screening was om de ontwikkeling van de zwangerschap te observeren om het beste van moeder en kind en voor geboorte management, maar met toenemende kwaliteit van de techniek en ervaring van de onderzoekers afwijkingen van de foetus werd duidelijk. De meeste vrouwen die een ultrasone scan krijgen aangeboden hebben een laag risico op foetale afwijkingen en zij zijn van mening dat de test vooral is ontworpen om de zwangerschapsduur te bevestigen, niet om een reeks afwijkingen op te sporen. Er zijn belangrijke verschillen in de informatie die vóór het scannen wordt verstrekt, in de soorten beschikbare tests en in de hoeveelheid begeleiding die vóór, tijdens en na dergelijke tests wordt gegeven. Onderzoek suggereert dat veel vrouwen niet van tevoren worden verteld van het potentieel van de eerste scan om foetale afwijkingen op te sporen.29 Veel vrouwen van wie de zwangerschap van nature tot spontaan prenataal verlies kan hebben geleid, worden dus geconfronteerd met een actieve en snelle beslissing over het al dan niet voortzetten van hun zwangerschap. Er is ook geen duidelijk bewijs dat vroegtijdige beëindiging psychologisch voordelig is voor vrouwen die deze procedure voor foetale afwijkingen ondergaan.29 voor de echografie operators, aangezien verhoogde doorschijnendheid kan ook worden geassocieerd met andere chromosomale afwijkingen, hartafwijkingen en een aantal genetische syndromen, dit kan leiden tot een dilemma als de vrouw nuchal beoordeling is gedaald. Verschillende aanbevelingen zijn gedaan om de klinische praktijk in prenatale testen te verbeteren. Personeelstraining in het verstrekken van een duidelijke en nauwkeurige presentatie van alle beschikbare informatie aan alle vrouwen vóór echografie screening is van het grootste belang om ervoor te zorgen dat de toestemming is echt geÃ nformeerd. Het is mogelijk dat zorgvuldig moet worden nagedacht over de manier waarop psychologische ondersteuning wordt geboden om het gebruik van counselingdiensten te verbeteren.29

(4) Screening op foetale cellen verkregen door vruchtwaterpunctie of CVS: prenatale diagnose voor chromosomale aandoeningen wordt nu op grote schaal aangeboden aan groepen met een hoog risico, ofwel gedefinieerd op de leeftijd van de moeder of met behulp van risicoberekeningen op basis van serum marker screening Testresultaten of meting van de nekdoorschijnendheid, of een combinatie van de drie. De meeste vrouwen met het risico van het dragen van een getroffen foetus met een chromosomale aandoening worden aangeboden een invasieve prenatale diagnostische test. Deze tests, vruchtwaterpunctie en chorionische villusbemonstering (CVS) dragen een risico op proceduregerelateerd foetaal verlies. Sommige professionals voelen zich gerechtvaardigd om alle beschikbare diagnostische tests aan te bieden om een optimaal gebruik van de foetale cel bemonstering te maken.30 dezelfde benadering geldt voor foetale cellen verkregen voor de prenatale diagnose van een Mendeliaanse stoornis: een systematisch karyotype wordt vaak ook aangeboden, die een systematische screening van chromosomale anomalieën vertegenwoordigt. De geschiedenis van genetische wanorde in verschillende populaties is een belangrijke overweging in het beslissen welke wanorde aan het scherm.(5) pre-implantatie genetische screening: pre-implantatie genetische diagnostiek (PGD) vormt een aanvullende prenatale dienst voor paren met een hoog genetisch risico en kan in de toekomst meer wijdverbreid worden. Sinds de eerste geboorten werden gemeld met behulp van pre-implantatie genetische diagnose, 31 wordt het nu uitgevoerd in veel landen.

PGD omvat het testen van een of twee cellen uit een recent embryo van acht cellen geproduceerd door in-vitrofertilisatie, en selectieve overdracht van embryo ‘ s. Deze procedure wordt hoofdzakelijk toegepast voor X-verbonden ziekte maar ook voor een verscheidenheid van andere chromosomale en enig-gendefecten.32 het voordeel van PGD Is dat het de noodzaak van een therapeutische abortus uitsluit. Nadelen zijn de vereiste van in-vitrofertilisatie, die slechts een zwangerschapspercentage van 15-20% heeft, en de experimentele aard van de procedure. In feite vereist pre-implantatie genetische diagnose stimulatie van de ovulatie, wat ernstige bijwerkingen kan hebben. Eiverzameling is een invasieve procedure, implantatie iets minder en het slagingspercentage is nog steeds laag. Het is ook moeilijk om te zorgen voor een nauwkeurige diagnose op een of twee cellen en het risico van een verkeerde diagnose is hoger dan in andere prenatale diagnostische procedures.33,34 PGD wordt aangeboden als een zeer vroege vorm van prenatale diagnose aan vrouwen die een hoog risico (25-50%) voor het krijgen van een baby met een erfelijke aandoening en die niet de mogelijkheid van zwangerschapsbeëindiging onder ogen willen zien. Het is niet haalbaar om routinematig vrouwen met lagere risico ‘ s te testen, aangezien de middelen om een zwangerschap vast te stellen met behulp van IVF zijn, maar vrouwen die zwanger worden met geassisteerde voortplantingstechnieken zou een pre-implantatie genetische test kunnen worden aangeboden. Bijvoorbeeld, PGD kan worden gebruikt als een screening methode voor chromosomale aandoeningen in alle pre-implantatie embryo ‘ s om zieke kinderen te voorkomen of om het tarief van zwangerschappen in de onvruchtbaarheid behandeling te verbeteren.

sommigen zijn van mening dat PGD vragen oproept over genetische manipulatie en geslachtsselectie. Om uniforme richtsnoeren voor mensen uit de praktijk te ontwikkelen en de juiste toepassing van PGD te bevorderen, is in 1997 het Consortium European Society for Human Reproduction and Embryology PGD opgericht. Het belangrijkste doel is om de praktijk van PGD te standaardiseren door het bevorderen van de uitwisseling van alle soorten gegevens. Meer in het bijzonder, geslacht selectie door middel van PGD om niet-medische redenen zou niet moeten worden aangemoedigd als zodanig, zoals volgens de aanbevelingen van de Ethische Commissie van de American Society of Reproductive Medicine.35 er is gesuggereerd dat het Consortium “European Society for Human Reproduction and Embryology PGD” binnen Europa een belangrijke rol speelt bij het vormgeven van wetgeving die wordt ingevoerd om PGD te reguleren en de toepassing ervan te beperken.

na de geboorte

er zijn verschillende soorten screening na de geboorte.De eerste wijdverspreide screening was voor de detectie van fenylketonurie bij pasgeborenen. Sikkelcelziekte screening evenals screening op hypothyreoïdie en congenitale bijnierhyperplasie zijn toegevoegd aan de neonatale screening menu. De opname van screening op voorwaarden zoals CF en DMD wordt momenteel in alle landen besproken. Sommigen hebben zich bijvoorbeeld afgevraagd of de neonatale detectie van CF het klinische verloop beïnvloedt.Maar zelfs als er geen effectieve behandeling is voor deze en andere bij de geboorte waarneembare genetische ziekten, zoals DMD, is soms neonatale screening aanbevolen, zodat ouders genetische counseling kunnen krijgen over toekomstige zwangerschappen.

evoluerende kennis van de genetische basis van een verscheidenheid aan veel voorkomende ziekten heeft mogelijkheden gecreëerd voor presymptomatische detectie van laat-beginnende ziekten zoals familiaire hypercholesterolemie en hemochromatose. Screening op laattijdige ziekten bij de geboorte, hoewel steeds mogelijk, is nooit aanbevolen, omdat preventieve behandelingen vaak niet bestaan of, indien beschikbaar, het beste op latere leeftijd worden uitgevoerd.38 genetische counseling van ouders met betrekking tot het risico van een ziekte bij een kind dat zich vele decennia later manifesteert, wordt zelden gevraagd of overwogen.37 Screening op laattijdige ziekten werpt complexe ethische vragen op met betrekking tot geïnformeerde toestemming, privacy van genetische informatie en vertrouwelijkheid van testresultaten.

naast het screenen van pasgeborenen zijn er andere strategieën voor het identificeren van genetische aandoeningen. Screening op heterozygote dragers van autosomaal recessieve ziekten is gericht op het identificeren van dragers die een risico lopen om een getroffen kind te krijgen als de andere ouder ook drager is. Een dergelijke screening kan vóór de zwangerschap worden uitgevoerd om een ruime keuze aan reproductieve opties mogelijk te maken, waaronder het vermijden van een huwelijk met een andere drager, het hebben van geen kinderen, of het gebruik van een spermadonor, naast een prenatale diagnose met electieve beëindiging van de zwangerschap of het aanvaarden van het risico, en PGD.

zo bestaan er in verschillende landen al meer dan 20 jaar Programma ‘ s voor het screenen van dragers op hemoglobinopathieën; deze programma ‘ s zijn zeer effectief geweest, zoals blijkt uit de toenemende kennis over thalassemie en de opname van prenatale diagnose door de doelpopulatie.39 (daarom is besloten dat de screening op hemoglobinopathieën in dit document niet zal worden behandeld.)

(1) neonatale screening op CF: CF is de meest voorkomende dodelijke erfelijke metabole aandoening bij blanke patiënten. De prevalentie is ongeveer 1 op 2500 levendgeborenen in populaties van West-Europese oorsprong. CF wordt gekenmerkt door ernstige ademhalingsproblemen en onvoldoende pancreasfunctie, veroorzaakt door ophoping van kleverig slijm. In totaal hebben 10-15% van de pasgeborenen met CF medische interventie nodig om meconiumpluggen op te lossen. De meeste mannen met CF zijn steriel. Er is geen genezing, maar verbeterde behandeling in de afgelopen jaren heeft de gemiddelde levensverwachting verhoogd tot ongeveer 30 jaar.Intensieve behandeling van de luchtwegen door inhalatiemiddelen, antibiotica, fysiotherapie en enzymsupplementen verbetert de overleving. Kennis van het gendefect heeft nieuwe onderzoekslijnen geopend, die mettertijd kunnen resulteren in vrij nieuwe vormen van behandeling. Klinische studies naar ontstekingsremmende middelen zijn aan de gang.

CF wordt veroorzaakt door mutatie van het gen dat codeert voor de CF transmembrane conductance regulator (CFTR). Er zijn meer dan 1000 CFTR genmutaties geïdentificeerd; weinig mutaties zijn verantwoordelijk voor een groot deel van de mutaties in geselecteerde populaties. De prevalentie van verschillende mutaties varieert afhankelijk van de etnische samenstelling van de populaties. Er is geen eenvoudige correlatie tussen de aard van de mutatie en de ernst van de longziekte, hoewel sommige mutaties consistent resulteren in mildere pancreasziekte.41

neonatale screening op CF is beschikbaar via gedroogde bloedanalyse voor immunoreactief trypsinogeen (IRT). Sommigen adviseren combinatie van IRT, zweet test en genetische mutatie analyse voor primaire of recall testen. De totale gevoeligheid van neonatale screening is ongeveer 85-90%. De reden voor neonatale screening op CF is dat zeer vroege detectie en behandeling de klinische resultaten voor kinderen met CF kan verbeteren,42 maar het bewijs hiervoor is momenteel controversieel; het vermogen van screening om de prognose op lange termijn te veranderen is niet overtuigend bewezen.43,44,45,46,47 niettemin is er wat indirect bewijs dat een voordeel ten goede komt: screening spaart ouders de angst ervaren in de tijd tussen het begin van de symptomen en de diagnose; screening kan ook voorkomen dat een tweede getroffen zwangerschap als de ouders zich bewust zijn van hun genetische status voor het concipiëren van een ander kind. Een alternatief zou zijn om de kinderartsen en huisartsen te trainen over de noodzaak om te testen op CF elk kind met een falen om te gedijen. Deze aanpak zou waarschijnlijk de meeste gevallen met een significant klinisch verloop oppakken.

neonatale screening op CF wordt momenteel uitgevoerd in sommige landen zoals in Italië of in het Verenigd Koninkrijk in sommige regio ‘ s.48 in Frankrijk is gevraagd dat de gezondheidsautoriteiten een driejarig proefprogramma voor neonatale screening door de staat uitvoeren (Farriaux 1999). Er is echter voorgesteld om meer onderzoek te doen naar de voordelen van neonatale screening. Aanbevelingen voor toekomstig onderzoek omvatten: (1) meer onderzoek naar psychologische en medische gevolgen voor dragerdetectie bij neonatale screening; (2) neonatale screeningsprogramma ’s om RCT’ s van specifieke vroege behandelingen uit te voeren; en (3) auditprocedures om ervoor te zorgen dat ouders geïnformeerde toestemming geven voor neonatale screening.43,49,50

(2) neonatale screening op DMD: DMD wordt gekenmerkt door een snel progressieve spierzwakte. Dit is de meest voorkomende X-gebonden kinderziekte. De ziekte komt vaak voor in alle wereldpopulaties. De prevalentie bij de geboorte van DMD is wereldwijd ∼1: 3500 mannelijke geboorten en ∼1: 5000 in ontwikkelde landen die genetische counseling bieden. In ∼70% van de gevallen zijn vrouwelijke proefpersonen dragers van de ziekte en ontwikkelen ze slechts zelden symptomen. Ongeveer 30% van de gemelde gevallen zijn nieuwe mutaties. De leeftijd waarop de klinische symptomen van DMD voor het eerst worden opgemerkt, ligt meestal tussen de 2 en 5 jaar. Bij alle getroffen jongeren vordert de ziekte gestaag zonder remissies. De levensduur is ∼20 jaar. Er is geen behandeling van DMD bekend. De behandeling is palliatief (geïndividualiseerde fysiotherapie), gericht op het beheersen van de symptomen in een poging om de kwaliteit van leven te optimaliseren. Geassisteerde ventilatie kan de ademhalingsmechanica verbeteren en de levensduur verlengen.Het dystrofine-gen werd in 1986 gekloond. Er worden drie verschillende tests uitgevoerd om DMD te diagnosticeren: (1) creatine kinase (CK) test; (2) spierbiopsie; en (3) DNA test.Tot voor kort werd een diagnose van DMD duidelijk vastgesteld op basis van het klinische beeld, het verloop van de ziekte, de verhoogde activiteit van het enzym CK en histologische bevindingen. Het testen van DNA in combinatie met analyse van de betrokken proteã ne heeft het onderscheid tussen DMD en Becker spierdystrofie mogelijk gemaakt. Genetische counseling en prenatale diagnose hebben tot op zekere hoogte de prevalentie van DMD verlaagd. De ziekte kan ook kort na de geboorte worden gedetecteerd bij baby ‘ s waar er een positieve familiegeschiedenis is.

ook al is het testen bij de geboorte controversieel omdat er geen voordeel is voor pasgeborenen, wat een essentiële voorwaarde is voor screening, is neonatale screening aanbevolen, zodat ouders genetische counseling kunnen krijgen over toekomstige zwangerschappen.52 ouders kunnen worden geadviseerd over het genetische risico van herhaling, informatie die anders niet beschikbaar zijn totdat een diagnose wordt gesteld op een later tijdstip.37,53,54

(3) Screening op fragiel X syndroom: Het fragiele syndroom van X is de gemeenschappelijkste oorzaak van geestelijke vertraging van één enkel gendefect, die op een X-verbonden semidominant manier wordt overgebracht.De meest recente prevalentiecijfers voor de populatie zijn ongeveer 0,25 per 1000 mannelijke proefpersonen en 0,12 per 1000 vrouwelijke proefpersonen. Ongeveer 6% van de geïnstitutionaliseerde personen met een mentale handicap hebben het syndroom. De belangrijkste eigenschappen zijn het leren onbekwaamheid van variërende strengheid, gedragsproblemen zoals hyperactiviteit en autistische tendensen, en fysieke kenmerken. Hoewel het fragiele syndroom van X niet te genezen is, zijn er een aantal medische, educatieve, psychologische en sociale interventies die de symptomen kunnen verbeteren. Dit syndroom wordt echter nog steeds niet herkend en onderdiagnosticeerd: veel risicovolgestelde families zijn zich niet bewust van hun risico en er is geen betrouwbare schatting van de prevalentie van vrouwen die drager zijn van fragiele X-premutaties.56

het verantwoordelijke gen, FMR-1, werd in 1991 geïdentificeerd en bevat een trinucleotide – herhaalde sequentie. De verandering wordt gekenmerkt door hyperexpansion van de herhaalde opeenvolging die tot downregulation van het gen leidt. Bij mannelijke proefpersonen wordt een allel met herhaalde grootte van meer dan 200, een volledige mutatie (FM) genoemd, altijd geassocieerd met het aangetaste fenotype, terwijl bij vrouwelijke proefpersonen slechts de helft wordt aangetast. De individuen met allelen die herhaalde grootte in de waaier 55-199 hebben zijn onaangetast, maar in vrouwelijke onderwerpen is de opeenvolging heritably onstabiel zodat het op hoog risico van uitbreiding aan een FM in nakomelingen is. Dit allel staat bekend als een premutatie (PM) om het te contrasteren met FM gevonden in het getroffen individu. Het aantal herhalingen van CGG in PM is potentieel onstabiel en kan in de waaier van FM in een kind toenemen dat het beÃ nvloede chromosoom van zijn moeder erft. De kans dat een PM bij een moeder zich uitbreidt tot een FM bij haar kind wordt geschat op ongeveer 10% in de algemene bevolking en ongeveer 60-80% in bekende fragiele X-families. In tegenstelling tot de potentiële instabiliteit van een PM uitgezonden van de moeder, een PM uitgezonden van de vader niet uitbreiden naar een FM in zijn dochters.57

van de screeningtests zijn cytogenetische methoden niet geschikt voor screeningdoeleinden. Het zuidelijke bevlekken van genomic DNA kan worden gebruikt maar is onnauwkeurig in het meten van de grootte van kleine PMs, is er een lange laboratoriumomlooptijd, en het is vrij duur. Het beste protocol is om DNA te vergroten gebruikend polymerasekettingreactie op alle steekproeven, en wanneer er een mogelijke mislukking is te vergroten, een zuidelijke vlek.57 een procedure die het automatische laser fluorescente (ALF) rangschikkende apparaat gebruikt en het aantal steekproeven vermindert die door Zuidelijke bevleking moeten worden geanalyseerd lijkt geschikt voor het grote schalen onderzoek van vrouwelijke proefpersonen aan risico van dragers voor fragiel syndroom X.58

een aantal mogelijke opties voor genetische screening op fragiele X-mutaties zijn besproken. Ze vallen in twee groepen: screening om vrouwen te detecteren die de FM-of PM-allelen hebben en screening om getroffen individuen te detecteren. In de eerste groep zijn mogelijke screeningstrategieën: cascade screening, prenatale en preconceptionele screening. Uit pilotprogramma ‘ s is gebleken dat cascade screening goed is ontvangen en families die door deze ziekte zijn getroffen reproductieve keuze heeft geboden. In Australië is gemeld dat de geboorteprevalentie van het fragiele X-syndroom is afgenomen van 1 op de 4000 mannelijke proefpersonen tot 1 op de 10 000,59, terwijl in Nederland een simulatiemodel voor het bestuderen van de gevolgen van cascade-tests voor het fragiele X-syndroom aantoont dat cascade-tests alleen effectief zijn bij het opsporen van dragers als meerdere generaties worden getest.55 volgens de auteurs moeten ten minste acht opeenvolgende generaties worden getest om 90% van alle PM-en FM-dragers te detecteren. In het Verenigd Koninkrijk is cascade screening aanbevolen, hoewel er een nationale audit van de huidige praktijk moet plaatsvinden.Antenatale screening biedt ook een effectieve manier om dragers te identificeren. Het is goed geaccepteerd en heeft een gunstige kostenbesparingsbalans, maar zet de paren in de situatie van het hebben van een beslissing te nemen onder tijdsdruk. In Finland is voorgesteld deze screeningstrategie op te nemen als een routinematig onderdeel van de prenatale zorg in de huisartsgeneeskunde.60 met deze aanpak is het mogelijk om de grootst mogelijke populatie te bereiken en deze optie aan vrijwel alle zwangere vrouwen aan te bieden.Preconceptionele screening biedt voldoende tijd voor genetische counseling en elimineert alle nadelige gevolgen die kunnen voortvloeien uit het ontvangen van verontrustend nieuws tijdens de zwangerschap. Het biedt ook risico paren meer reproductieve keuzes. Er is echter geargumenteerd dat dit moeilijk in de praktijk te brengen zou zijn, aangezien de meeste vrouwen die drager zijn van het fragiele X-syndroom niet goed op de hoogte zijn van hun risico.57,60

in de tweede groep opties voor genetische screening op fragiel X-syndroom, dat wil zeggen screening om getroffen personen op te sporen, doen de screeningbenaderingen (neonatale en pediatrische screening in risicogroepen) vragen rijzen over de rechtvaardiging van diagnostische tests bij personen die ervan worden verdacht het syndroom te hebben. Aangezien er geen genezing is, kan er weinig waarde zijn in nauwkeurige diagnose. Het debat tegen screening is gecentreerd rond de potentiële stigmatisering van fragiele X syndroom patiënten. Er is betoogd, echter, dat nauwkeurige diagnose een passende behandeling kan worden aangeboden voor de gedrags-en educatieve problemen geassocieerd met het syndroom. Bovendien, als het fragiele syndroom van X wordt gediagnosticeerd, kan het onderzoek in andere familieleden hen toestaan om geïnformeerde reproductieve beslissingen op basis van hun genetische status te nemen.Voordat een op de bevolking gebaseerd screeningsprogramma wordt uitgevoerd, moeten studies worden uitgevoerd om een betrouwbare prevalentie van de ziekte vast te stellen en om de haalbaarheid van routinematige screening en de emotionele en sociale gevolgen te beoordelen van het feit dat wordt vastgesteld dat de ziekte een premutatie heeft.In de VS heeft het American College of Medical Genetics (ACMG)61 in 1994 aanbevolen diagnostische tests aan te bieden voor personen met symptomen die wijzen op het fragiele X-syndroom, personen met een familiegeschiedenis van leerstoornissen en die reproductieve counseling zoeken, en zwangere vrouwen van wie bekend is dat ze een premutatie hebben. Het rapport adviseerde geen populatiescreening voor fragiele X-mutaties behalve in de context van onderzoek. Cascade screening wordt in veel regio ‘ s al uitgevoerd, maar niet op systematische basis.

(4) Screening op familiaire hypercholesterolemie: Genetische screening op familiaire hypercholesterolemie kan aangewezen zijn aangezien het risico van vroege coronaire hartziekte (CAD) aanzienlijk door de mutatie van één enkel gen wordt verhoogd.Familiaire hypercholesterolemie is een autosomaal dominante aandoening die wordt gekarakteriseerd door verhoging van serumcholesterol gebonden aan low-density lipoproteïne (LDL). Mutaties in het LDL-receptor gen op chromosoom 19 veroorzaken deze aandoening. Plasmacholesterol is verhoogd bij de geboorte, en cholesterol heeft de neiging om te deponeren in de wanden van slagaders veroorzaakt atherosclerose en bijgevolg hart-en vaatziekten (hartaanval, beroerte) mogelijk fataal bij patiënten na 30 jaar oud. De ziekte wordt gediagnosticeerd op grond van klinische en biologische symptomen, maar genetische diagnose identificeert formeel de veroorzakende factor. Één in elke twee mensen kan in een familie worden beÃ nvloed waar één individu als het hebben van familiaire hypercholesterolemia wegens een verandering van het gen van de LDL-receptor is geÃ dentificeerd. Zodra de diagnose is vastgesteld, medicamenteuze therapie (aangepast voor elke leeftijd en geval) brengt de niveaus van plasmacholesterol terug naar normaal en kan leiden tot atherosclerose te regresseren, waardoor potentiële cardiovasculaire complicaties te voorkomen. De heterozygote patiënten worden over het algemeen op dezelfde manier behandeld als patiënten in de algemene populatie met een hoog cholesterolgehalte. Het genezen van homozygote patiënten is moeilijker omdat ze weinig of geen activiteit van de LDL-receptor uitdrukken en ze resistent zijn tegen de meeste cholesterolverlagende geneesmiddelen. De prevalentie van familiaire hypercholesterolemie is van 1/500 in westerse samenlevingen. De homozygote FH is zeer zeldzaam, met de frequentie van ongeveer een op een miljoen.DNA-onderzoek is de beste manier om familiaire hypercholesterolemie te diagnosticeren.Het is met name aangewezen wanneer (1) fysieke tekenen of familiegeschiedenis twijfelachtig of afwezig zijn (belangrijk gezien het verhoogde risico op CAD geassocieerd met FH in vergelijking met andere hypercholesterolemieën) en (2) wanneer er een familiegeschiedenis van premature CAD is, met name bij directe familieleden.Een positieve DNA – gebaseerde test voor een mutatie is vooral nuttig bij kinderen, bij wie de plasmalipidenspiegels mogelijk niet diagnostisch zijn. Volgens de British hyperlipidemia Association is selectieve screening op basis van een familiegeschiedenis van familiaire hypercholesterolemie of premature coronaire hartziekte een geschikte strategie om de meeste kinderen met familiaire hypercholesterolemie te identificeren.Medicamenteuze behandeling van kinderen met FH is aan te raden vanwege de betere mogelijkheden om een definitieve diagnose te stellen en het vroegtijdig optreden van coronaire hartziekten. Kinderen dienen echter meestal niet gescreend te worden voor de leeftijd van 2 jaar.Zelfs als screening op FH in de kindertijd levens kan helpen redden door preventieve behandeling en therapeutische interventies, blijft screening van kinderen controversieel.Uit een pilotstudie in het Verenigd Koninkrijk is gebleken dat de reacties van ouders op screening variëren afhankelijk van de perceptie van de onderliggende oorzaak van het positieve screeningstestresultaat. Wanneer ouders de test waarnemen als het detecteren van verhoogde cholesterol, wordt de aandoening waargenomen als vertrouwd, dieet van oorsprong, controleerbaar en minder bedreigend. Wanneer de test als het ontdekken van een genetisch probleem wordt gezien, wordt de voorwaarde waargenomen als oncontroleerbaar en, vandaar, bedreigender.Bij de beoordeling van de risico ‘ s, genetische tests en screening op familiaire hypercholesterolemie moeten passende genetische counseling worden gevolgd.

Populatiegebaseerde genetische screening op FH is niet praktisch vanwege het grote aantal mutaties dat deze aandoening veroorzaakt.70 nochtans, in sommige populaties kunnen de meeste gevallen van FH door slechts één of enkele veranderingen worden verklaard. Voorbeelden hiervan zijn de Finnen, de Franse Canadezen en de christelijke Libanezen. In deze populaties is de frequentie van FH hoger dan die algemeen wordt geaccepteerd in westerse landen (van één per 500).Naarmate het aantal mutaties van de LDL-receptor toeneemt, is de preferentiële geografische spreiding van sommige van deze mutaties duidelijk geworden. Geografische associaties voor LDL-receptorgenen zijn gemeld in het westen van Schotland en in Nederland.71

(5) Screening op hemochromatose: hemochromatose is een aandoening van ijzermetabolisme die ijzerabsorptie verhoogt en resulteert in overmatige ijzeraccumulatie. Klinische manifestaties variëren van lethargie en buikpijn tot arthropathie, diabetes, hypogonadisme, huidpigmentatie, cardiomyopathie en leverfibrose en cirrose. Er is een hoge morbiditeit en mortaliteit geassocieerd met onbehandelde hemochromatose. Klinische manifestaties verschijnen in het 40e tot 50e decennium bij mannen, later bij vrouwen als gevolg van het beschermende effect van bloedverlies van de menstruatie en bevalling. Symptomen van ijzerstapeling worden af en toe waargenomen bij jonge mannen en vrouwen (op de leeftijd van 20 jaar). Vroege symptomen zijn multisystemisch en niet-specifiek. Vroege diagnose en behandeling vóór het optreden van orgaanschade verbetert de prognose.Bij symptomatische personen kan de behandeling van ijzerdepletie sommige, maar niet alle, klinische manifestaties verbeteren. Periodieke flebotomie om het overtollige ijzer te verwijderen is noodzakelijk om de aandoening te bedreigen. Voor een persoon die geen duidelijke schade aan weefsel of organen heeft, is de uitkomst op lange termijn en de levensverwachting met een goede behandeling van de ziekte gelijk aan die voor mensen die geen ijzerstapeling hebben. Voor een persoon die duidelijke schade aan weefsel of organen heeft, kan verdere schade worden gestopt, maar reeds opgelopen schade kan meestal niet worden teruggedraaid.

hemochromatose is de meest voorkomende genetische aandoening bij Kaukasiërs. De prevalentie is ongeveer 1/300 en 1/9 mensen is een drager. Een kandidaat gen op chromosoom 6, werd HFE geÃ dentificeerd in 1996.73 één verandering, C282Y, is ontdekt in maar liefst 11% van geteste Noord-Europese witte individuen.Ongeveer 70% van de mannen en 40% van de vrouwen die homozygoot zijn voor hemochromatose ontwikkelen klinische manifestaties op een bepaald punt in hun leven. Heterozygoten zijn meestal asymptomatisch. Een andere mutatie, H63D, schijnt synergetisch met C282Y in ongeveer 3-5% van patiënten met typische hemochromatosis te handelen.Het wordt steeds aanvaard dat proefpersonen moeten worden getest op zowel c282y als H63D mutaties als een deel van de samengestelde heterozygoten uiten klinische ziekte. Onder de screeningsmethoden identificeert de biochemische screeningtest, serumtransferrinesaturatie, ongeveer 70% van de mannen en 60% van de vrouwen met hemochromatose met een vals-positief percentage van 0,3%. Het DNA-gebaseerde testen voor c282y homozygosity identificeert ongeveer 83% van individuen met klinisch gediagnosticeerde hemochromatosis.76 Het fout-positieve percentage is waarschijnlijk zeer laag. Indicaties voor DNA-tests zijn onder meer: (1) eerdere klinische diagnose van hemochromatose; (2) positieve familiegeschiedenis of partner met hemochromatose, vooral als Cys282Tyr positief is; (3) verhoogde transferrinesaturatie of serumferritineconcentratie; (4) onverklaarde verhoging van serumleverenzymen; (5) cirrose, leverfalen of hepatocellulair carcinoom; 6) diabetes mellitus; en (7) niet-specifieke compatibele symptomen en tekenen: vermoeidheid, buikpijn, hepatosplenomegalie, gewrichtspijn, hartritmestoornissen, congestief hartfalen, impotentie, hypogonadisme, hypothyreoïdie en hyperpigmentatie.

Screening op hemochromatose met transferrinesaturatie brengt relatief bescheiden kosten met zich mee die kunnen worden hersteld als complicaties van hemochromatose kunnen worden voorkomen door vroegtijdige detectie en behandeling.De meest kosteneffectieve strategieën maken gebruik van transferrinesaturatie voor initiële screening, gevolgd door DNA-testen.Een verlaging van de kosten van transferrinesaturatie zou leiden tot een aanzienlijke verlaging van de totale screeningskosten. Bijkomende voordelen van een screeningsprogramma zijn de detectie van andere ijzerstapelingsstoornissen en ijzertekort. Screening wordt echter niet vaak uitgevoerd als onderdeel van routine medische zorg of check-ups. De beschikbare screeningtests zijn onvolmaakt. Hoewel ze veel personen met een verhoogd risico op hemochromatose kunnen identificeren, is het aandeel dat ernstige klinische manifestaties met betrekking tot ijzerstapeling zal ontwikkelen niet met zekerheid bekend en DNA-gebaseerde tests bieden geen eenvoudige oplossing voor deze vragen.79,80 alvorens een populatiescreeningsprogramma voor hemochromatose uit te voeren, is verder onderzoek nodig voor (1) het evalueren van de penetrantie en vermijdbare ziektelast, laboratorium standaardisatie en optimale strategieën om potentiële risico ‘ s van screening op hemochromatose te minimaliseren.; en (2) evaluatie van de voordelen en preventie-effectiviteit van bevolkingsonderzoek.80,81,82 bovendien is de omvang van het effect van screening op het verminderen van morbiditeit en mortaliteit onzeker, evenals de beste leeftijd voor screening bij mannen en vrouwen.83

richtsnoeren en beleidsontwikkeling zijn gepubliceerd. Sommigen zijn van mening dat genetische screening op basis van de populatie op hemochromatose momenteel niet gerechtvaardigd is vanwege onzekerheden over de prevalentie en penetrantie van HFE-mutaties en de optimale verzorging van asymptomatische mensen die HFE-mutaties dragen. Tests voor HFE-mutaties kunnen een rol spelen bij het bevestigen van de diagnose van hemochromatose bij personen met verhoogde serumijzerwaarden, maar zelfs dit gebruik wordt beperkt door onzekerheid over genotype–fenotype correlaties. Bovendien geeft het gebruik van een genetische screeningtest aanleiding tot bezorgdheid over mogelijke stigmatisering en discriminatie.80,82,84 in Frankrijk wordt in een rapport van het Anaes (National Agency for Accreditation and Evaluation in Health) geconcludeerd dat het voorbarig lijkt om een systematische screening voor te stellen, aangezien er nog steeds tal van medische onzekerheden bestaan, de economische aspecten niet zijn berekend en de individuele psychologische gevolgen moeilijk te voorspellen zijn.85 aangezien hemochromatose echter een echt volksgezondheidsprobleem is, dienen bepaalde initiatieven te worden genomen om een aantal vragen te beantwoorden.86,87 aan de andere kant stelt het College van Amerikaanse pathologen dat, gezien de hoge prevalentie in de Amerikaanse bevolking (prevalentie varieert met etnische achtergrond), de lage kosten van diagnose en behandeling, de effectiviteit van behandeling indien vroeg begonnen, en, anderzijds, hoge kosten en lage succespercentage van late diagnose en behandeling, systematische screening op hemochromatose is gerechtvaardigd voor alle personen ouder dan 20 jaar. De eerste screening dient plaats te vinden door meting van de serum ijzerconcentratie en transferrinesaturatie. De Praktijkrichtlijn biedt een diagnostisch algoritme voor gevallen waarin de serumtransferrinesaturatie 60% of meer is. Het geeft ook richtlijnen voor klinische behandeling.88

(6) Screening op kankergevoeligheid: de sterfte aan kanker is gedurende het grootste deel van deze eeuw in de ontwikkelde landen gestegen en de afgelopen jaren is er een neerwaartse trend ontstaan. Toch wordt voorspeld dat kanker binnenkort de belangrijkste doodsoorzaak onder de westerlingen zal zijn. Alle kanker kan worden beschreven als toe te schrijven aan veranderd DNA. Veel van deze mutaties zullen verzameld worden tijdens de normale verdeling van somatische cellen. Nochtans, kunnen sommige mensen abnormale genen erven, die die individuen aan hoog risico van bepaalde malignancies predisponeren. Deze individuen kunnen soms door het hebben van een familiegeschiedenis van beÃ nvloede individuen worden geÃ dentificeerd, waarvan sommige vroege leeftijd van begin of veelvoudige malignancies zouden kunnen hebben. Specifieke genen zijn geïdentificeerd als geassocieerd met bepaalde van deze maligniteiten. De erfelijke kanker omvatten eierstok, borst, dikke darm, endometrium, en in mindere mate, prostaat, huid en alvleesklier.Sommige van deze kanker-predisponerende genen zijn zeer penetrant, waarbij tot 50% van de gendragers de geassocieerde maligniteit ontwikkelt binnen een levensverwachting van 70 jaar.90 moleculair testen op de aanwezigheid van kanker-predisponerende genen is beschikbaar voor veel van de erfelijke kanker. Hoewel er momenteel geen manier is om een mutantgen te corrigeren, zijn vroege opsporing en sommige technieken van chemopreventie van klinische waarde. Mensen die vrezen dat ze een hoog risico lopen en leren dat ze dat niet zijn, kunnen profiteren van de verlichting van angst door het genetische counseling proces.Het onderzoek naar erfelijke aandoeningen die predisponeren voor kanker heeft geleid tot belangrijke ontdekkingen over de fundamentele mechanismen van carcinogenese. Deze onderzoeken hebben het mogelijk gemaakt om een nieuwe klasse van kankergenen te ontdekken die nu ‘suppressor’ genen (of antioncogenes) worden genoemd, en om hun implicatie in de meerderheid van kanker aan te tonen, met inbegrip van de sporadische één.92 deze studies hebben aangetoond dat familiale vormen van kanker ook het gevolg kunnen zijn van veranderingen van een reeks genen die de genomische stabiliteit controleren. In de klinische praktijk heeft de identificatie van de moleculaire basis van belangrijke vormen van erfelijke aanleg voor kanker, toegestaan om deze kankersyndromen beter te definiëren. Als gevolg hiervan lijkt het nu mogelijk om screeningprotocollen voor te stellen aan de risicopersonen en hun families op basis van een nauwkeurige inschatting van hun genetische risico.93 echter, de snelle vooruitgang in moleculaire technologie zijn een directe uitdaging voor de medische gemeenschap en kankercentra om gespecialiseerde klinische diensten te leveren. De opsporing en preventie van bepaalde maligniteiten worden belemmerd omdat weinig artsen van deze tests weten en omdat patiënten de emotionele gevolgen van tests vrezen. De behoefte aan genetische counseling zal toenemen naarmate meer families met erfelijke kanker worden geïdentificeerd, meer kankergenen worden geïsoleerd en genetische analyse meer beschikbaar komt.

in de VS beveelt de American Society of Clinical Oncology (ASCO)94 aan dat predispositie-tests alleen worden aangeboden wanneer: (1) de persoon een sterke familiegeschiedenis van kanker heeft of zeer vroeg op de leeftijd van het begin van de ziekte.; (2) de test kan adequaat worden geïnterpreteerd; en (3) de resultaten zullen van invloed zijn op de medische behandeling van de patiënt of familielid. ASCO onderschrijft inspanningen om de regelgevende autoriteit over laboratoria die kanker predispositie tests die zullen worden gebruikt om klinische beslissingen te informeren versterken. Deze regelgevingseisen moeten een passend toezicht omvatten op de producten die bij genetische tests worden gebruikt, interlaboratoriumvergelijkingen van referentiemonsters en mechanismen voor kwaliteitscontrole. ASCO onderschrijft alle inspanningen, waaronder wetgeving om discriminatie door verzekeringsmaatschappijen of werkgevers op basis van de erfelijke gevoeligheid van een individu voor kanker te verbieden. Ten slotte steunt ASCO de voortdurende ondersteuning van patiëntgericht onderzoek om de psychologische impact van genetische tests van risicopopulaties te analyseren.

twee andere institutionele richtlijnen, in Frankrijk95 en de VS,96,97 betreffende de follow-up van personen met een hoog genetisch risico op eierstokkanker, zijn vrijgegeven. Het Franse comité stelt voor dat het verstandig zou kunnen zijn om pogingen tot ovariële stimulatie tot een minimum te beperken bij kankergevoelige vrouwen die worden behandeld voor onvruchtbaarheid, omdat deze procedure het risico op eierstokkanker in deze populatie kan verhogen.98 De Amerikaanse taskforce houdt zich hier niet mee bezig. Bovendien beveelt de Amerikaanse task force het gebruik van het tumormarker CA-125-antigeen aan, terwijl het Franse Comité voorstelt het tot klinische proeven te beperken.98 op basis van het advies van deskundigen over het vermoedelijke voordeel wordt ook een vroegtijdige screening van borstkanker aanbevolen door de Amerikaanse taskforce, evenals screening van endometriumkanker. Met betrekking tot erfelijke nonpolyposis colonkanker, stelt de Amerikaanse task-force dat colonoscopie elke 1-3 jaar vanaf de leeftijd van 25 jaar wordt aanbevolen voor individuen waarvan bekend is dat ze hnpcc-geassocieerde mutaties hebben. Er wordt geen aanbeveling gedaan voor of tegen profylactische chirurgie (ooforectomie, mastectomie, hysterectomie, colectomie); deze operaties zijn een optie voor mutatiedragers. Het wordt aanbevolen dat personen die genetische tests overwegen, worden geadviseerd over de werkzaamheid van maatregelen om het risico te verminderen en dat zorg voor personen met kanker-predisponerende mutaties waar mogelijk wordt geboden in de context van onderzoeksprotocollen die zijn ontworpen om klinische resultaten te evalueren.

er is geen populatiescreening op gevoeligheid voor kanker aanbevolen.99,100 de voordelen en grenzen van het testen, en het bereik van preventie en behandeling zijn verschillend in elke erfelijke tumor. Verder onderzoek is nodig om de analyse van de significantie (frequentie of penetrantie) van mutaties van kankerpredispositie genen voort te zetten en om het genotype–fenotype en andere correlaties duidelijk te maken.Er blijven 99.101 vragen over de waarde van het monitoren van mensen met erfelijke gevoeligheidsmutaties en de veiligheid en werkzaamheid van preventieve interventies. Er moeten mechanismen worden vastgesteld om ervoor te zorgen dat de screeningaanbieders volledige, geïnformeerde en autonome toestemming geven en dat de bij de tests betrokken laboratoria aan de kwaliteitsnormen voldoen. Het blijkt ook dat de resultaten van de screening op gevoeligheidsgenen waarschijnlijk moeilijk te interpreteren zijn zonder aanzienlijke inbreng van genetici en over het algemeen niet beschikbaar zouden moeten zijn zonder genetische counseling. De mogelijke negatieve effecten, zoals stigmatisering en nadelen op het gebied van verzekeringen/werkgelegenheid als gevolg van dergelijke tests, moeten zorgvuldig worden besproken door een multidisciplinair Comité met genetici voordat een screening wordt ingevoerd, en alleen die omstandigheden waarin duidelijke gezondheidsvoordelen van interventies kunnen worden aangetoond, moeten worden onderzocht.102

(7) Dragerscreening in prenatale klinieken: Dragerscreeningsprogramma ‘ s proberen individuen te detecteren die een ziektegerelateerd allel dragen om hen te informeren over hun specifieke risico en hen te helpen dienovereenkomstig reproductieve keuzes te maken. Dragers zijn fenotypisch normaal en vertonen geen tekenen van de ziekte, maar dergelijke personen zouden het risico lopen om kinderen met de aandoening te krijgen.Tijdens de zwangerschap wordt een Dragerscreening op recessieve ziekten gestart. Als het resultaat abnormaal is, volgen tests van de mannelijke partner. Als beide partners dragers zijn, worden ze geïnformeerd over de mogelijkheid van een test op de foetus. Als prenatale tests worden uitgevoerd en blijkt dat de foetus is aangetast, kunnen de ouders beslissen of de zwangerschap te beëindigen.

Dragerscreening in prenatale klinieken werd naar verluidt goed ontvangen.Hoewel vermindering van de geboorteprevalentie niet het doel van een dergelijk programma is, is gemeld dat screening op heterozygositeit tijdens de zwangerschap heeft geleid tot een duidelijke vermindering van de frequentie van thalassemie major in verschillende mediterrane landen en in het Verenigd Koninkrijk en van de ziekte van Tay-Sachs bij Ashkenazische Joden in de Verenigde Staten en elders; screening op sikkelcel dragers is zeer goed geaccepteerd, maar de opname van prenatale diagnose is lager voor sikkelcelanemie dan voor thalassemie.37 Screening op dragers van CF is aanbevolen. In 1997 adviseerde de ACMG in de VS dat koppels waarbij één of beide voortplantingspartners CF of een getroffen familielid hebben, carrier testing en counseling zouden moeten krijgen.104 de NIH Consensus Statement on Genetic Testing for Cystic Fibrosis50 beveelt ook aan dat genetische tests voor CF worden aangeboden aan volwassenen met een positieve familiegeschiedenis van CF, aan partners van mensen met CF, aan paren die momenteel een zwangerschap plannen en aan paren die prenatale zorg zoeken. In het Verenigd Koninkrijk is de introductie van routinematige prenatale screening voor CF aanbevolen.43 in het verslag wordt voorgesteld dat ook voor onvruchtbare mannen en voor spermadonoren screening beschikbaar moet zijn. De tests moeten worden uitgevoerd in laboratoria met een hoge doorvoer van CF-tests. Dragerscreening bij prenatale screening is ook voorgesteld voor het fragiele X-syndroom in Finland en het Verenigd Koninkrijk.57,60 in het Verenigd Koninkrijk is dragerscreening bij prenatale klinieken voor hemoglobinestoornissen standaardpraktijk. Uit het vertrouwelijke onderzoek van het Verenigd Koninkrijk naar counseling voor genetische aandoeningen is echter gebleken dat er behoefte is aan een nationaal beleid voor screening op hemoglobinestoornissen, gericht op het aanbieden van prenatale diagnose in het eerste trimester bij alle zwangerschappen die risico lopen, en met inbegrip van lopende audit.105

voor de meeste recessieve aandoeningen zijn we het er niet over eens welke specifieke carrier screening programma ‘ s moeten worden uitgevoerd. Met de vooruitgang die in het in kaart brengen van het menselijke genoom wordt gemaakt, kunnen de toepassingen van de volksgezondheid worden ontwikkeld die het in de nabije toekomst mogelijk zullen maken dragers van vele recessieve gendefecten te ontdekken. Er is gesuggereerd dat carrier screening minstens zou moeten worden overwogen door die vrouwen die voor CVS of vruchtwaterpunctie registreren.60

(8) preconceptionele drageronderzoek: sommige autosomaal recessieve ziekten zijn vaak beperkt tot bepaalde etnische of raciale groepen, zoals de thalassemias, sikkelcelanemie, en de ziekte van Tay-Sachs. Bevolkingsonderzoek naar heterozygote dragers is gericht op het identificeren van dragers die het risico lopen een getroffen kind te krijgen als de andere ouder ook een drager is. In gemeenschappen waar het risico van ernstige genetische wanorde hoog is, kan preconceptionele drageronderzoek wenselijk zijn.106.107 in feite biedt preconceptionele dragerscreening risicoparen meer reproductieve opties, evenals voldoende tijd om deze opties te bespreken. Het biedt voldoende tijd voor genetische counseling en elimineert alle mogelijke nadelige gevolgen die kunnen voortvloeien uit het ontvangen van verontrustend nieuws tijdens de zwangerschap.

preconceptionele carrierscreening is echter moeilijk uit te voeren omdat het moeilijk is om de doelgroep te bereiken. Klinische studies voor CF hebben bijvoorbeeld aangetoond dat veel volwassenen zeggen dat ze de voorkeur geven aan screening vóór de conceptie, maar niet naar een arts gaan voor evaluatie vóór de conceptie en zorgverleners vinden screening gemakkelijker uitgevoerd in de setting van een prenataal bezoek.108 om de preconceptionele carrierscreening te verbeteren, is de organisatie van adequate faciliteiten om te voldoen aan de vraag naar screening en prenatale diagnose vóór het begin van de voorlichtingscampagne van essentieel belang.Een andere factor die van invloed is op de effectiviteit van de screening is het voortdurend volgen van de reacties van de bevolking op wat de aanbieders te bieden hebben. Betrokkenheid van de bevolking heeft het voordeel dat doeltreffende en eenvoudige boodschappen worden voorbereid, maar ook dat mogelijke negatieve gevolgen voor dragers en ouders worden vermeden, en dat wordt ingespeeld op de Culturele waarden en religieuze overtuigingen van de doelpopulaties.106.107 Cascade screening is ook geschikt omdat mensen leren door ervaring.

Screening op CF vóór de zwangerschap is voorgesteld.109.110 kostenoverwegingen vormen geen belemmering, integendeel, het heeft een gunstige kostenbesparingsbalans.47 Uit studies is echter gebleken dat dit soort screening logistieke problemen oplevert en dat voordelen, zoals adoptiemogelijkheden, niet zijn aangetoond (J Med Screen 1996;3:55). Er lijkt veel aandacht nodig te zijn voor het verstrekken van informatie in alle stadia van de screeningprocedure.43,46 in andere opzichten moeten de tests worden uitgevoerd in laboratoria met een hoge doorvoer van CF-tests.

regionale variaties

uit een onderzoek van de EUROSCREEN-groep, een Biomed-Project van de Europese Unie, blijkt dat er geen gemeenschappelijke programma ‘ s voor genetische screening in alle West-Europese landen bestaan.Neonatale screening op fenylketonurie is routine in alle landen behalve Finland. De leeftijd cutoff bij welke vruchtwaterpunctie wordt aangeboden routinematig varieert tussen landen. Screening op basis van alleen de leeftijd van de moeder wordt meestal vervangen door serumscreening bij de moeder. Regionale variaties lijken te zijn toe te schrijven aan genetische ziektepatronen en aan de nieuwheid van genetische diensten: Finland kent een ander patroon van genetische ziekten dan de rest van Europa, selectieve abortus na tests is in Ierland juridisch niet aanvaardbaar en in Duitsland is het onderwerp van de discussie over genetica en biotechnologie controversieel. Regionale variaties lijken ook te zijn toe te schrijven aan algemene factoren zoals een gebrek aan kennis van genetische aandoeningen, die wordt gezien als een belemmering voor geïnformeerde toestemming en het feit dat degenen die geïnformeerde toestemming geven niet degenen zijn die direct betrokken zijn bij de gevolgen van de test; dat wil zeggen, ouders geven toestemming voor een jong kind. In Duitsland is weliswaar een verplichte screening van pasgeborenen ingesteld op congenitale hypothyreoïdie, galactosemie en fenylketonurie, maar in Beieren moeten de ouders ermee instemmen en mogen ze weigeren van dit programma.

huidige wetgeving

de beginselen die bescherming behoeven lijken het “recht om niet te weten” en het recht om anderen niet op de hoogte te houden van genetische eigenschappen: bescherming tegen logische overbelasting van voorspellende genetische informatie en bescherming tegen genetische Discriminatie en stigmatisering.112 Hoe kan men dan deze bescherming garanderen? Verschillende vormen van bescherming kunnen elk een rol spelen: voorlichting en educatie, wetenschappelijke maatregelen met betrekking tot de kwaliteit en relevantie van de tests, gedragscodes, regulering door middel van informeel of formeel recht. Wat dit laatste betreft, wanneer men zich ervan bewust is dat een ontwikkeling in de samenleving, hoewel in sommige opzichten gunstig, in andere opzichten schadelijk kan zijn omdat zij de rechten van individuen kan aantasten, doet de roep om wetgeving zich meestal gevoelen. Er is echter geargumenteerd dat door wetten vast te stellen die alleen bedoeld zijn om kwesties van genetische Discriminatie en stigmatisering op te lossen, er een kans bestaat dat andere kwesties niet zullen worden aangepakt.112 bovendien zijn er weinig aanwijzingen voor samenhang tussen de verschillende nationale wetten en de supranationale bepalingen die de kwestie niet rechtstreeks aanpakken of geen afdwingbare sancties bevatten.113

tien West-Europese staten hebben wetgeving vastgesteld of een procedureel regelgevend kader vastgesteld dat de kwesties van genetische screening aanpakt; hetzij door wetten die expliciet op screening zijn gericht (Oostenrijk, Frankrijk, Nederland, Noorwegen), hetzij door wetten die indirect van invloed zijn op het gebruik van genetische screeningtechnieken (België), hetzij door een procedurestelsel van regelgeving dat kan worden aangepast aan veranderingen in de technologie (duitsland, zweden, het Verenigd Koninkrijk) (zie Bijlage A). De laatste reguleringsmethode zou onvoorspelbaar en onzeker zijn en problemen opleveren voor commerciële ondernemingen die de voorkeur geven aan een beoordeling van het regelgevingsklimaat op middellange tot lange termijn voordat zij een bepaald product op de markt brengen.112 veel andere belanghebbenden (verzekeringsmaatschappijen, werkgevers, patiënten) eisen de vrijheid om genotypering en genetische screening zonder significante wettelijke beperkingen te gebruiken.Hoewel verscheidene Europese landen wetgeving hebben opgesteld met betrekking tot bepaalde aspecten van de genetica (onderzoek met embryo ‘ s, genetische screening, gebruik van genetische tests in arbeid en verzekeringen), lijkt de reactie over het algemeen voorzichtig: wetgeving op het gebied van de genetica is moeilijk, zoals het tempo van de ontwikkelingen en de moeilijkheid om de sociale gevolgen ervan te beoordelen. Andere problemen zijn de gelijkenis of het verschil tussen genetische informatie en conventionele medische informatie. Er is voorgesteld dat het antwoord van de wet zou zijn toezicht in plaats van verbod en zelfregulering door middel van richtsnoeren of gedragscodes zou moeten worden verkozen boven wettelijke regelgeving; op internationaal niveau zouden gemeenschappelijke beginselen moeten dienen als een gemeenschappelijk kader voor adequaat nationaal beleid.111 sommige kwesties kunnen op nationaal niveau worden geregeld, maar internationale regelgeving lijkt om verschillende redenen de voorkeur te krijgen: de ontwikkeling van de genetica is een internationale ontwikkeling, die individuen in alle landen treft, wat een gemeenschappelijke verantwoordelijkheid creëert met betrekking tot mogelijke schadelijke gevolgen. Fundamentele verschillen tussen de nationale wetgevingen kunnen nadelige gevolgen hebben voor de internationale wetenschappelijke samenwerking en de grensoverschrijdende mobiliteit van gezondheidswerkers en patiënten. Voor anderen kan internationale regelgeving de bescherming uitbreiden en zorgen voor meer gelijkheid.112

onderstaande tabellen geven een overzicht van de huidige wetgeving, beleidsverklaringen of professionele richtsnoeren die direct en indirect betrekking hebben op de kwestie van genetische screening.

Tabel 1, Tabel 2

Tabel 1 internationale vergelijkingen: wetgeving, beleidsverklaringen, professionele richtsnoeren die rechtstreeks betrekking hebben op de kwestie van genetische screening

Tabel 2 internationale vergelijkingen: wetgeving, beleidsverklaringen, professionele richtlijnen die indirect de kwestie van genetische screening aanpakken

speciale nummers

van familietests tot cascadescreening tot populatiescreening

Familietests, dat is genetische tests van een indexgeval naar familieleden, is een gangbare praktijk in de geneeskunde. De individuen kunnen wensen te worden getest als er een familiegeschiedenis van één specifieke ziekte is, zij symptomen van een genetische wanorde tonen, of zij over het doorgeven van een genetisch probleem aan hun kinderen bezorgd zijn. Voor degenen van wie de testresultaten positief zijn, wordt de beslissing over het al dan niet voorstellen van tests aan familieleden aan hun discretie overgelaten. Genetische tests worden steeds vaker aangeboden aan familieleden in alle stadia van de levenscyclus. Deze tests kunnen ofwel screening tests of diagnostische tests.Er zijn twee hoofdbenaderingen voor genetische screening: screening langs familiale lijnen vanaf een indexgeval (cascade screening, bijv. screening op familiaire hypercholesterolemie) en screening zonder rekening te houden met de familiale geschiedenis, bijv. neonatale screening op PKU). Cascade screening omvat de diagnose van een getroffen persoon gevolgd door de systematische identificatie en het testen van familieleden. De impact van cascade screening is relatief laag.122 ook al is de ziekte in de familie bekend, de informatie over het genetische risico mag alleen worden verspreid onder een minderheid van de betrokken familieleden of familieleden kunnen weigeren te worden getest en het gebruik van personen binnen de familie om contact op te nemen met verre familieleden, wat noodzakelijk is wanneer cascading verder gaat dan het niveau van de achterneef, is een activiteit die genetische adviseurs in de gemeenschap waarschijnlijk impopulair zal maken.123 maar zelfs met deze factoren wordt betoogd dat cascade screening efficiënter blijft dan algemene bevolkingsonderzoek en het voordeel heeft dat de gedetecteerde dragers over het algemeen beter op de hoogte zijn van de ziekte, omdat zij mogelijk een indexgeval kennen.55

Populatiegebaseerde screening is een alternatief voor cascade screening. Screening op basis van de populatie is effectiever dan cascade screening om het grootste aantal dragers een geïnformeerde keuze te geven over de voortplanting. De opties zijn het accepteren van het risico en gewoon doorgaan, afzien van biologische kinderen, met of zonder adoptie, hulp of eiceldonatie, prenatale diagnose, of preimplantatie diagnose. De ervaring met autosomaal recessieve stoornissen suggereert dat degenen die zich op het risico van het baren van een kind met een recessieve stoornis is om te vragen voor prenatale diagnose en een gecontroleerde zwangerschap.124

de methode waarbij screening wordt aangeboden (persoonlijke uitnodigingen, mails, Folders) is een belangrijke determinant van de acceptatiepercentages. Er is bijvoorbeeld gemeld dat in verband met de screening op hemoglobinestoornissen al het volgende nodig is: algemene informatie voor het publiek en voor zwangere vrouwen, affiches en folders om het testen van dragers aan te moedigen, diagnosespecifieke informatie voor de geïdentificeerde dragers, informatie voor koppels waarbij beide partners zijn getest, volledige informatie voor risicoparen, informatie voor patiënten en gezinnen over elke aandoening en de behandeling ervan, en richtsnoeren voor artsen over behandeling en preventie en voor serviceplanners.125 de waarschijnlijkheid dat dragerscreening nauw verbonden zou zijn met de prenatale diagnose heeft de discussie over het tijdstip van screening beïnvloed. Een school van denken stelt dat de meest effectieve tijd is tijdens de zwangerschap.60 een andere opvatting suggereert dat screening tijdens de zwangerschap een ongewenste zware last van de besluitvorming op een gevoelige en gevangen groep legt, en dat individuen toestemming moeten krijgen om een beslissing te nemen over de implicaties van de draagstatus vóór een zwangerschap.106

de kwestie van de geïnformeerde toestemming

in tegenstelling tot de gewone klinische praktijk waarbij onderzoek wordt uitgevoerd bij personen met symptomen die medische hulp zoeken, worden in een genetisch screeningsprogramma gezonde personen benaderd voor onderzoek en wordt een percentage geïdentificeerd als een risico op een stoornis om een interventie te rechtvaardigen. Besluiten om niet deel te nemen kan ook gevolgen hebben. In alle gevallen, individuen die worden aangeboden genetische screening worden geconfronteerd met het hebben van een keuze te maken. Het is daarom van essentieel belang dat benaderde personen instemmen met kennis en begrip van de screeningtest, samen met de beperkingen van de test, zodat ze kunnen beslissen of ze gescreend willen worden.Met het oog op de naleving van de wet en de medische deontologie moet, op enkele uitzonderingen na, het recht van een individu om vrij en met kennis van zaken een beslissing te nemen over de uitvoering van een test die in zijn genetische samenstelling de aanwezigheid van een mutantgen kan aantonen dat, ongeacht het resultaat, van invloed kan zijn op zijn leven, worden geëerbiedigd. Daartoe moet aan drie voorwaarden worden voldaan: (1) voldoende inzicht in de implicaties van een beslissing die informatie over de aard van de test, de Betekenis van de resultaten en bestaande preventie en therapie impliceert; (2) Keuzevrijheid en afwezigheid van enige vorm van dwang; en (3) rechtsbevoegdheid om een vrije en geïnformeerde toestemming te geven.126

echter, de uitgebreide en ingewikkelde aard van genetische informatie en de onbekendheid van de meeste mensen met dit gebied, doet de vraag rijzen of verkregen toestemming vrij en geïnformeerd is. Verschillende studies hebben de ervaringen van individuen met screening onderzocht en de activiteiten van gezondheidswerkers die een genetisch screeningsprogramma aanbieden. Het lijkt erop dat het verkrijgen van echt geÃ nformeerde toestemming voor een complexe test, zoals MSAFP screening, is niet een eenvoudig proces. Deelnemers voldeden aan enkele, maar niet alle criteria voor geïnformeerde toestemming. Vrouwen begrepen dat de test vrijwillig was, maar hun begrip van de betekenis en implicatie van een positieve testresultaten was ontoereikend. Desondanks ondertekenden ze het informed consent document.127 andere studies hebben aangetoond dat individuen moeite hebben om het resultaat van een CF dragertest en het risico van het krijgen van een CF kind te begrijpen. In één geval werden de moeilijkheden gecompliceerd door de beperkte gevoeligheid van de DNA-test.128 in het andere geval was het de testmethode (tweestapsmethode of koppelmethode) die het begrip van de implicatie van het testresultaat beïnvloedde.129

zelfs als het goed wordt begrepen, biedt informed consent een reeks aanhoudende problemen en onbeantwoorde vragen. Deze omvatten de vraag hoeveel informatie aan patiënten moet worden gegeven, en hoeveel te veel is, en hoe de volledige vrijwillige instemming van proefpersonen kan worden gewaarborgd.130 soms wordt meer informatie geassocieerd met een beter begrip van het concept en soms lijkt het onthullen van minder informatie te worden geassocieerd met minder angst. Het zou echter onafhankelijk zijn van de toestemmingsmethode. Er is enig bewijs om te suggereren dat er een optimale hoeveelheid informatie is die het begrip van de patiënt verbetert en die op zijn beurt angst en mogelijke schade zou kunnen verminderen.131 de richtlijnen van de British General Medical Council over het verkrijgen van toestemming van patiënten (1999) maken duidelijk dat artsen ervoor moeten zorgen dat patiënten alle informatie krijgen die ze willen of zouden moeten hebben om een goed geïnformeerde beslissing te nemen.

de familierelatie

de genetische aard van een aandoening leidt vaak tot risicogevolgen voor familieleden van de gescreende persoon, ook al zijn of willen zij niet in het screeningsprogramma worden opgenomen. Ze kunnen zelfs geen voorafgaande persoonlijke ervaring van de aandoening die kan worden gedetecteerd. Deze situatie heeft psychologische gevolgen voor de individuen en hun families. Screening kan vertrouwen en geruststelling geven, maar ook angst. Adequate begeleiding en het verstrekken van evenwichtige en accurate informatie kunnen een cruciale rol spelen, maar de hoeveelheid begeleiding die kan worden aangeboden aan een gescreende populatie is vaak minimaal vanwege de gevolgen van de middelen.Volgens de Gezondheidsraad van Nederland 116 moet,alvorens een programma voor genetische screening ten uitvoer te leggen, worden nagegaan of het beginsel van “niet schadelijk zijn” rechtvaardigt dat mensen worden geconfronteerd met keuzes die vaak zeer moeilijk te maken zijn. Tenzij effectieve behandeling beschikbaar is voor het verbeteren van de kwaliteit van leven van een persoon met een aandoening, beperkt screening individuen om beslissingen te nemen over het hebben van kinderen, levensstijl en hoe de rest van iemands leven te leven. Aangezien het hebben van bepaalde genetische eigenschappen kan niet van invloed zijn op de gezondheid, noch leiden tot de ontwikkeling van een ziekte, is het belangrijk om de voordelen en risico ‘ s van te weten of de eigenschap aanwezig is of niet te overwegen. Na te zijn geïdentificeerd als een drager, hebben sommigen ervaringen met stigmatisering en daaropvolgende problemen met een laag gevoel van eigenwaarde gemeld. Ontwikkelingen van nieuwe tests kunnen deze problemen verergeren en moeten verder worden onderzocht.In andere opzichten vereisen de implicaties van carrier screening op gezins-en sociale relaties dat de belangen van de individuen worden afgewogen tegen de belangen van andere individuen en van de samenleving als geheel. Er kan spanning ontstaan tussen het recht van een individu op vertrouwelijkheid en het recht van andere individuen om geïnformeerd te worden over mogelijke schade. In 1975 stelde het American Committee for the Study of aangeboren Metabolismefouten dat de resultaten van de screening alleen zonder toestemming aan anderen openbaar zouden moeten worden gemaakt wanneer dat nodig is voor de medische zorg van de patiënt of om anderen te beschermen tegen risico ‘ s die door de toestand van de patiënt worden veroorzaakt. er is voorgesteld om, wanneer openbaarmaking noodzakelijk wordt geacht, deze te beperken tot de minimaal noodzakelijke informatie. Deze richtsnoeren zouden niet alleen van toepassing zijn op personen, maar ook op entiteiten zoals verzekeraars en werkgevers die hiervan zouden kunnen profiteren.132

multidisorders screening

vooruitgang in op DNA gebaseerde diagnostische procedures heeft geleid tot een snelle toename van het aantal genetische aandoeningen en mutaties van één aandoening waarvoor screening mogelijk is. Een panel van snelle en economische screeningstests wordt steeds meer beschikbaar. Deze tests kunnen worden gebruikt om informatie over ziekte, drager of gevoeligheidsstatus voor meerdere wanorde of veranderingen op één pas te vinden.133 het zal dan steeds moeilijker, zo niet onmogelijk worden om degenen die screening aangeboden krijgen, te informeren over alle genetische informatie die kan worden verkregen en over de implicaties van die informatie.133 in een context van genetische screening gaat het om het recht om al dan niet een genetische test te ondergaan, met de nadruk op het recht om te weigeren. Om zelfbeschikking en rationele besluitvorming te respecteren, is voorgesteld om een ‘generieke toestemming voor genetische screening’ te ontwikkelen die de nadruk zou leggen op bredere concepten en gemeenschappelijke noemerkwesties in genetische screening.134 het doel is om voldoende informatie te verstrekken om patiënten in staat te stellen geïnformeerde beslissingen te nemen over genetische screening, maar tegelijkertijd de informatie-overbelasting te vermijden die kan leiden tot verkeerd geïnformeerde toestemming.

commercialisering

medische interesse, de vraag van patiënten of het bewustzijn van de beschikbare testmogelijkheden zijn factoren die kunnen leiden tot een toename van de markt voor genetische tests. Gezien de omvang van de financiële investeringen in het gebied, de noodzaak om het vertrouwen van potentiële investeerders te behouden, en de media hype die vaak omringt een nieuwe genetische ontdekking, velen vrezen dat een groot aantal nieuwe genetische diensten zal worden aangeboden aan het publiek voordat de juridische en sociale gevolgen volledig zijn onderzocht.135 er wordt bezorgdheid geuit over de mogelijkheid om een test aan te bieden, ook al is deze medisch niet aangewezen, alsook over het toezicht op de technische kwaliteit, de beschikbaarheid van advies-en vervolgfaciliteiten, de normen inzake vertrouwelijkheid of de kosten en baten van diensten voor genetische tests.136 Studies hebben uitgewezen dat de begeleidings-en toestemmingsprocessen die de commerciële diensten zouden moeten begeleiden, ontoereikend zijn gebleken.137.138 omgekeerd hebben andere studies aangetoond dat zowel de kwaliteitscontrole van screeningtests als de kwaliteitsinformatie van direct marketing van deze tests aan het publiek zijn aangetoond voor CF carrier screening in het Verenigd Koninkrijk.139 maar de kosten van de test, de moeilijkheid om tijd te vinden voor begeleiding en het gebrek aan consensus over de noodzaak van screening worden genoemd als redenen voor het niet uitvoeren van screeningprogramma ‘ s. Voor sommige mensen maken dergelijke argumenten private screening onvermijdelijk omdat ze ervan uitgaan dat het publiek dergelijke tests zal eisen.Marketing – en reclamestrategieën die door de biotech/farmaceutische industrie worden gebruikt, worden ook bekritiseerd als een ongeschikt middel om medische informatie over te brengen.Hoewel uit onderzoek blijkt dat patiënten dit soort reclame steunen, zijn zorgverleners van mening dat dit de relatie tussen arts en patiënt ondermijnt door onredelijke eisen van patiënten aan diensten aan te moedigen.142 anderen zijn van mening dat “commerciële push een goede manier kan zijn om de behoeften van de bevolking te beoordelen”, omdat individuen de voor-en nadelen van een screeningtest kunnen afwegen alvorens deze aan te vragen.16 hoe dat ook moge zijn, als er hoogrisicogevallen worden gediagnosticeerd, zou dit deel uitmaken van de rechten van de patiënt, blijft het een onbeantwoorde vraag, of iedereen het recht heeft om zijn genetische outfit te kennen zonder directe gezondheidsredenen, zelfs als het privé wordt betaald. Niettemin zijn er slechts een paar diagnostische diensten die commercieel worden verkocht. In Europa bijvoorbeeld blijkt uit een uitgebreide kwaliteitsbeoordeling van CFTR-testmethoden voor genmutatie dat slechts een minderheid van de deelnemende laboratoria gebruik maakt van de in de handel verkrijgbare mutatiedetectiekits.143

in het Verenigd Koninkrijk heeft het Raadgevend Comité voor genetische Testing144 aanbevolen dat bedrijven die genetische tests via de post willen verkopen, worden beperkt tot het testen van dragers. Deze aanpak is te tolerant gevonden.145 in Nederland heeft de Gezondheidsraad116 voorgesteld genetische tests te beperken tot wat medisch verantwoord is. Commerciële tests en diensten die via het gezondheidszorgsysteem worden aangeboden, lijken de beste mogelijkheden voor controle en regulering te bieden.137.146 voordelen zijn betere mogelijkheden voor begeleiding en ondersteuning. De Follow-up in de vorm van preventieve maatregelen zou gemakkelijker kunnen worden geregeld en in geval van prenatale tests zou selectieve abortus voor aandoeningen die algemeen als niet ernstig worden beschouwd gemakkelijker kunnen worden besproken. De mogelijkheid van misbruik kan misschien niet worden vermeden, maar kan aanvaardbaar zijn gezien de voordelen van preconceptie commerciële genetische dragerscreening.146

er kan worden aangetoond dat bepaalde genetische tests rechtstreeks aan het publiek kunnen worden verstrekt.146 deze moeten aan bepaalde voorwaarden voldoen. Een toezichthoudend orgaan waarin alle betrokken partijen vertegenwoordigd zijn, zou kunnen beslissen welke tests via de gezondheidszorg moeten worden aangeboden en welke rechtstreeks. Deze instantie zou ook de kwaliteit van de verstrekte informatie en de interpretatie ervan kunnen beoordelen en de noodzaak van terugbetaling kunnen bespreken. Terugbetaling kan een middel zijn om de kwaliteitscontrole af te dwingen of om aan andere criteria te voldoen.

the players on the scene

“A genetic screening programme will only be effective if it is accepted by the target population and the medical profession” zei het Franse nationale ethische Raadgevend Comité in 1995.147,148 de manier waarop het risico op het ontstaan van een ernstige ziekte wordt bekeken verschilt per groep en per persoon. Bepaalde ziekten, hoewel frequent, blijven om verschillende redenen onduidelijk: geen karakteristieke fenotypische expressie (CF), geheimhouding door gezinnen (vaak voorkomend in gevallen van mentale retardatie, bijvoorbeeld fragiel X-syndroom), ongelijke toegang tot genetische diensten met name voor etnische minderheden of geen professionele consensus over de uitvoering van een screeningsprogramma. Deelname van artsen, met name eerstelijnsartsen die betrokken zijn bij de interpretatie van de resultaten aan patiënten en families na de ontmoeting met de geneticus, is ook essentieel voor het welslagen van een screeningsprogramma. De manier waarop screening wordt aangeboden kan ook van invloed zijn op de manier waarop de samenleving mensen met een herkenbare handicap ziet: evenwichtige informatie zal ervoor zorgen dat zij niet worden gezien als het resultaat van gemiste kansen op preventie. Hoe dan ook, een hoge participatiegraad mag geen doel op zich zijn.

de plaats waar screening wordt aangeboden, kan aanzienlijke gevolgen hebben voor de relatie tussen zorgverlener en patiënt en voor het gebruik van genetische diensten en andere medische diensten (laboratoria, klinieken voor eerstelijnszorg). Screening leidt tot verplichtingen voor de follow-up met een meer specifieke diagnostische test en tot een mogelijke verantwoordelijkheid om opnieuw contact op te nemen of personen bij te werken naarmate verbeterde screeningstests worden ontwikkeld. Voorlichting en begeleiding zijn een conditio sine qua non. De kosten en de sociale gevolgen van deze nieuwe verplichtingen moeten in aanmerking worden genomen bij het besluit om een programma voor genetische screening in te stellen.6,99 tijdsdruk, zowel gebrek als overvloed aan kennis, lage tolerantie voor diagnostische dubbelzinnigheid kan de artsen belemmeren om te voldoen aan een adequate standaard van zorg, zou het zijn om geïnformeerde toestemming te verkrijgen, genetische counseling te bieden of patiënten op lange termijn te volgen. Er is geargumenteerd dat het toenemend gebruik van genetische tests het verstrekken van counseling voor de test onuitvoerbaar zal maken.Het is waarschijnlijk dat de begeleiding alleen voor positieve personen zal worden gehouden. Al commerciële bedrijven bieden testen per post zonder enige pretest counseling, voor CF carrier status en de triple test. Naast medische specialisten vereist de ontwikkeling van de juiste dienstverlening ook de vorming van multidisciplinaire groepen, de ontwikkeling van een geschikte infrastructuur met inbegrip van opgeleide genetische adviseurs, en samenwerking met patiëntenondersteunende verenigingen.125.105.148

in andere opzichten vereist de hoge mate van technische aard en diversiteit van genetische tests gespecialiseerde laboratoria, aangezien dit een essentiële voorwaarde is voor een duurzame technische kwaliteit van de resultaten en de interpretatie ervan. Er moeten procedures voor habilitatie en kwaliteitscontrole worden vastgesteld. Een kwaliteitscontroleproef uitgevoerd door de Europese gecoördineerde actie inzake cystische fibrose heeft aangetoond dat veel laboratoria (35%) een percentage fouten vertonen dat onaanvaardbaar is in een routinematige testomgeving. Om de genotypering te verbeteren, is aanbevolen een consensusstrategie voor routinematige diagnostische laboratoria en gecentraliseerde faciliteiten voor mutatieanalyse voor zeldzame of landspecifieke mutaties te ontwikkelen in een beperkt aantal expertisecentra, in combinatie met regelmatige trainingen en kwaliteitsbeoordelingen.143 om op een groot aantal mensen tests uit te voeren, moeten eerst haalbaarheids-en betrouwbaarheids-proefstudies worden uitgevoerd.99.149 de resultaten zullen met aandacht moeten worden onderzocht, aangezien een pilotstudie wordt uitgevoerd onder bevoorrechte omstandigheden, die niet noodzakelijk overeenkomen met die van een routinematige testprocedure (kwaliteit en motivatie van de deelnemers, met inbegrip van vaak geteste personen zelf) (Nationaal Raadgevend Ethisch Comité 1995).Ondanks al deze overwegingen roept de nadruk op individuele begeleiding de vraag op of genetische screening het individu of de samenleving ten goede moet komen en of deze tegengesteld zijn. Momenteel worden beslissingen genomen door het individu of paar, hoewel welke beslissingen kunnen worden genomen kan worden beperkt door middelen en wettelijke beperkingen. Er werd erkend dat op het gebied van de volksgezondheid programma ‘ s voor genetische screening zullen worden gezien als een manier om de kosten en het individuele lijden te verminderen.111 in Denemarken wordt geschat dat de toekomstige besparingen op de uitgaven voor gezondheidszorg als gevolg van één jaar neonatale screening op fenylketonurie en congenitale hypothyreoïdie 28 keer hoger zijn dan de kosten van screening.150 de auteurs zijn van mening dat het wenselijk is het bestaande screeningsprogramma uit te breiden tot een reeks zeldzame erfelijke stofwisselingsziekten, die collectief vaak voorkomen. Dit lijkt realistisch met de komst van tandem massaspectrometrie, die kosteneffectief gelijktijdig onderzoek voor een groep aangeboren fouten van metabolisme toestaat. In Finland is uit screening op fragiele X-mutaties bij zwangerschappen met een laag risico gebleken dat, als het vermijden van de behandelingskosten van een getroffen persoon wordt gezien als een voordeel voor de samenleving als geheel, screening economisch verantwoord lijkt.In de gevallen waarin de behandelingsopties beperkt zijn, wordt echter aanbevolen om voorzorgsmaatregelen te nemen die individuen beschermen tegen druk om opties aan te nemen, zoals het vermijden van bevruchting of het beëindigen van getroffen foetussen, alleen maar omdat deze goedkoper zouden zijn dan de klinische behandeling van een persoon met de ziekte.136

evaluatie van programma ‘ s voor genetische screening

evaluatie van het programma wordt geacht objectieve informatie te verschaffen over de effecten van een dienst, teneinde degenen die verantwoordelijk zijn voor het vaststellen van beleid en het toewijzen van middelen te informeren.6 Het is geen gemakkelijke taak om zinvolle screeningprogramma ‘ s vast te stellen, de juiste strategieën te ontwikkelen en deze doeltreffend uit te voeren. Monitoring, evaluatie en kwaliteitscontrole zijn belangrijke componenten voor alle nieuwe screeningprogramma ‘ s. Zelfs wanneer dezelfde test wordt gebruikt voor screening en diagnostische tests, zal de voorspellende waarde (percentage positieve personen die de aandoening hebben of negatief die de aandoening niet hebben) verschillen. Veranderingen in gevoeligheid (vermogen van de test om al degenen die de ziekte hebben of zullen ontwikkelen op te sporen), specificiteit (vermogen om correct te classificeren die personen die niet hebben of niet zullen ontwikkelen, de ziekte), en voorspellende waarde van een genetische test optreden bij het verplaatsen van een populatie met een hoge prevalentie naar een van lage. Dit kan een gevolg zijn van ofwel een lagere prevalentie van de aandoening en een daaruit voortvloeiende daling van de positieve voorspellende waarde van de test, ofwel een zwakkere correlatie tussen genotype en openlijke ziekte in de algemene populatie als gevolg van het vaststellen van bias in de oorspronkelijke populatie.6 Wat een redelijke gevoeligheid, specificiteit of positieve voorspellende waarde vormt, kan van de ene aandoening tot de andere verschillen en is een functie van zowel de prestatiekenmerken van de tests als de waarde die wordt toegekend aan een valse of gemiste identificatie in vergelijking met het voordeel van het identificeren van gevallen.136 kwesties van de betrouwbaarheid van de test (het vermogen van een test om mensen correct toe te wijzen aan een groep op herhaalde maatregelen en evalueert de variatie als gevolg van de testmethode) en validiteit (het vermogen om mensen correct te identificeren als het hebben of niet hebben van de genetische eigenschap) moeten ook worden aangepakt.99,6

combinaties van screeningstechnieken zijn voorgesteld om een redelijk deel van de personen met een risico op een aandoening op te sporen. Voor het syndroom van Down, zowel eerste-trimester screening als tweede-trimester screening zijn effectieve middelen om vrouwen voor CVS of vruchtwaterpunctie te selecteren, maar er is onzekerheid over welke screeningsmethode op het populatieniveau zou moeten worden aanbevolen. Als tijdens de zwangerschap meerdere screeningstests achtereenvolgens worden aangeboden, moet het risico worden geschat op basis van alle testresultaten, ongeacht het tijdstip.151,152 voor CF zijn ook verschillende CFTR-mutatiedetectiemethoden geëvalueerd.143.153 de vaardigheid (de juiste interpretatie en tijdige, ondubbelzinnige rapportage van de resultaten) moet van toepassing zijn binnen hetzelfde laboratorium en in alle laboratoria.154 bijgevolg dienen de betrouwbaarheid, de validiteit en de bekwaamheidsmaatregelen regelmatig en voortdurend te worden gereguleerd en beoordeeld.6

een ander probleem waarmee rekening moet worden gehouden bij de uitbreiding van de tests van de onderzoeksomgeving tot grootschalige screening is dat de test om economische redenen niet gemakkelijk kan worden aangepast voor wijdverbreid gebruik.6 de kosten van screening zijn een andere belangrijke kwestie bij de evaluatie van het programma. Echter, het is vaak beperkt tot het financiële aspect, in vergelijking met dat van het behandelen van een individu met de ziekte of geschat per ziekte-geassocieerd genotype ontdekt. De kosten-batenanalyse is gebaseerd op technische overwegingen die het effect van de programma ‘ s meten en de mate waarin zij de gestelde doelstellingen bereiken.6 hoewel criteria voor de kwantificering van de voordelen vanuit wetenschappelijk oogpunt geschikt kunnen zijn, kan de perceptie van de geteste personen verschillen. Er is gekozen voor een veel kritischer aanpak van de screening en er zijn inspanningen geleverd om ervoor te zorgen dat nieuwe programma ‘ s die van nut zijn gebleken en die voor het publiek aanvaardbaar zijn, in de gemeenschap doeltreffend en billijk worden uitgevoerd.155

uit enquêtes blijkt dat de praktijk van screening niet uniform is en dat er een gebrek is aan systematische evaluatie.De discussie over screening was voornamelijk gericht op testkenmerken en-prestaties ten opzichte van een gouden standaard, waarbij minder aandacht werd besteed aan kwesties als beleidsvorming, prioriteitstelling, implementatie en kwaliteitsborging van de effectiviteit, efficiëntie en veiligheid van de testprocedure. Maar zonder deze elementen is gemeld dat de kwaliteit en de prestaties van de tests verslechteren, aangezien de werving en follow-up onvolledig zijn.156

in het Verenigd Koninkrijk is een kader vastgesteld voor de evaluatie en uitvoering van nationale screeningprogramma ‘ s. Het doel is ervoor te zorgen dat screeningprogramma ‘ s niet in de nationale gezondheidsdiensten worden ingevoerd, tenzij er degelijk bewijs is dat de voordelen zwaarder wegen dan de schade.159 daarom zouden beleidsbeslissingen over nieuwe screeningsinitiatieven idealiter gebaseerd moeten zijn op Gegevens uit gerandomiseerde gecontroleerde proeven, maar voor de meeste voorwaarden waarvoor een screeningsprogramma wordt voorgesteld, zouden grote proeven nodig zijn.160 in Schotland zijn suggesties gedaan om de kwaliteit en relevantie van screening te verbeteren: (1) Er moeten nationale richtsnoeren worden opgesteld om de uitvoering van dezelfde kernonderzoeken in alle raden te bevorderen; (2) audit-en kwaliteitscontroleprogramma ’s moeten universeel en systematisch worden toegepast; (3) de afbakening van de professionele en leidinggevende verantwoordelijkheden en de verantwoordingslijnen moeten worden verduidelijkt; (4) alle voorgestelde nieuwe screeningsprogramma’ s moeten vóór de invoering ervan worden beoordeeld in het licht van de klassieke beginselen van de Wereldgezondheidsorganisatie.157 In de VS heeft de Taskforce genetische tests verschillende problemen vastgesteld die van invloed zijn op de veiligheid en doeltreffendheid van nieuwe genetische tests, zoals gedefinieerd: geldigheid en nut van genetische tests, laboratoriumkwaliteit en passend gebruik door zorgverleners en consumenten. Op basis van deze bevindingen adviseerde de Taskforce “een beleid dat de kans op schadelijke effecten vermindert, zodat de voordelen van testen volledig kunnen worden gerealiseerd zonder dat schade wordt veroorzaakt”.136

Populatie genetische screeningsprogramma’ s: principes, technieken, praktijken en beleid