Propylthiouracil Versus methimazol tijdens de zwangerschap: An Evoluing Tale of Difficult Choices

Antithyroïd drugs (ATDs) werden meer dan zes decennia geleden geïntroduceerd voor klinische zorg en een revolutie teweeggebracht in de behandeling van hyperthyreoïdie (1). Deze drugs, echter, werden geà ntroduceerd ruim vóór de huidige strenge preclinical en klinische testnormen die beoordeling van teratogeen potentieel omvatten.

vroege casusrapporten beschreven aplasia cutis geassocieerd met het gebruik van methimazol (MMI) tijdens de zwangerschap (2), terwijl er weinig meldingen waren van geboorteafwijkingen bij zuigelingen van moeders die propylthiouracil (PTU) gebruikten. Zo evolueerde de notie dat MMI (of de moederverbinding carbimazol) teratogeen was, terwijl PTU veilig was voor gebruik tijdens de zwangerschap. Rapporten die choanale atresie en gemeenschappelijke gelaatstrekken beschrijven bij kinderen geboren uit moeders die in het begin van de zwangerschap MMI gebruikten, kristalliseerden verder de overtuiging dat er een specifieke methimazole-embryopathie is (3, 4).Gezien het feit dat in de Verenigde Staten jaarlijks zo’ n 4000 vrouwen de ziekte van Graves (GD) (5) zullen hebben, werd de beoordeling van het gebruik van PTU of MMI tijdens de zwangerschap het onderwerp van een deskundigenpanel. Nog in 2007 bevestigde een endocriene Society Clinical Practice Guideline (6) het begrip potentiële teratogeniteit van MMI en adviseerde PTU uitsluitend tijdens de zwangerschap te gebruiken (6).

echter, toen de klaroenoproep in 2009 werd verhoogd over mogelijke levertoxiciteit en leverfalen geassocieerd met gebruik van PTU (1 op de 2000 kinderen en 1 op de 10.000 volwassenen) (7, 8), stonden vrouwen die tijdens de zwangerschap ATDs innamen voor een nieuw dilemma. Neem ik MMI om hepatotoxiciteitsrisico ‘ s voor mezelf te besparen en mijn kind schade te berokkenen, of neem ik PTU om mijn kind schade te besparen en mezelf in gevaar te brengen?In 2009 stelden de American Thyroid Association en de American Association of Clinical Endocrinologists Taskforce on hyperthyreoïdie and Other Causes of Thyrotoxicosis voor dat PTU tijdens het eerste trimester en MMI tijdens de rest van de zwangerschap zouden worden gebruikt, een strategie gericht op het minimaliseren van de risico ‘ s voor zowel moeder als foetus (9). Deze waarschuwing kwam met de disclaimer dat gegevens met betrekking tot de relatieve risico ‘ s van geboorteafwijkingen van MMI en PTU bescheiden en tegenstrijdig waren (9). Het panel heeft ook verzocht om aanvullend fundamenteel onderzoek en epidemiologische en klinische studies (9).

het rapport van Andersen et al (10) in dit nummer van het JCEM is het laatste in een reeks studies over dit onderwerp van de afgelopen jaren. Hun dwingende gegevens betwisten de notie dat PTU niet teratogeen is en zetten de relatieve risico ‘ s van geboorteafwijkingen van PTU en MMI in klinisch perspectief.

bij onderzoek van een Deens landelijk cohort van 817 093 kinderen, identificeerden de auteurs 564 zuigelingen blootgesteld aan PTU tijdens de vroege zwangerschap, 1097 zuigelingen blootgesteld aan MMI (of carbimazol), 159 kinderen blootgesteld aan zowel PTU als MMI, en een grote niet-blootgestelde controlepopulatie (10). Dankzij een gecentraliseerd gezondheidszorgrapportagesysteem konden de auteurs de risico ‘ s van geboorteafwijkingen beoordelen op een manier die gegevenshiaten, rapportagefouten en uitval van patiënten minimaliseerde.

de auteurs ontdekten een relatief hoge prevalentie van geboorteafwijkingen bij kinderen die in het begin van de zwangerschap werden blootgesteld aan ATDs. Vergelijkbare geboorteafwijkingen werden waargenomen bij foetussen blootgesteld aan PTU (8,0%), MMI (9,1%), en MMI en PTU 10,1%, vs 5% bij niet blootgestelde kinderen (10). PTU werd het vaakst geassocieerd met misvormingen in het gebied van het gezicht en de hals, en bij sommige aan PTU blootgestelde kinderen werd cardiovasculaire systeemdefecten gediagnosticeerd, waaronder hartseptumdefecten, stenose van de longklep en stenose van de longslagader (10). Ter vergelijking: MMI werd geassocieerd met choanale atresie, slokdarmatresie, omphalocele, omphalomesenterische ductafwijkingen en aplasie cutis. Combinatietherapie werd in verband gebracht met misvormingen van het urinestelsel (10).

de studies uit Denemarken vormen een aanvulling op recente epidemiologische en fundamentele wetenschappelijke onderzoeken van deze kwestie uit andere delen van de wereld. Yoshihara et al (11) beoordeelden de resultaten van 6744 Japanse vrouwen met GD die zwanger werden. De auteurs identificeerden 1426 vrouwen behandeld met MMI, 1578 vrouwen behandeld met PTU, en 2065 vrouwen die geen medicatie voor de behandeling van GD tijdens het eerste trimester van de zwangerschap (11). Het percentage belangrijke afwijkingen was 4,1% in de MMI-groep, 1,9% in de PTU-groep en 2.1% in de onbehandelde groep (11). De geboorteafwijkingen die in de MMI-groep werden waargenomen, waren onder meer aplasie cutis, omphalocele, omphalomesenterische ductafwijkingen en slokdarmatresie (11). De geboorteafwijkingen die in de PTU-groep werden waargenomen, waren syndactylie, intestinale malrotatie, imperforaatanus, hydronefrose en situs inversus (11).In antwoord op een verzoek van Dr.Donald Mattison, toentertijd bij het Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development, heeft het International Clearinghouse of Birth defecten Surveillance and Research, waarbij verschillende landen betrokken waren, een epidemiologische aanpak toegepast om ook deze kwestie te onderzoeken (12). In totaal werden 127 zuigelingen geboren uit moeders met blootstelling aan ATD in het eerste trimester (12). Van de 52 onderzochte soorten misvormingen, werden situs inversus, nierdisgenese en defecten in het hartafvoerkanaal geassocieerd met prenatale blootstelling aan PTU (12). MMI werd geassocieerd met choanale atresie en omphalocele (12).

onze groep onderzocht ook gegevens van de Food and Drug Administration (FDA) verkregen via de Freedom of Information Act (S. A. Rivkees, ongepubliceerde gegevens). FDA Adverse Event Reporting System bestanden voor PTU en MMI werden beoordeeld. Er waren in totaal 375 meldingen van bijwerkingen met PTU en 625 met MMI. Er waren 19 meldingen van geboorteafwijkingen met PTU (5% van alle meldingen) en 40 meldingen met MMI (6,4% van alle meldingen). Geboorteafwijkingen of perinatale problemen geassocieerd met PTU omvatten anale stenose, aplasie cutis, congenitale hartziekte, Dandy Walker syndroom, skeletdysplasie, gastro-intestinale afwijkingen, ledemaatafwijkingen, polydactylie en schedelafwijkingen. Aangeboren afwijkingen of perinatale problemen geassocieerd met MMI omvatten anale stenose, aplasie cutis, congenitale hartziekte, slokdarmatresie, gastro-intestinale afwijkingen en omphalocele. Vanwege de aard van de gegevens was het niet mogelijk om de frequentie of incidentie van deze aangeboren afwijkingen te beoordelen.

het effect van dit nummer op de verloskundige praktijk werd ook aangetoond in een retrospectieve analyse van commerciële verzekeringsclaims die in de Verenigde Staten werd uitgevoerd aan de hand van een databank met 904 497 vrouwen (5). De gemiddelde jaarlijkse prevalentie van GD was 2,46 per 1000 zwangere vrouwen. Het aantal aangeboren afwijkingen per 1000 zuigelingen was 55,6 bij met MMI behandelde vrouwen, 72,1 bij met PTU behandelde vrouwen en 58,8 bij vrouwen zonder behandeling (5). Interessant is dat deze studies ook aan het licht brachten dat het percentage vroegtijdige zwangerschappen veel groter was bij vrouwen die MMI voorgeschreven kregen (31%) dan PTU (9%) (5). Gezien de huidige waarschuwingen dat MMI kan worden geassocieerd met een verhoogd risico op geboorteafwijkingen, is het mogelijk dat vrouwen die MMI hadden gebruikt werden aangemoedigd om hun zwangerschap te beëindigen of voelde de noodzaak om hun zwangerschap te beëindigen. Er is inderdaad een precedent voor hoe de onjuiste perceptie van risico van invloed kan zijn op zwangerschapsonderbrekingen. Na de explosie van de kernreactor in Tsjernobyl zijn bijvoorbeeld veel zwangerschappen in Griekenland beëindigd, hoewel ze niet in gevaar waren (13). En, zoals in dit voorbeeld, zijn er weinig gegevens om het idee te ondersteunen dat zwangerschappen worden beëindigd als gevolg van MMI blootstelling.

uit dierstudies zijn ook nieuwe gegevens naar voren gekomen. In het besef dat er geen fundamentele teratogeniciteitstesten waren uitgevoerd in standaard diermodellen, werd een reeks Nationale Instituten voor door de gezondheid gefinancierd onderzoek uitgevoerd in verschillende diermodellen (14, 15). Bij muizen die gedurende een korte periode tijdens de kritieke periode van embryogenese werden behandeld met doses MMI of PTU die tot het 20-voudige zijn van die bij de mens, werden geen nadelige effecten waargenomen met MMI (14). Bij muizen die tijdens de embryogenese met PTU werden behandeld, werden vertraagde neurale buissluiting en hartafwijkingen waargenomen (14). Genetische analyse studies bleek dat PTU interfereerde met moleculaire cascades geassocieerd met cel migratie processen (14). In het besef dat deze studies betrekking hadden op kortdurende behandeling met ATDs tijdens de zwangerschap, worden nu aanvullende formele toxicologische studies uitgevoerd met muizen en ratten behandeld met PTU of MMI voor de gehele duur van de zwangerschap en geëvalueerd aan het einde van de dracht, na de geboorte en op volwassen leeftijd.

Studies met kikkerembryo ‘s, die de behandeling van embryo’ s in een vroeger ontwikkelingsstadium dan mogelijk bij muizen vergemakkelijken, werden ook uitgevoerd (15). Na de behandeling van geïsoleerde embryo ‘ s met MMI werden geen ontwikkelingsstoornissen waargenomen, zelfs niet bij zeer hoge concentraties van het geneesmiddel (15). Blootstelling aan PTU werd echter geassocieerd met ontwikkelingsstoornissen, waaronder lateralisatiedefecten, situs inversus en malrotatie van het intestinale systeem. Toen de ciliaire functie van de gastrocoel dakplaat, die vergelijkbaar is met het knooppuntgebied van zoogdieren die links-rechts ontwikkeling lateralisatie regelt, werd onderzocht, PTU bleek het normale patroon van links-naar-rechts ciliaire stroom verstoren (15). Deze observaties bieden een biologische verklaring voor klinische studies die situs inversus, andere lateralisatie, en darm miscoiling defecten geassocieerd met prenatale PTU blootstelling beschrijven (11, 12).Als we kijken naar het rapport van Andersen et al (10) en de andere recente relevante studies, kunnen we nu de conventionele wijsheid overboord gooien dat MMI teratogeen is en PTU niet. We kunnen ook de relatieve risico ‘ s van PTU-en MMI-therapie tijdens de zwangerschap in het juiste perspectief plaatsen. Het is eerlijk om te zeggen dat beide medicijnen kunnen worden geassocieerd met een klein risico op aangeboren afwijkingen, misschien een verdubbeling, die kan variëren van 2-10%. Dit geboortedefectpercentage moet worden beschouwd tegen een achtergrondgeboortedefectpercentage van 1-5% (5, 10-12) en het feit dat zelfs de meest krachtige ontwikkelingstoxicant of teratogeen het structurele defectpercentage kan verhogen tot 40%. Bovendien zijn de gerapporteerde ATD-gerelateerde geboorteafwijkingen niet geassocieerd met intellectuele stoornissen en kunnen Medisch of chirurgisch worden behandeld met een goed resultaat.

waar gaan we nu heen? Wat adviseren wij aan de vrouwen die op dit moment en in de toekomst voor hyperthyreoïdie tijdens de zwangerschap zullen worden behandeld?

eerst moeten we erkennen dat elke ATD een potentieel risico kan vormen voor de foetus. Het risico van daarmee samenhangende aangeboren afwijkingen kan variëren van 2-10% en kan verschillen tussen PTU en MMI. Het is ook waarschijnlijk dat deze potentiële foetale complicatie risico ‘ s betrekking hebben op en groter zijn bij zwangere vrouwen behandeld met ATDs in het eerste trimester, in vergelijking met het tweede en derde trimester. Deze aanname is echter niet klinisch getest. Ten tweede, terwijl het voor ons vanzelfsprekend is om op te roepen tot de ontwikkeling van nieuwe, minder giftige ATD ‘ s, moeten we het hier-en-nu erkennen. Er zijn momenteel slechts twee ATD ‘ s, en er zijn geen nieuwe medicijnen dobberen aan de horizon. Ten derde, al dan niet opzettelijk, de valse notie dat MMI teratogeen is en PTU niet bijdraagt aan zwangerschapsafbreking.Ten vierde moeten we erkennen dat hyper – of hypothyreoïdtoestanden tijdens de zwangerschap zowel de moeder als de foetus in gevaar brengen met risico ‘ s die hoger zijn dan die van ATDs. Het is algemeen bekend dat medische behandeling van GD tijdens de zwangerschap is een uitdaging en kan worden geassocieerd met abnormale schommelingen in schildklierhormoon niveaus. Wat dit latere punt betreft, wordt hypothyreoïdie tijdens de zwangerschap geassocieerd met een verhoogd risico op spontane abortus en mogelijk verminderde intellectuele capaciteit van de nakomelingen (16). Hyperthyreoïdie tijdens de zwangerschap wordt geassocieerd met zwangerschapsverlies, verminderde foetale groei en schildklierstorm (16).

niet-medische behandeling van hyperthyreoïdie tijdens de zwangerschap is ook gecompliceerd. Radioactieve jodiumtherapie is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap (17). Chirurgische thyreoïdectomie wordt geassocieerd met een verhoogd risico op zwangerschapsverlies wanneer uitgevoerd in het eerste en derde trimester, wat leidt tot de aanbeveling dat vrouwen worden geopereerd tijdens het tweede trimester (17). Zelfs tijdens het tweede trimester is er een 5% of meer risico op foetaal verlies geassocieerd met chirurgie (18). In vergelijking, in de niet-zwangere staat, goed toegediend, radioactief jodium kan worden gebruikt met weinig risico, en de risico ‘ s van chirurgie zijn ook laag wanneer uitgevoerd door hoge volume schildklier chirurgen (17).

het antwoord op de vraag “Wat zijn de optimale ATD’ s tijdens de zwangerschap?”is niet ofwel PTU of MMI, maar eerder de preventie van hun behoefte. De overgrote meerderheid van de vrouwen op ATDs tijdens de zwangerschap hebben reeds bestaande GD (5, 10, 11). Overvloedige gegevens tonen aan dat GD spontaan verdwijnt bij slechts een minderheid van de volwassenen (17, 19). Als zodanig moeten we onszelf afvragen, waarom blijven we vrouwen in de vruchtbare leeftijd definitieve therapie weigeren, hetzij in de vorm van radioactief jodium of chirurgie, voor een aandoening die soms remit, leidt vrouwen op een pad van onaangename keuzes?

Dankbetuigingen

dit werk werd ondersteund door de National Institutes of Health Grant R01HD065200

Disclosure Summary: de auteur heeft niets aan te geven.

Afkortingen

• ATD

  antithyreogene drug

• GD

  de ziekte van Graves

• MMI

  methimazole

• PTU

  propylthiouracil.