Review on Natural coumarine Lead Compounds for Their farmacologische Activity

Abstract

coumarine (2H-1-benzopyran-2-on) is een plantaardig natuurlijk product dat bekend staat om zijn farmacologische eigenschappen zoals ontstekingsremmend, anticoagulans, antibacterieel, antischimmel, antiviraal, antikanker, antihypertensief, anti-epileptisch, anti-epileptisch, antioxidant en neuroprotectieve eigenschappen. Dieetblootstelling aan benzopyrones is significant aangezien deze samenstellingen in groenten, vruchten, zaden, noten, koffie, thee, en wijn worden gevonden. Gezien de vastgestelde lage toxiciteit, de relatieve goedkoopheid, de aanwezigheid in het dieet en het voorkomen in verschillende kruidengeneesmiddelen van cumarinen, lijkt het verstandig om hun eigenschappen en toepassingen verder te evalueren.

1. Inleiding

Cumarinen (2H-1-benzopyran-2-on) (1) bestaan uit een grote klasse fenolhoudende stoffen die in planten voorkomen en zijn gemaakt van gesmolten benzeen en α-pyronringen . Meer dan 1300 cumarines zijn geïdentificeerd als secundaire metabolieten van planten, bacteriën en schimmels . De prototypische verbinding staat bekend als 1,2-benzopyrone of, minder vaak, als-hydroxycinnaminezuur en lacton, en het is goed bestudeerd. Cumarines werden aanvankelijk gevonden in Tonkaboon (Dipteryx odorata Wild) en worden gerapporteerd in ongeveer 150 verschillende soorten verdeeld over bijna 30 verschillende families, waarvan enkele belangrijke zijn Rutaceae, Umbelliferae, Clusiaceae, Guttiferae, Caprifoliaceae, Oleaceae, Nyctaginaceae en Apiaceae. (Zie Schema 1.)

Hoewel verspreid over alle delen van de plant, de cumarine optreden op het hoogste niveau in de vruchten (Bael vruchten (Aegle marmelos) , Tetrapleura tetraptera TAUB (Mimosaceae) , blauwe bosbes en framboos), zaden (tonka bonen) (Calophyllum cerasiferum Vesque en Calophyllum inophyllum Linn), gevolgd door de wortels (Ferulago campestris) , bladeren (Murraya paniculata) , Phellodendron amurense var. wilsonii, en latex van de tropische regenwoudboom Calophyllum teysmannii var. inofylloide groene thee en andere voedingsmiddelen zoals cichorei. Ze zijn ook te vinden op hoge niveaus in sommige essentiële oliën zoals cassia olie , Kaneel bark olie , en lavendel olie . Omgevingsomstandigheden en seizoensveranderingen kunnen de incidentie van cumarinen in verschillende delen van de plant beïnvloeden. De functie van cumarinen is verre van duidelijk, hoewel suggesties onder meer plantengroeiregulatoren, bacteriostatica, fungistaten en zelfs afvalproducten omvatten .

de biosynthese van cumarine wordt beoordeeld door Bourgaud et al. . Er zijn soorten cumarines gevonden in de natuur als gevolg van verschillende permutaties veroorzaakt door substituties en conjugaties; de meeste farmacologische en biochemische studies zijn echter uitgevoerd op cumarine zelf en op zijn primaire metaboliet, 7-hydroxycoumarine bij de mens . Een deel van dit eerdere farmacologische werk met cumarine is besproken , en andere meer uitgebreide beoordelingen gaan over het voorkomen, de chemie en de biochemische eigenschappen van zowel eenvoudige als meer complexe natuurlijke cumarinen.

2. Classificatie van Cumarinen

natuurlijke cumarinen worden hoofdzakelijk ingedeeld in zes typen op basis van de chemische structuur van de verbindingen (Tabel 1). De fysisch-chemische eigenschappen en therapeutische toepassingen van natuurlijke cumarinen hangen af van het substitutiepatroon.

3. Coumarins and Pharmacological Activity

3.1. Cumarinen voor ontstekingsremmende werking

cumarine (1) vertoont ontstekingsremmende eigenschappen en wordt gebruikt bij de behandeling van oedeem. Dit verwijdert eiwit-en oedeemvocht uit beschadigd weefsel door het stimuleren van fagocytose, enzymproductie en dus proteolyse . Een andere compound imperatorine (2) vertoont ook anti-inflammatoire activiteit in lipopolysaccharide-gestimuleerde muizenmacrofaag (RAW264.7) in vitro en een carrageen-geïnduceerd muizenpootoedeem model in vivo. Imperatorin blokkeert de eiwitexpressie van induceerbaar stikstofmonoxide synthase en cyclo-oxygenase-2 in lipopolysaccharide gestimuleerde RAW264. 7 . Escultin (3) werd geïsoleerd uit Cichorium intybus en Bougainvillea spectabilis Wild (Nyctaginaceae). Het vertoonde anti-inflammatoire activiteit in colitis bij ratten veroorzaakt door trinitrobenzeensulfonzuur . Esculetin (3) remt de cyclo-oxygenase en lipoxygenase enzymen, ook van de neutrofiel-afhankelijke superoxide anion generatie . (Zie Schema 2.)

3.2. Cumarinen voor antistollingsactiviteit

dicumarol (4) werd gevonden in zoete klaver en vertoonden antistollingsactiviteit . (Zie Schema 3.)

Cumarinen zijn vitamine K-antagonisten die hun antistollingseffect veroorzaken door de cyclische interconversie van vitamine K en zijn 2,3 epoxide (vitamine K-epoxide) te verstoren . Vitamine K is een cofactor voor de posttranslationele carboxylatie van glutamaatresiduen tot γ-carboxyglutamaten op de N-terminale gebieden van vitamine K-afhankelijke eiwitten (figuur 1) .

deze stollingsfactoren (factoren II, VII, IX en X) vereisen γ-carboxylering voor hun biologische activiteit. Cumarinen produceren hun antistollingseffect door de conversie van vitamine K te remmen, waardoor de leverproductie van gedeeltelijk gecarboxyleerde en gedecarboxyleerde eiwitten met een verminderde stollingsactiviteit wordt veroorzaakt . Naast hun antistollingseffect remmen vitamine K-antagonisten de carboxylatie van de regulerende antistollingseiwitten C en S en hebben zij daarom de mogelijkheid een stollingseffect uit te oefenen. In aanwezigheid van calciumionen veroorzaakt carboxylatie een conformationele verandering in stollingsproteïnen die binding aan cofactoren op fosfolipide oppervlakken bevordert. De carboxyleringsreactie vereist de verminderde vorm van vitamine K (vitamine), moleculaire zuurstof, en kooldioxide en is verbonden met de oxidatie van vitamine aan vitamine K epoxide. Vitamine K epoxide wordt vervolgens gerecycled tot vitamine door middel van twee reductase stappen. De eerste, die gevoelig is voor vitamine K-antagonist, vermindert vitamine K-epoxide tot vitamine K1 (de natuurlijke voedingsvorm van vitamine K1), terwijl de tweede, die relatief ongevoelig is voor vitamine K-antagonisten, vitamine K1 tot vitamine vermindert . Behandeling met vitamine K-antagonisten leidt tot de uitputting van vitamine , waardoor de γ-carboxylatie van vitamine K-afhankelijke stollingseiwitten wordt beperkt. Het effect van cumarinen kan worden tegengegaan door vitamine K1 (ofwel opgenomen in voedsel of therapeutisch toegediend) omdat de tweede reductasestap relatief ongevoelig is voor vitamine K-antagonisten (figuur 1). Patiënten die behandeld worden met een grote dosis vitamine K1 kunnen ook tot een week warfarine resistent worden omdat vitamine K1 zich ophoopt in de lever en beschikbaar is voor de coumarine-ongevoelige reductase.

3.3. Cumarine voor Antibacteriële Activiteit

Cumarine (1) zelf heeft een zeer lage antibacteriële activiteit, maar verbindingen met lange keten koolwaterstof vervangingen zoals ammoresinol (5) en ostruthin (6) toon werking tegen een breed spectrum van Gram +ve bacteriën zoals Bacillus megaterium, Micrococcus luteus, Micrococcus lysodeikticus, en Staphylococcus aureus . Een andere cumarineverbinding anthogenol (7) uit groene vruchten van Aegle marmelos vertoont activiteit tegen Enterococcus. Imperatorin (2) , een furanocoumarine geïsoleerd uit Angelica dahurica en Angelica archangelica (Umbelliferae), vertoont activiteit tegen Shigella dysenteriae . Grandivittin( 8), agasyllin (9), aegelinolbenzoaat (10) en osthole (11) zijn geïsoleerd uit de wortels van Ferulago campestris (Apiaceae). Felamidin (12) werd ook geïsoleerd uit Ferulago campestris . Aegelinol en agasyllin vertoonden significante antibacteriële activiteit tegen klinisch geïsoleerde grampositieve en gramnegatieve bacteriestammen zoals Staphylococcus aureus, Salmonella typhi, Enterobacter cloacae en Enterobacter aerogenes. Antibacteriële activiteit werd ook gevonden tegen Helicobacter pylori, waar een dosisafhankelijke remming werd aangetoond tussen 5 en 25 mg / mL. (Zie Schema 4.)

veel van de bestaande natuurlijke coumarinen zijn geïsoleerd uit hogere planten; sommige van hen zijn ontdekt in micro-organismen. De belangrijke coumarine leden die behoren tot microbiële bronnen zijn novobiocin, coumermycine en chartreusine. Novobiocin (13) werd geïsoleerd als schimmelmetaboliet uit Streptomyces niveus en Streptomyces spheroides en vertoont een breedspectrum antibacteriële activiteit tegen grampositieve organismen zoals Corinebacterium difterie, Staphylococcus aureus, Streptomyces pneumoniae en Streptomyces pyogenes en gramnegatieve organismen zoals Haemophillus influenzae, Neisseria meningitides en Pasteurella, en heeft DNA-gyrase-remmingsactiviteit aangetoond . Cumermycine (14), dat wil zeggen, structureel vergelijkbaar met novobiocin is bijna 50 keer krachtiger dan novobiocin, tegen Escherichia coli en Staphylococcus aureus, maar het produceert een bacteriostatische werking, en het organisme ontwikkelde geleidelijk resistentie. Cumermycine remt ook de supercoiling van DNA gekatalyseerd door Escherichia coli DNA gyrase . (Zie Schema 5.)

Chartreusine (15) werd geïsoleerd uit Streptomyces chartreusis en heeft een ongewone structuur en was voornamelijk actief tegen grampositieve bacteriën , maar vanwege de toxiciteit is de verbinding niet voor therapeutische toepassing geprobeerd. (Zie Schema 6.)

3.4. Cumarinen voor schimmelwerende werking

Osthole (11) is een bioactief cumarinederivaat gewonnen uit geneeskrachtige planten zoals Angelica pubescens , Cnidium monnieri en Peucedanum ostruthium . Osthole vertoonde een breed spectrum van schimmelwerende activiteit tegen belangrijke plantpathogenen zoals Rhizoctonia solani, Phytophtora capsici, Botrytis cinerea, Sclerotinia sclerotiorum en Fusarium graminearum . Een aantal coumarinen is getest op schimmelwerende werking, en de drie meest effectieve zijn psoralen (16) , imperatorine (2) en ostruthin (6). (Zie Schema 7.)

3.5. Cumarinen voor antivirale activiteit

een grote verscheidenheid aan natuurlijke producten is beschreven als anti-HIV-middelen, waaronder verbindingen met een cumarinekern. De inofyllums en calanoliden vertegenwoordigen nieuwe hiv-remmende cumarinederivaten. Inophyllum A (17), inophyllum B (18), inophyllum C (19), inophyllum E (20), inophyllum P (21), inophyllum G1 (22) en inophyllum G2 (23) werden geïsoleerd uit de Afrikaanse reuzenslak Achatina fulica. Inofylums B en P (18 en 21) remde HIV reverse transcriptase (RT) met IC50-waarden van respectievelijk 38 en 130 nM, en beide waren actief tegen HIV-1 in celcultuur (IC50 van 1,4 en 1,6 µM) . (Zie Schema 8.)

twee isomeren, (+)- calanolide A (24) en (−)- calanolide B (25), zijn geïsoleerd uit de bladeren van Calophyllum lanigerum (Clusiaceae). Calanoliden A en B waren volledig beschermend tegen HIV-1 replicatie . ( + )- Calanolide A is een nonnucleoside RT-remmer met krachtige activiteit tegen HIV-1. (−)- Calanolide B en (- ) – dihydrocalanolide B (26) bezitten antivirale eigenschappen die vergelijkbaar zijn met die van (+) – calanolide a . Zowel ( + ) – calanolide A als ( + ) – dihydrocalanolide A (27) zijn stabiel bij neutrale pH en worden momenteel ontwikkeld voor de behandeling van HIV-infecties. Bij een pH < 2,0 gedurende 1 uur werd 73% van (+)-calanolide a omgezet in (+)-calanolide B, terwijl 83% van (+)-dihydrocalanolide A werd omgezet in (+)-dihydrocalanolide B . Voorheen werden inophyllum A (17) en (−)-calanolide B (25) geïsoleerd uit de olie van de zaden van respectievelijk Calophyllum inophyllum Linn en Calophyllum cerasiferum Vesque. Beide behoren tot de familie Clusiaceae en staan bekend om krachtige HIV-1 RT-remmers . (Zie Schema 9.)

Pyranocumarinen zoals pseudocordatolide C (28) en calanolide F (29) werden geïsoleerd uit extracten van Calophyllum lanigerum var. austrocoriaceum en Calophyllum teysmannii var. Inophylloide (King) P. F. Stevens (Clusiaceae). Beide stoffen vertoonden anti-HIV activiteit . Imperatorin (2) remt ook pseudotypische of gp160-omhulde recombinante HIV-1-infectie in verschillende T-cellijnen en in HeLa-cellen . (Zie Schema 10.)

3.6. Cumarinen voor antikankeractiviteit

Imperatorine (2) vertoonden antikankereffecten . Osthole (11) is effectief in het remmen van de migratie en invasie van borstkankercellen door wondgenezing en transwellanalyses. De analyses van Luciferase en zymografie toonden aan dat osthole de promotor en enzymactiviteit van matrixmetalloproteinase-s effectief remt, die één van de oorzaken zouden kunnen zijn die tot de remming van migratie en invasie door osthole leiden . Esculetin (3) vertoonde antitumoractiviteiten en redt gekweekte primaire neuronen van n-methyl-D-aspartaattoxiciteit . Beschermende effecten van fraxine (30) tegen cytotoxiciteit geïnduceerd door waterstofperoxide werden onderzocht in endotheelcellen van de menselijke navelstrengen . De meeste cumarines grandivittin (8), agasyllin (9), aegelinolbenzoaat (10) en osthole (11) van de Ferulago campestris-installatie vertoonden een marginaal cytotoxische activiteit tegen de a549-longkankercellijn . Chartreusin (15) bleek antitumoreigenschappen tegen muriene l1210, p388 leukemias, en B16 melanoom vertonen . 3 ” – demethylchartreusin (31) is een nieuw antitumorantibioticum geproduceerd door Streptomyces chartreusis en het was een structureel analoog van chartreusin dat dezelfde aglycon van chartreusin, maar verschillende suikerdelen bevat . (Zie Schema 11.)

cumarine (1), geïsoleerd uit cassia bladolie, vertoont cytotoxische activiteit .

3.7. Cumarinen voor antihypertensieve werking

Dihydrommammea C/OB (32) is een nieuwe cumarine die is geïsoleerd uit de zaden van de West-Afrikaanse boommammea africana Sabine (Guttiferae) . De moleculaire structuur is opgehelderd door Éénkristal X-ray methode . Antihypertensieve effecten van de methanol-en dichloormethaanextracten van stamschors van Mammea africana bij NW-nitro-L-arginine methylester geïnduceerde hypertensieve mannelijke Albino Wistar-ratten met een gewicht van 250-300 g van ratten van 12-16 weken oud zijn in de studies gebruikt . Dichloormethaan-en methanol-extracten van stamschors van Mammea africana vertoonden een significante antihyperglycemische activiteit en verbeterden de metabole veranderingen bij mannelijke Albino Wistar diabetische ratten (3 maanden oud, met een gewicht van 200-250 g) die werden geïnduceerd door streptozotocine . Vasodilaterende effecten van coumarine worden ook gerapporteerd bij gekweekte myocardiale cellen . Scopoletin (33) werd geïsoleerd uit de vruchten van Tetrapleura tetraptera TAUB (Mimosaceae) en het produceert hypotensie bij proefdieren in vitro en in vivo door zijn gladde spierverslappende activiteit . Visnadine (34), een actief ingrediënt gewonnen uit de vrucht van Ammi visnaga, vertoonde perifere en coronaire vaatverwijdende activiteiten en werd gebruikt voor de behandeling van angina pectoris . Khellactone (35) werd geïsoleerd uit Phlojodicarpus sibiricus en het vertoonde vaatverwijdende werking . (Zie Schema 12.)

3.8. Cumarinen voor Antituberculaire activiteit

Umbelliferone (36) worden in veel planten aangetroffen en worden verkregen door destillatie van harsen die behoren tot de natuurlijke orde Umbelliferae . Schermbloemigen (36), phellodenol A (37), psoralen (16) en scopoletin (33), bergapten (38), (+)- (S)-marmesin (39), (+)- (s)-rutaretin (40) en xanthyletin (41) werden geïsoleerd uit de hele planten van Fatoua pilosa. De verbindingen scopoletin en umbelliferon blijken werkzaam te zijn tegen Mycobacterium tuberculosis H37Rv met MIC-waarden van respectievelijk 42 en 58,3 µg/mL . De verbindingen phellodenol A, (+)- (S)-marmesine en xanthyletine vertoonden een activiteit bij 60 µg/mL en de overige verbindingen vertoonden een activiteit bij meer dan 119 µg/mL. Phellodenol A werd ook geïsoleerd uit de bladeren van Phellodendron amurense var. wilsonii . (Zie Schema 13.)

3.9. Cumarinen voor anticonvulsieve activiteit

Imperatorine (2) vertoonden een anticonvulsieve werking bij muizen en de ED50-waarden varieerden tussen 167 en 290 mg/kg. Acute neurotoxische effecten in de schoorsteentest toonden aan dat de td50-waarden voor imperatorine varieerden tussen 329 en 443 mg/kg . Osthole (11) vertoonde anticonvulsieve werking bij muizen en de ED50-waarden varieerden tussen 253 en 639 mg/kg en de acute neurotoxische effecten met de TD50-waarden varieerden tussen 531 en 648 mg/kg .

3.10. Cumarinen voor multipele sclerose

Osthole (11) kan een potentieel therapeutisch middel zijn voor de behandeling van multipele sclerose .

3.11. Cumarinen voor Antiadipogene activiteit

Fraxidin (42), fraxetin (43), fraxin (30), esculetin (3), esculine (44) en scopoletin (33) zijn geïsoleerd uit de stengelschors van Fraxinus rhynchophylla DENCE (Oleaceae). Esculetin (3) toonde de meest krachtige antiadipogene activiteit tegen preadipocyt cellijn, 3T3-L1 door in vitro assay systeem . (Zie Schema 14.)

3.12. Cumarinen voor cytochroom P450 remmende activiteit

Methoxsalen (8-methoxypsoralen) (45) worden aangetroffen in de zaden van de Ammi majus (Umbelliferae) en vertoonden in vitro en enkelvoudige dosis methoxsalen krachtige, op mechanismen gebaseerde microsomale P 450-remmer . (Zie Schema 15.)

3.13. Cumarinen voor Antihyperglycemische activiteit

Fraxidine (42) remde de vorming van induceerbare stikstofmonoxide synthase en vertoonde antihyperglycemische activiteit .

3.14. Coumarinen voor antioxidantactiviteit

Fraxin (30) vertoonden bij hoge concentratie (0,5 mM) een effekt van vrije radicalen en een celbeschermend effect tegen H2O2-gemedieerde oxidatieve stress . Esculetin (3) tentoongesteld antioxidant eigenschap . De antioxiderende activiteit van de cumarines grandivittin (8), agasyllin (9), aegelinolbenzoaat (10) en osthol (11) werd beoordeeld op basis van hun effecten op menselijke volbloed leukocyten en op geïsoleerde polymorfonucleaire chemiluminescentie . Fraxine (30) en esculine (44) werden gekarakteriseerd in stengels en vruchten van Actinidia deliciosa (kiwi ‘ s) en Actinidia chinensis . Fraxin (30) gewonnen uit Weigela florida var. glabra bladeren (Caprifoliaceae) beschermt cellen tegen oxidatieve stress.

3.15. Cumarinen voor neuroprotectieve activiteit

Esculetin (3) vertoonden ook neuroprotectieve effecten op cerebrale ischemie/reperfusie-letsel in een midden cerebrale arterie occlusiemodel bij muizen bij 20 µg/mL en werden 30 minuten vóór ischemie intracerebroventricularly toegediend .

3.16. Cumarinen als fytoalexinen

fytoalexinen zijn zuurstofhoudende cumarinederivaten en worden in planten geproduceerd als reactie op schimmelinfectie, fysische schade, chemisch letsel of een pathogeen proces. De gemeenschappelijke eigenschap van fytoallexins is om binnenvallende agenten zoals bacteriën, insecten, en virussen te remmen of te vernietigen. Ayapin (46) is een van hen en structureel is het 6,7-methyleendioxycumarine. Aanvankelijk was het geïsoleerd uit Eupatorium ayapana (Asteraceae) . Later werd ayapin (46) geïsoleerd van een aantal andere planten zoals Helianthus annuus , Artemisia apiacea , Pterocaulon virgatum en Pterocaulon polystachyum . (Zie Schema 16.)

4. Identificatie van Cumarine uit Verschillende Bronnen en Hun Structurele Opheldering

Cumarine verbindingen isodispar B (47), dispardiol B, (48), mammea A/AB cyclo E (49), mammea A/AB dioxalanocyclo F (50), disparinol D (51), en disparpropylinol B (52) geïsoleerd van de vruchten en de steel van de schors van Calophyllum dispar (Clusiaceae) . (Zie Schema 17.)

zaadolie en essentiële oliën zoals kaneelschors olie en lavendelolie uit wortels (Ferulago campestris) , bevatten een bepaalde hoeveelheid cumarineverbinding (1).

de belangrijkste cumarinebestanddelen uit de bladeren van Murraya paniculata zijn 7-methoxy-8-(3-methyl-2-oxobutoxy)-2H-chromeen-2-on (53) en murrayatine (54). Dit laatste werd ook gevonden in de bladeren van Murraya exotica . (Zie Schema 18).

Prenylcoumarins (+)-fatouain A (55), (+)-fatouain Een (56), (+)-fatouain C (57), (−)-fatouain D (58), (+)-fatouain E (59) en (−)-fatouain F (60), samen met twee nieuwe bis-prenylcoumarins, (+)-fatouain G (58) en (+)-fatouain H (59), geïsoleerd van de gehele plant van Fatoua pilosa . (Zie Schema 19.)

Marmin (63) is geïsoleerd van de schors. Imperatorin (2) en aurapten (64) zijn geïsoleerd uit de vruchten van Aegle marmelos (linn) Correa algemeen bekend als Bael (of Bel) behorend tot de familie Rutaceae . (Zie Schema 20.)

5. Analyse van Cumarinen volgens verschillende methoden

verschillende methoden voor de isolatie en analyse van cumarinen zijn chromatografie (papierchromatografie, dunne laagchromatografie, gaschromatografie en hogedrukvloeistofchromatografie), titrimetrische en spectrofotometrische (colorimetrische en polarografische) methoden. Methods for the analysis of cumarine derivatives decoved by official Pharmacopoeia (US Pharmacopoeia (23rd Edition), European Pharmacopoeia (3rd Edition, Suppl. 2001), en British Pharmacopoeia (16e editie, 1998) en methoden voor de bepaling van cumarine in gele zoete klaver zijn onderzocht .

6. Conclusie

dit artikel behandelt natuurlijke cumarineloodverbindingen en hun brede farmacologische eigenschappen en hun identificatiemethoden volgens hun officiële farmacopees. Natuurlijke coumarinen zijn van groot belang vanwege hun wijdverspreide farmacologische eigenschappen, en dit trekt veel medicinale chemici aan voor verdere backbone afleiding en screening hen als verscheidene nieuwe therapeutische agenten.

Dankbetuigingen

de auteurs danken Durban University of Technology voor faciliteiten en K. N. Venugopala is NRF, Zuid-Afrika, dankbaar voor DST / NRF Innovation Postdoctoral Fellowship.