erfelijke hemochromatose (HH) is een autosomaal recessieve aandoening van het ijzermetabolisme met een draagfrequentie van ongeveer 1 op de 10 individuen van Noord-Europese afkomst. De ziekte wordt gekenmerkt door een versnelde snelheid van intestinale ijzerabsorptie en progressieve ijzerdepositie in verschillende weefsels. Ijzerstapeling kan levercirrose, hepatocellulair carcinoom, diabetes mellitus, arthropathie en cardiomyopathie veroorzaken. Dergelijke complicaties kunnen over het algemeen worden voorkomen door flebotomie, en patiënten hebben een normale levensverwachting als ze worden behandeld voordat orgaanschade optreedt.
bij personen met klinische symptomen die overeenkomen met UH of biochemisch bewijs van ijzerstapeling, is een uh-diagnose typisch gebaseerd op de resultaten van transferrine-ijzerverzadiging en serumferritineconcentratie. Moleculair testen kan worden gedaan om de diagnose te bevestigen.
de meerderheid van de HH-patiënten heeft mutaties in het HFE-gen. Klinisch significante ijzerstapeling kan ook optreden bij afwezigheid van bekende HFE-mutaties, dus een negatieve hFE-test sluit een diagnose van ijzerstapeling of hemochromatose niet uit.
de meest voorkomende mutatie in het HFE-gen is C282Y (exon 4, 845G – >A). Homozygositeit voor de c282y-mutatie wordt geassocieerd met 60% tot 90% van alle gevallen van HH. Bovendien zijn 3% tot 8% van de met HH aangetaste personen heterozygoot voor deze mutatie. Deze frequenties vertonen variabiliteit tussen verschillende populaties, met de hoogste frequentie waargenomen bij individuen van Noord-Europese afkomst. Penetrantie voor verhoogde serum ijzerindices onder c282y homozygoten is relatief hoog, maar niet 100%. De penetrantie voor de karakteristieke klinische eindpunten (zoals diabetes mellitus, levercirrose en cardiomyopathie) is echter vrij laag. Er is geen test die kan voorspellen of een c282y homozygoot klinische symptomen zal ontwikkelen.
de h63d (exon 2, 187C->G) mutatie wordt geassocieerd met HH, maar de werkelijke klinische effecten van deze mutatie zijn onzeker. Homozygositeit voor H63D is onvoldoende om klinisch significante ijzerstapeling te veroorzaken in afwezigheid van extra modificerende factoren. Echter, samengestelde heterozygositeit voor C282Y / H63D is geassocieerd met verhoogde ijzerconcentraties in de lever. Ongeveer 1% tot 2% van de personen met dit genotype zal klinische aanwijzingen voor ijzerstapeling ontwikkelen. Terwijl mensen met dit genotype verhoogde ijzerindices kunnen hebben, zullen de meeste geen klinische ziekte ontwikkelen zonder comorbide factoren (steatose, diabetes, of overmatige alcoholconsumptie).
de klinische significantie van een derde HFE-mutatie, S65C (exon 2, 193A – >T), lijkt minimaal te zijn. Deze zeldzame variant vertoont een zeer lage penetrantie. Samengestelde heterozygositeit voor C282Y en S65C kan een laag risico voor milde HH opleveren. Individuen die heterozygoot zijn voor S65C en ofwel de wild-type of h63d allelen lijken niet op een verhoogd risico voor HH. De s65c-mutatie wordt alleen gerapporteerd wanneer deze deel uitmaakt van het genotype c282y/S65C.