Tumor-geïnduceerde hypercalciëmie

tabel I.

	gecorrigeerde totale of geïoniseerd calcium	serum fosfor (uitgaande van een normale nierfunctie)	PTH	PTHrP	1,25(OH)2-vitamine D
Humorale hypercalciëmie van maligniteit	verhoogde	minder	minder	verhoogde	minder
Lokale osteolyse	verhoogde	normale tot verhoogde	minder	minder	minder
1,25 (OH)2-vitamine D-afscheiden van de tumor	verhoogde	normale tot verhoogde	minder	minder	verhoogde
Buitenbaarmoederlijke hyperparathyreoïdie	verhoogde	minder	verhoogde	minder	variabele

andere tests die Diagnostisch nuttig kunnen zijn

• de studies van de beeldvorming van het been zoals een skeletal onderzoek of een botaftasten kunnen nuttig zijn bij het beoordelen van de last van de skelettumor in patiënten met bekende kanker en hypercalciëmie.

• schildklier stimulerend hormoon (TSH) en vrije T4 kunnen worden gecontroleerd om hyperthyreoïdie als oorzaak van hypercalciëmie uit te sluiten.

• Serum en urine eiwit elektroforese (SPEP en UPEP) kan worden gecontroleerd als multipel myeloom wordt vermoed.

• vitamine A niveaus kunnen worden gecontroleerd als toxiciteit wordt vermoed.

• 24 urinair calcium kan helpen om oorzaken van verhoogde PTH te onderscheiden. Het zal laag zijn in de stad Hamburg maar normaal of verhoogd in primaire of tertiaire hyperparathyreoïdie en PTH-afscheidende tumoren.

behandeling en behandeling van de ziekte

richten op de onderliggende oorzaak

de behandeling van hypercalciëmie dient gericht te zijn op de onderliggende oorzaak of combinatie van oorzaken. Voor patiënten met kanker is de meest effectieve langdurige therapie uitroeiing van de tumor. Natuurlijk, soms moet de behandeling van hypercalciëmie beginnen voordat een diagnose wordt gesteld of voordat antineoplastische behandeling zijn effect heeft.

veel patiënten met maligniteit-geassocieerde hypercalciëmie hebben dehydratie en verminderde nierfunctie als gevolg van nefrogene diabetes insipidus en verminderde orale hydratatie door anorexia, misselijkheid en braken. De uitdroging leidt tot een afname van de glomerulaire filtratiesnelheid, wat de renale calciumklaring verder schaadt. Renale calciumklaring kan worden verhoogd door het verhogen van de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) met behulp van agressieve hydratatie met zoutoplossing, rekening houdend met het niveau van dehydratie evenals nierfunctie, cardiovasculaire status, en de ernst van hypercalciëmie.

de patiënt moet zorgvuldig worden geobserveerd op tekenen van vochtoverbelasting. De behandeling met thiazidediuretica dient te worden gestaakt omdat zij de renale calciumreabsorptie stimuleren. Zodra de patiënt voldoende volume gereanimeerd is en GFR normaal is, kan een lisdiureticum zoals furosemide worden toegevoegd om de renale calciumabsorptie te blokkeren en een verhoogde toediening van zoutoplossing mogelijk te maken.

bij patiënten met HHM, lokale osteolyse en PTH-secreterende tumoren is hypercalciëmie voornamelijk het gevolg van versnelde botresorptie. De behandeling bij deze patiënten moet middelen omvatten die botresorptie blokkeren, zoals intraveneuze bisfosfonaten, zoledronaat of pamidronaat. Als hypercalciëmie mild is, kan het redelijk zijn om te wachten om de omvang van calcium afname met hydratatie eerst te zien, hoewel anti-resorptieve therapie met een bisfosfonaat moet worden toegediend kort na ontdekking van hypercalciëmie bij patiënten met serumcalcium hoger dan 12,0 mg/dl. Het beperken van de orale calciuminname is niet belangrijk bij HHM en LOH, aangezien de intestinale calciumabsorptie al laag is als gevolg van de lage concentraties van 1,25(OH) 2vitamine D en omdat cachexie vaak voorkomt bij deze patiënten.

patiënten met 1,25(OH) 2 tumoren die vitamine D uitscheiden hebben hypercalciëmie, voornamelijk als gevolg van verhoogde GI-absorptie van calcium. Bij deze patiënten kan het verminderen of elimineren van orale inname van calcium en vitamine D en zonlicht nuttig zijn. Behandeling met corticosteroïden om de calcitriolproductie en de calciumabsorptie in de darm te verminderen, kan bij deze patiënten effectief zijn. De verbeterde osteoclastische beenresorptie is ook een eigenschap van 1,25 (OH) 2vitamine d-afscheidende lymfomen, en IV bisfosfonaten zijn nuttig.

factoren die hypercalciëmie kunnen verergeren dienen te worden vermeden. Deze omvatten dehydratie, medicijnen zoals thiazidediuretica, verlengde inactiviteit, en overmatige calciuminname van meer dan 1000 mg per dag.

zoutoplossing rehydratie

zoutoplossing rehydratie is de initiële behandeling voor alle patiënten met maligniteit-geassocieerde hypercalciëmie. In het algemeen moet een isotone zoutoplossing worden toegediend met een initiële snelheid van 200-300 ml/uur en worden aangepast om een urineproductie van 200 mL/ uur te bereiken. Toediening van zoutoplossing kan leiden tot volumeoverbelasting bij patiënten die niet in staat zijn om het overtollige zout uit te scheiden, in het bijzonder bij patiënten met een onderliggende hart-of nierziekte, dus patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd. De infusie van zoutoplossing moet worden gestopt of vertraagd bij patiënten die tekenen van vochtoverbelasting ontwikkelen, en indien nodig kan een lisdiureticum worden gebruikt. Zoutoplossing therapie kan voldoende zijn om de serum calciumconcentratie normaliseren in milde hypercalciëmie, maar aanvullende therapie is over het algemeen nodig voor patiënten met MAHC.

lisdiuretica, zoals furosemide 20-40 mg I.V., dienen toegevoegd te worden zodra de glomerulaire filtratiesnelheid binnen het normale bereik ligt om de renale excretie van calcium te verhogen en vloeistofoverbelasting te voorkomen.

geneesmiddelen voor de behandeling van hypercalciëmie

bisfosfonaten

deze anti-resorptieve middelen zijn de eerstelijns geneesmiddelen voor tumor-geïnduceerde hypercalciëmie. Absorptie van orale bisfosfonaten is slecht, dus alleen intraveneus toegediende bisfosfonaten worden gebruikt voor deze indicatie. Ze hebben hun piek effecten in twee tot vier dagen, dus ze moeten worden toegediend in combinatie met behandelingen die resulteren in een snellere vermindering van hypercalciëmie zoals zoutoplossing, furosemide, en mogelijk calcitonine. Bisfosfonaten dienen met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een nierfunctiestoornis. Herhaaldelijk gebruik van intraveneuze bisfosfonaten bij patiënten met botmaligniteiten is in verband gebracht met een verhoogd risico op osteonecrose van de kaak. Meer voorkomende bijwerkingen zijn griepachtige symptomen (koorts, artralgie, myalgie en vermoeidheid), verminderde nierfunctie, hypofosfatemie en hypocalciëmie.

potentiële secundaire therapieën

• Galliumnitraat remt de osteoclastische botresorptie en remt de PTH-secretie. Het blijkt effectief te zijn bij pthrp gemedieerde en niet-PTHrP gemedieerde hypercalciëmie, en het kan iets effectiever zijn dan bisfosfonaten alleen. Het moet echter worden toegediend via continue infusie gedurende vijf dagen (200 mg/m2/dag), is niet op grote schaal beschikbaar en heeft een potentieel voor nefrotoxiciteit.

• Plicamycin, 25 mcg / kg die meer dan 4-6 uren voor 3-8 dosissen wordt beheerd, is ook efficiënt voor behandeling van tumor-veroorzaakte hypercalciëmie, maar zijn gebruik wordt beperkt door nadelige gevolgen met inbegrip van beenmergsuppressie, hepatitis, en nierfalen.

• Cinacalcet is een calcimimeticum dat de serumcalciumconcentratie verlaagt bij patiënten met ernstige hypercalciëmie als gevolg van bijschildkliercarcinoom. Het is ook geïndiceerd voor gebruik bij primaire hyperparathyreoïdie, hoewel het geen deel uitmaakt van de standaardtherapie. Het is niet onderzocht bij ectopische hyperparathyreoïdie.

• bij patiënten met 1,25 (OH) 2 vitamine D-gemedieerde hypercalciëmie, glucocorticoïden, die calcitriol productie te verminderen, zijn de eerste lijn van de therapie na vloeistoffen en een laag calcium dieet. Glucocorticoïdbehandeling (bijvoorbeeld prednison 20-60 mg/dag) verlaagt doorgaans de calciumconcentraties binnen vier tot tien dagen

• calcitonine: In afwachting van een bisfosfonaatrespons bij patiënten met ernstige hypercalciëmie kan calcitonine effectief zijn door de botresorptie te verminderen en de renale calciumexcretie te verhogen. De aanvangsdosis zalmcalcitonine is 4 internationale eenheden / kg intramusculair of subcutaan toegediend elke 12 uur. De Doses kunnen elke 6 uur worden verhoogd tot 8 IE/kg. Calcitonine heeft een snelle werking en verlaagt het serumcalcium binnen 4-6 uur met ongeveer 1,0 mg/dl. Het wordt over het algemeen goed verdragen, behalve voor lichte misselijkheid, blozen en zeldzame overgevoeligheid. Tachyfylaxie ontwikkelt zich echter snel met calcitonine, zodat het na de eerste 48 uur beperkt wordt gebruikt.

gelijktijdig bestaande aandoeningen die de behandeling kunnen beïnvloeden

• primaire hyperparathyreoïdie en hypercalciëmie van maligniteit kunnen naast elkaar bestaan.

• patiënten die parenterale voeding krijgen en die tumor-geïnduceerde hypercalciëmie hebben, moeten lage calcium enterale voeding gebruiken. Orale calciumsupplementen dienen te worden gestaakt.

• immobiliteit kan hypercalciëmie verergeren in hoge Staten van de botomzet zoals osteolyse. Gewichtdragende mobiliteit moet indien mogelijk worden aangemoedigd.

• een aantal medicijnen, waaronder thiazidediuretica, lithium, calcium en vitamine D supplementen, en calcitriol (voor een vollediger lijst, zie “andere oorzaken van hypercalciëmie”), kan precipiteren of verergeren hypercalciëmie. Deze dienen indien mogelijk te worden gestaakt.

• patiënten met een veranderde mentale toestand en hypercalciëmie kunnen baat hebben bij het verminderen of stopzetten van het gebruik van sederende geneesmiddelen.

• hypofosfatemie komt vaak voor bij patiënten met hypercalciëmie als gevolg van het fosfaturische effect van PTH en PTHrP, verminderde voedingsinname, toediening van grote hoeveelheden zoutoplossing, lisdiuretica en anti-resorptieve behandeling. Hypofosfatemie kan het moeilijker maken om de hypercalciëmie te behandelen. Fosfor dient enteraal als neutraal fosfaat te worden vervangen tot een niveau van 2,5 – 3,0 mg/dL . Calcium-fosfor product dient onder de 40 gehouden te worden en de nierfunctie dient gecontroleerd te worden tijdens fosfaatvervanging. Vanwege het risico op ernstige hypocalciëmie en nierfalen moet intraveneuze fosforvervanging worden vermeden, behalve wanneer enterale toediening onmogelijk is en hypofosfatemie zeer ernstig is.

wanneer van therapie veranderen

patiënten met tumorgerelateerde hypercalciëmie hebben waarschijnlijk progressie van hypercalciëmie naarmate de maligniteit vordert. Patiënten met gemetastaseerde botziekte krijgen regelmatig IV bisfosfonaten om de 3-4 weken om skeletcomplicaties te voorkomen, wat ook hun hypercalciëmie zal helpen.

hemodialyse tegen een calciumarm dialysaat is effectief in het verlagen van serumcalciumspiegels bij patiënten met ernstige hypercalciëmie bij wie nierfalen agressieve toediening van zoutoplossing en geneesmiddelen voor de behandeling van hypercalciëmie beperkt. Hemodialyse is geen definitieve behandeling, dus het moet worden gebruikt bij patiënten bij wie maligniteiten waarschijnlijk reageren op anti-tumor therapie.

behandeling van hypercalciëmie bij patiënten met hypercalciëmie geassocieerd met maligniteit verbetert de overleving mogelijk niet. Als alle beschikbare behandelingen voor kanker hebben gefaald, het onthouden van anti-hypercalcemische behandelingen, die uiteindelijk zal resulteren in coma en de dood, kan redelijk zijn.Weet u zeker dat de patiënt tumor-geïnduceerde hypercalciëmie heeft?Shane, E, Irani, D, Favus, M. “Hypercalcemia: Pathogenesis, Clinical Manifestations, Differential Diagnosis, and Management”. Primer op de metabole botziekten en aandoeningen van het mineraalmetabolisme. 2006. PP. 176-80. (Kort overzicht van hypercalciëmie inclusief klinische manifestaties.)

wat kan de patiënt nog meer hebben?

Horwitz, MJ, Hodak, SP, Stewart, AF, Rosen, CJ. “Non-Parathyroid Hypercalcemia”. Primer op de metabole botziekten en aandoeningen van het mineraalmetabolisme. 2008. PP. 307-12. (Omvat meer detail over de differentiële diagnose van hypercalciëmie evenals meer detail over de pathologische processen in tumor-geïnduceerde hypercalciëmie.)

Clines, GA, Guise, TA. “Hypercalcemia of malignancy and basic research on mechanisms responsible for osteolyt and osteoblastic metastase to bone”. Endocriene Kanker. vol. 12. 2005. PP. 549-83. (Gedetailleerd overzicht van de botfysiologie en pathofysiologie van tumor-geïnduceerde hypercalciëmie.)

Key Laboratory and Imaging tests

Management and treatment of the disease

Santarpia, l, Koch, CA, Sarlis, NJ. “Hypercalcemia in cancer patients: Pathobiology and management”. Horm Metab res.vol. 42. 2010. PP. 153-64. (Inclusief een nuttige tabel voor volwassen en pediatrische dosering, interacties en voorzorgsmaatregelen van anti-hypercalcemische medicijnen.)