Tysabri

bijwerkingen

de volgende ernstige bijwerkingen worden hieronder en elders in de etikettering beschreven:

• Progressieve Multifocale leuko-encefalopathie (PML)
• Herpes Infecties
• Hepatotoxiciteit
• Overgevoeligheid/Antilichaam Vorming
• Immunosuppressie/Infecties

Klinische Proeven Ervaring

Omdat klinische studies zijn uitgevoerd onder widelyvarying voorwaarden, negatieve reactie tarieven waargenomen in de klinische studies van adrug niet rechtstreeks kan worden vergeleken met de tarieven in de klinische proeven van anotherdrug en niet overeen komen met de tarieven in de praktijk waargenomen.

de meest voorkomende bijwerkingen (incidentie ≥ 10%)waren hoofdpijn en vermoeidheid in zowel de onderzoeken naar multipele sclerose (MS) als de ziekte van Crohn (CD). Andere vaak voorkomende bijwerkingen (incidentie ≥ 10%) in de MS-populatie waren artralgie, urineweginfectie, infectie met een lager respiratorytract, gastro-enteritis, vaginitis, depressie, pijn in extremiteiten,abdominaal ongemak, diarree NOS en huiduitslag. Andere vaak voorkomende bijwerkingen (incidentie ≥ 10%) in de CD-populatie waren bovenste luchtweginfecties en misselijkheid.

de vaakst gemelde bijwerkingen die resulteerden in klinische interventie (d.w.z. stopzetting van TYSABRI) in de MS-studies waren urticaria (1%) en andere overgevoeligheidsreacties (1%), en in de cd-studies (Studies CD1 en CD2) waren de exacerbatie van de ziekte van Crohn (4,2%)en acute overgevoeligheidsreacties (1,5%) .

in totaal kregen 1617 patiënten met multipele sclerose in gecontroleerde onderzoeken TYSABRI, met een mediane blootstellingsduur van 28 maanden. In totaal kregen 1563 patiënten TYSABRI in alle CD-onderzoeken gedurende een mediane Exposure van 5 maanden; van deze patiënten kreeg 33% (n=518) ten minste één jaar behandeling en 19% (n=297) ten minste twee jaar behandeling.Klinische onderzoeken met multipele sclerose

de meest voorkomende ernstige bijwerkingen in studie MS1 met TYSABRI waren infecties (3,2% versus 2,6% inplacebo, inclusief urineweginfectie en pneumonie), acute overgevoeligheidsreacties(1,1% versus 0,3%,inclusief anafylaxie/anafylactoïde reactie ), depressie (1,0% versus 1,0%, inclusief zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging) en cholelithiase (1,0% versus 0,3%). In studie MS2 kwamen ernstige bijwerkingen van appendicitis ook vaker voor bij patiënten die TYSABRI kregen (0,8% versus 0,2% in placebo).

Tabel 2 somt bijwerkingen en geselecteerde laboratoriumafwijkingen op die optraden in studie MS1 met een incidentie van ten minste 1 procentpunt hoger bij patiënten die met TYSABRI werden behandeld dan bij patiënten die met placebo werden behandeld.

Tabel 2: Negatieve Reacties in de Studie MS1 (MonotherapyStudy)

bijwerkingen (bij Voorkeur de Term)	TYSABRI n=627 %	Placebo n=312 %
Algemeen
Hoofdpijn	38	33
Vermoeidheid	27	21
Artralgie	19	14
pijn op de Borst	5	3
Andere overgevoeligheidsreacties**	5	2
Acute overgevoeligheidsreacties**	4	<1
Seizoensgebonden allergie	3	2
Ontberingen	3	<1
Gewicht toegenomen	2	<1
Gewicht gedaald	2	<1
Infectie
infectie van de Urinewegen	21	17
infectie van de lage luchtwegen	17	16
Gastro-enteritis	11	9
Vaginitis*	10	6
Tand infecties	9	7
Herpes	8	7
Tonsillitis	7	5
Psychiatrische
Depressie	19	16
Aandoeningen Van Het Bewegingsapparaat/Bindweefsel Aandoeningen
Pijn in extremiteit	16	14
Spier cramp	5	3
Joint swelling	2	1
Gastrointestinal
Abdominal discomfort	11	10
Diarrhea NOS	10	9
Abnormal liver function test	5	4
Skin
Rash	12	9
Dermatitis	7	4
Pruritus	4	2
nachtelijk zweten	1	0
Menstruele Stoornissen*
Onregelmatige menstruatie	5	4
Dysmenorrhea	3	<1
Amenorroe	2	1
Ovarian cyste	2	<1
Neurologische Aandoeningen
Vertigo	6	5
Slaperigheid	2	<1
Nier-en Urinewegaandoeningen
Urine-urgentie/frequentie	9	7
Urine-incontinentie	4	3
Letsel
Ledematen letsel NOS	3	2
verwonding van de Huid	2	<1
Thermische branden	1	<1
*Percentage dat is gebaseerd op de vrouwelijke patiënten alleen. ** Acute versus andere overgevoeligheidsreacties worden gedefinieerd als optredend binnen 2 uur na infusie versus meer dan 2 uur.

in studie MS2 kwam perifeer oedeem vaker voor bij patiënten die TYSABRI kregen (5% versus 1% in placebo).

ziekte van Crohn klinische Studies

de volgende ernstige bijwerkingen in de inductiestudies CD1 en CD2 werden vaker gemeld met TYSABRI dan met placebo en traden op met een incidentie van ten minste 0,3%: darmobstructie of stenose (2% vs.1% inplacebo), acute overgevoeligheidsreacties (0.5% Vs. 0%), abdominale adhesie(0,3% VS.0%), en cholelithiasis (0,3% VS. 0%). Soortgelijke ernstige tegenwerkingen werden waargenomen in de onderhoudsstudie CD3. Tabel 3 somt de bijwerkingen op die optraden in onderzoeken CD1 en CD2 (mediane blootstelling van 2,8 maanden).Tabel 4 somt de bijwerkingen op die optraden in onderzoek CD3 (mediane blootstelling van 11,0 maanden).

Tabel 3: Bijwerkingen in Studies CD1 en CD2(Inductie Studies)

Negatieve Reacties*	TYSABRI n=983 %	Placebo n=431 %
Algemeen
Hoofdpijn	32	23
Vermoeidheid	10	8
Artralgie	8	6
Influenza-achtige ziekte	5	4
Acute overgevoeligheidsreacties	2	<1
Tremor	1	<1
Infectie
infectie van de Bovenste luchtwegen	22	16
Vaginale infecties**	4	2
Virale infectie	3	2
infectie van de Urinewegen	3	1
de Luchtwegen
Faryngolaryngeale pijn	6	4
Hoest	3	<1
Maag-Darmstelsel
Misselijkheid	17	15
Dyspepsie	5	3
Constipatie	4	2
Winderigheid	3	2
Aphthous stomatitis	2	<1
Huid
Uitslag	6	4
Droge huid	1	0
menstruatiestoornissen
dysmenorroe**	2	<1
* trad op met een incidentie van ten minste 1% Hogere met inTYSABRI behandelde patiënten dan met placebo behandelde patiënten. * * Percentage alleen gebaseerd op vrouwelijke patiënten.

Tabel 4: Negatieve Reactionsin Studie CD3 (Onderhoud Studie)

Negatieve Reacties*	TYSABRI n=214 %	Placebo n=214 %
Algemeen
Hoofdpijn	37	31
Influenza-achtige ziekte	11	6
Perifeer oedeem	6	3
Kiespijn	4	<1
Infectie
Influenza	12	5
Sinusitis	8	4
Vaginale infecties**	8	<1
Virale infectie	7	3
de Luchtwegen
Hoest	7	5
Maag-darmstelsel
Lagere buikpijn	4	2
Spier-en Bindweefsel
pijn in de Rug	12	8
Menstruele Stoornis
dysmenorroe**	6	3
* kwam voor met een incidentie van minstens 2% hoger bij met TYSABRI behandelde patiënten dan bij met placebo behandelde patiënten. * * Percentage alleen gebaseerd op vrouwelijke patiënten.

infecties

progressieve Multifocalleukoencefalopathie (PML) traden op bij drie patiënten die INKLINISCHE studies met Tysabri kregen . Twee gevallen van PML werden waargenomen bij de 1869 patiënten met multiple sclerose die gedurende een mediaan van 120 weken werden behandeld. Deze twee patiënten hadden naast interferon bèta-1a ook Tysabri gekregen . Het derde geval trad op na lichte doses bij een van de 1043 patiënten met de ziekte van Crohn die werden geëvalueerd voor PML. In de postmarketing-setting zijn bijkomende gevallen van PML gemeld bij met Tysabri behandelde patiënten met multipele sclerose en de ziekte van Crohn die geen gelijktijdige immunomodulerende therapie kregen.

in de onderzoeken MS1 en MS2 was het percentage van elk type infectie ongeveer 1,5 per patiëntjaar bij zowel de met TYSABRI behandelde patiënten als de met placebo behandelde patiënten.De infecties waren voornamelijk bovenste luchtweginfecties, influenza en urineweginfecties. In studie MS1 was de incidentie van ernstige infecties ongeveer 3% bij patiënten behandeld met TYSABRI en patiënten behandeld met placebo. De meeste patiënten onderbraken de behandeling met TYSABRI niet tijdens infecties. De enige opportunistische infectie in de multiple sclerose klinische trials was een geval van cryptosporidiale gastro-enteritis met een langdurig verloop.

in onderzoeken CD1 en CD2 was het aantal infecties van elk type 1,7 per patiëntjaar bij patiënten die met TYSABRI werden behandeld en 1.4 per patiëntjaar bij met placebo behandelde patiënten. In studie CD3 was de incidentie van elk type infectie 1,7 per patiëntjaar bij patiënten die met TYSABRI werden behandeld en was vergelijkbaar bij patiënten die met placebo werden behandeld. De meest voorkomendeinfecties waren nasofaryngitis, bovenste luchtweginfectie eninfluenza. De meerderheid van de patiënten onderbrak de TYSABRI-therapie niet tijdens infecties en herstel trad op met een geschikte behandeling. Gelijktijdig gebruik van Tysabri in CD klinische studies met chronische steroïden en/of methotrexaat, 6-MP en azathioprine resulteerde niet in een toename van de totale infecties in vergelijking met alleen TYSABRI; het gelijktijdig gebruik van dergelijke middelen kon echter leiden tot een verhoogd risico op ernstige infecties.

in de onderzoeken CD1 en CD2 was de incidentie van ernstige infecties ongeveer 2,1% bij zowel de met TYSABRI behandelde patiënten als de met placebo behandelde patiënten. In studie CD3 was de incidentie van ernstige infecties ongeveer 3,3% bij de met TYSABRI behandelde patiënten en ongeveer 2,8% bij de met placebo behandelde patiënten.

in klinische studies naar CD werden opportunistische infecties(pneumocystis carinii pneumonie, pulmonale mycobacterium avium intracellulare, bronchopulmonale aspergillose en burkholderia cepacia) waargenomen bij<1% van de patiënten die met TYSABRI werden behandeld; sommige van deze patiënten kregen aanhoudende immunosuppressiva . Twee ernstige niet-bacteriële meningitiden traden op bij patiënten die met TYSABRI werden behandeld in vergelijking met geen enkele bij patiënten die met placebo werden behandeld.

infusiegerelateerde reacties

een infusiegerelateerde reactie werd in klinische trials gedefinieerd als elke bijwerking die binnen twee uur na het begin van een infusie optrad. In klinische MS-onderzoeken kreeg ongeveer 24% van de met Tysabri behandelde patiënten met Multiplesclerose een infusiegerelateerde reactie, vergeleken met 18% van de met placebo behandelde patiënten. In de gecontroleerde CD klinische onderzoeken traden infusiegerelateerde reacties op bij ongeveer 11% van de met TYSABRI behandelde patiënten vergeleken met 7% van de met placebo behandelde patiënten. Reacties die vaker voorkwamen bij de MS-patiënten die met Tysabri werden behandeld dan bij de MS-patiënten die met placebo werden behandeld, waren hoofdpijn, duizeligheid, vermoeidheid, urticaria, pruritus en stijfheid. Acuteurticaria werd waargenomen bij ongeveer 2% van de patiënten. Andere overgevoeligheidsreacties werden waargenomen bij 1% van de patiënten die TYSABRI kregen. Ernstige infusiereacties met systemichypersensitiviteit traden op bij <1% van de patiënten . Alle patiënten herstelden na behandeling en / of voortzetting van de infusie.

infusiegerelateerde reacties die vaker voorkwamen bij CDP-patiënten die TYSABRI kregen dan bij patiënten die placebo kregen,waren hoofdpijn, misselijkheid, urticaria, pruritus en flushing. Ernstige infusiereacties traden op in onderzoeken CD1, CD2 en CD3 met een incidentie van <1% bij met TYSABRI behandelde patiënten.

MS-en CD-patiënten die aanhoudend positief werden voor antilichamen tegen TYSABRI hadden meer kans op een infusiegerelateerde reactie dan patiënten die antilichaamnegatief waren.

immunogeniciteit

zoals bij alle therapeutische eiwitten is er een potentieel voor immunogeniciteit. De opsporing van antilichaamvorming is hoogst afhankelijk vande gevoeligheid en specificiteit van de analyse. Bovendien kan de waargenomen incidentie van de positiviteit van antilichamen (inclusief neutraliserende antilichamen) in een assay worden beïnvloed door verschillende factoren, waaronder assay-methodologie, samplehandling, timing van monsterverzameling, gelijktijdige medicatie en onderliggende ziekte. Om deze redenen kan de vergelijking van de incidentie van antilichamen tonatalizumab in de hieronder beschreven onderzoeken met de incidentie van antilichamen in andere onderzoeken of met andere producten misleidend zijn.

patiënten in studie MS1 werden elke 12 weken getest op antilichamen tegen natalizumab. De gebruikte tests waren niet geschikt om lage tot matige concentraties antilichamen tegen natalizumab te detecteren.Ongeveer 9% van de patiënten die TYSABRI kregen, ontwikkelde tijdens de behandeling minstens één keer detecteerbare antistoffen. Ongeveer 6% van de patiënten had meer dan één keer positieve antilichamen. Ongeveer 82% van de patiënten die blijvend antilichaampositief werden, ontwikkelde na 12 weken detecteerbare antilichamen.Anti-natalizumab antilichamen neutraliseerden in vitro.

de aanwezigheid van anti-natalizumab antilichamen was gecorreleerd met een verlaging van de natalizumab serumspiegels. In studie MS1 was de gemiddelde serumconcentratie van natalizumab in week12 voorafgaand aan de infusie bij antilichaamnegatieve patiënten 15 mcg/mL vergeleken met 1,3 mcg/mL bij antilichaampositieve patiënten.Persisterende antilichaampositiviteit resulteerde in een aanzienlijke afname van de werkzaamheid van TYSABRI. Het risico op verhoogde invaliditeit en het jaarlijkse relapsepercentage waren vergelijkbaar bij patiënten die met Tysabri behandeld werden en bij patiënten die placebo kregen. Een soortgelijk fenomeen werd ook waargenomen in studie MS2.

infusiegerelateerde reacties die het vaakst in verband werden gebracht met persisterende positiviteit voor antilichamen waren urticaria, Rigor,nausea, braken, hoofdpijn, blozen, duizeligheid, pruritus, tremor, voeling en pyrexie. Bijkomende bijwerkingen die vaker voorkwamen bij aanhoudend antibody-positieve patiënten waren onder meer myalgie, hypertensie, dyspnoe, angst en tachycardie.

patiënten in CD-onderzoeken werden voor het eerst getest op antilichamen in Week 12, en bij een aanzienlijk deel van de patiënten was dit de enige test die werd uitgevoerd gezien de 12 weken durende placebogecontroleerde onderzoeken. Ongeveer 10% van de patiënten bleek minstens één keer antilichamen tegen antinatalizumab te hebben. Vijf procent (5%) van de patiënten had meer dan één keer positieve antilichamen. Persistentantilichamen resulteerden in verminderde werkzaamheid en een toename van infusiegerelateerde reacties met symptomen zoals urticaria, pruritus, misselijkheid, blozen en dyspneu.

de immunogeniciteit op lange termijn van TYSABRI en de effecten van lage tot matige spiegels van antilichamen tegen natalizumab zijn onbekend .

postmarketing ervaring

de volgende bijwerkingen zijn geïdentificeerd tijdens het gebruik van TYSABRI na goedkeuring. Omdat deze reacties vrijwillig worden gemeld bij een populatie van onzekere omvang, is het niet altijd mogelijk om de frequentie ervan betrouwbaar te schatten of een causaal verband met de blootstelling aan het geneesmiddel vast te stellen.

bloedaandoeningen: hemolytische anemie

lees de volledige FDA-voorschrijfinformatie voor Tysabri (Natalizumab)