Viread

bijwerkingen

de volgende bijwerkingen worden besproken in andere rubrieken van de etikettering:

• ernstige Acute exacerbatie van Hepatitis B bij patiënten met HBV-infectie .
• nieuwe of verergerende nierinsufficiëntie .
• Immuunreconstitutiesyndroom .
• botverlies en Mineralisatiedefecten .
• lactaatacidose / ernstige hepatomegalie met steatose .

klinische proeven ervaring

omdat klinische proeven onder zeer uiteenlopende omstandigheden worden uitgevoerd, kunnen de percentages bijwerkingen die in de klinische proeven met een geneesmiddel zijn waargenomen, niet direct worden vergeleken met de percentages in de klinische proeven met een ander geneesmiddel en weerspiegelen zij mogelijk niet de percentages die in de praktijk zijn waargenomen.

bijwerkingen uit klinische studies ervaring met met HIV-1 geïnfecteerde volwassenen

meer dan 12.000 patiënten zijn behandeld met VIREAD alleen of in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen gedurende perioden van 28 dagen tot 215 weken in klinische studies en expanded access-programma ‘ s. In totaal hebben 1.544 proefpersonen in klinische studies VIREAD 300 mg eenmaal daags gekregen; meer dan 11.000 proefpersonen hebben VIREAD gekregen in uitgebreide toegangsprogramma ‘ s.

de meest voorkomende bijwerkingen (incidentie groter dan of gelijk aan 10%, graad 2-4) die zijn vastgesteld in een van de 3 grote gecontroleerde klinische studies zijn onder meer huiduitslag, diarree, hoofdpijn, pijn, depressie, asthenie en misselijkheid.

klinische studies bij niet eerder met HIV-1 geïnfecteerde volwassen patiënten

in onderzoek 903 kregen 600 antiretroviraal-naïeve patiënten VIREAD (N = 299) of stavudine (d4T) (n=301) toegediend in combinatie met lamivudine (3TC) en efavirenz (EFV) gedurende 144 weken. De meest voorkomende bijwerkingen waren lichte tot matige gastro-intestinale bijwerkingen en duizeligheid. Milde bijwerkingen (Graad 1) kwamen vaak voor met een vergelijkbare incidentie in beide armen en omvatten duizeligheid, diarree en misselijkheid. Tabel 4 geeft de tijdens de behandeling optredende bijwerkingen (graad 2-4) weer die voorkwamen bij meer dan of gelijk aan 5% van de behandelde proefpersonen in een behandelingsgroep.

Tabel 4 : Geselecteerde bijwerkingen * (graad 2-4) gemeld bij ≥5% in een behandelingsgroep in onderzoek 903 (0-144 weken)

laboratoriumafwijkingen

Tabel 5 geeft een lijst met laboratoriumafwijkingen (graad 3-4) waargenomen in onderzoek 903. Met uitzondering van nuchtere verhogingen van cholesterol en nuchtere triglyceriden die vaker voorkwamen in de d4T-groep (40% en 9%) in vergelijking met de VIREAD-groep (respectievelijk 19% en 1%), traden laboratoriumafwijkingen die in dit onderzoek werden waargenomen met een vergelijkbare frequentie op in de VIREAD-en d4T-behandelarmen.

Tabel 5 : Leerjaar 3-4 Laboratorium Afwijkingen Gemeld bij ≥1% van VIREAD Behandelde Onderwerpen in de evaluatie 903 (0-144 Weken)

Veranderingen In botdichtheid

In HIV-1 geïnfecteerde volwassen proefpersonen in de Proef 903, er was een significant grotere gemiddelde procentuele daling van de nulmeting in BMD in de lumbale wervelkolom in onderwerpen ontvangen van VIREAD + 3TC + EFV (-2.2% ± 3.9) in vergelijking met onderwerpen ontvangen van d4T + 3TC + EFV (-1.0% ± 4.6) door 144 weken. Veranderingen in BMD in de heup waren vergelijkbaar tussen de twee behandelingsgroepen (-2,8% ± 3,5 in de VIREAD-groep Versus -2,4% ± 4,5 in de d4T-groep). In beide groepen trad het grootste deel van de afname in BMD op in de eerste 24-48 weken van het onderzoek en deze afname hield aan tot en met week 144. Achtentwintig procent van de met Viread behandelde patiënten versus 21% van de met d4T behandelde patiënten verloor ten minste 5% van de BMD aan de wervelkolom of 7% van de BMD aan de heup. Klinisch relevante fracturen (met uitzondering van vingers en tenen) werden gemeld bij 4 proefpersonen in de VIREAD-groep en 6 proefpersonen in de d4T-groep. Daarnaast waren er aanzienlijke stijgingen van de biochemische merkers van het bot metabolisme (serum bot-specifieke alkalische fosfatase, serum osteocalcin, serum C-telopeptide, en urine-N-telopeptide) en hogere serum parathyroïd hormoon niveaus en 1,25 Vitamine D-niveaus in de VIREAD groep in vergelijking met de d4T groep; echter, met uitzondering van bot-specifieke alkalische fosfatase, deze aanpassingen resulteerden in waarden bleven binnen de normale range .

in onderzoek 934 kregen 511 antiretroviraal-naïeve patiënten gedurende 144 weken efavirenz (EFV) toegediend in combinatie met emtricitabine (FTC) + VIREAD (N=257) of zidovudine (AZT)/lamivudine (3TC) (n=254). De meest voorkomende bijwerkingen (incidentie groter dan of gelijk aan 10%, alle graden) waren diarree, misselijkheid, vermoeidheid, hoofdpijn, duizeligheid, depressie, slapeloosheid, abnormale dromen en huiduitslag. Tabel 6 geeft de tijdens de behandeling optredende bijwerkingen (graad 2-4) weer die voorkwamen bij meer dan of gelijk aan 5% van de behandelde proefpersonen in een behandelingsgroep.

Tabel 6 : Geselecteerde bijwerkingen (Graad 2-4) Gemeld bij ≥5% in Elke Groep die behandeld zijn in de Proef 934 (0-144 Weken)

	VIREAD†+FTC+EFV N=257	AZT/3TC+EFV N=254
Vermoeidheid	9%	8%
Depressie	9%	7%
Misselijkheid	9%	7%
Diarree	9%	5%
Duizeligheid	8%	7%
van de Bovenste luchtwegen infecties	8%	5%
Sinusitis	8%	4%
Uitslag evenement‡	7%	9%
Hoofdpijn	6%	5%
Slapeloosheid	5%	7%
Nasofaryngitis	5%	3%
Braken	2%	5%
*de Frequenties van de bijwerkingen zijn gebaseerd op alle voor de behandeling van opkomende negatieve gebeurtenissen, ongeacht de relatie te bestuderen drug. †in week 96 tot 144 van het onderzoek kregen proefpersonen TRUVADA met EFV in plaats van VIREAD ® + FTC met EFV. ‡rash voorval omvat rash, exfoliatieve rash, gegeneraliseerde rash, maculaire rash, maculopapulaire rash, pruritische rash en vesiculaire rash. laboratoriumafwijkingen

laboratoriumafwijkingen die in dit onderzoek werden waargenomen, kwamen over het algemeen overeen met die welke in eerdere onderzoeken werden waargenomen (Tabel 7).

Tabel 7 : Belangrijke Laboratorium Afwijkingen Gemeld bij ≥1% van de Proefpersonen in Een Groep die behandeld zijn in de Proef 934 (0 – 144 Weken)

Klinische Studies Bij de Behandeling Ervaren HIV-1 Geïnfecteerde Volwassen Proefpersonen

In Proef 907, de negatieve reacties gezien bij HIV-1 geïnfecteerde behandeling ervaren proefpersonen waren over het algemeen consistent met die in behandeling-naïef onderwerpen, met inbegrip van milde tot matige symptomen van evenementen, zoals misselijkheid, diarree, braken en flatulentie. Minder dan 1% van de proefpersonen stopte met deelname aan de klinische onderzoeken vanwege gastro-intestinale bijwerkingen. Tabel 8 geeft de tijdens de behandeling optredende bijwerkingen (graad 2-4) weer die voorkwamen bij meer dan of gelijk aan 3% van de behandelde proefpersonen in een behandelingsgroep.

Tabel 8: geselecteerde bijwerkingen (graad 2-4) gemeld bij ≥3% in een behandelingsgroep in onderzoek 907 (0-48 weken)

laboratoriumafwijkingen

Tabel 9 geeft een lijst van laboratoriumafwijkingen graad 3-4 waargenomen in onderzoek 907. Laboratoriumafwijkingen traden met vergelijkbare frequentie op in de VIREAD-en placebogroepen.

Tabel 9 : Leerjaar 3-4 Laboratorium Afwijkingen Gemeld bij ≥1% van VIREAD Behandelde Onderwerpen in de evaluatie 907 (0-48 Weken)

bijwerkingen Uit Klinische Studies Ervaring In HIV-1 Geïnfecteerde Pediatrische Onderwerpen 2 Jaar En Ouder

Evaluatie van bijwerkingen is gebaseerd op twee gerandomiseerde studies (Trials 352 321) in 184 HIV-1 geïnfecteerde pediatrische patiënten (2 jaar tot minder dan 18 jaar) die het ontvangen van de behandeling met VIREAD (N=93) of placebo/active comparator (N=91) in combinatie met andere antiretrovirale middelen voor 48 weken . De bijwerkingen die werden waargenomen bij proefpersonen die werden behandeld met VIREAD kwamen overeen met de bijwerkingen die werden waargenomen in klinische onderzoeken bij volwassenen.

in onderzoek 352 kregen 89 pediatrische patiënten (2 jaar tot jonger dan 12 jaar) VIREAD voor een mediane blootstelling van 104 weken. 4 van deze patiënten stopten met de studie vanwege bijwerkingen die consistent waren met proximale niertubulopathie. Drie van deze 4 patiënten hadden hypofosfatemie en hadden ook dalingen in de BMD Z-score van het totale lichaam of de wervelkolom .

veranderingen in botmineraaldichtheid

in studie 321 (12 jaar tot jonger dan 18 jaar) was de gemiddelde snelheid van BMD-toename in Week 48 minder in de VIREAD-groep in vergelijking met de placebogroep. Zes met VIREAD behandelde proefpersonen en één met placebo behandelde proefpersonen hadden significant BMD-verlies van de lumbale wervelkolom (meer dan 4%) In Week 48. De veranderingen ten opzichte van de baseline BMD Z-scores waren -0,341 voor de lumbale wervelkolom en -0,458 voor het totale lichaam bij de 28 proefpersonen die gedurende 96 weken met VIREAD werden behandeld. In onderzoek 352 (2 jaar tot 12 jaar oud) was de gemiddelde snelheid van BMD-toename in de lumbale wervelkolom in Week 48 vergelijkbaar tussen de VIREAD-en de D4T-of AZT-behandelgroepen. De totale BMD-toename in het lichaam was minder in de VIREAD-groep in vergelijking met de D4T-of AZT-behandelgroep. Eén met VIREAD behandelde patiënt en geen van de met d4T of AZT behandelde patiënten ondervonden significant BMD – verlies van de lumbale wervelkolom (meer dan 4%) In Week 48. De veranderingen ten opzichte van baseline in BMD Z-scores waren -0,012 voor de lumbale wervelkolom en -0,338 voor het totale lichaam bij de 64 proefpersonen die gedurende 96 weken met VIREAD werden behandeld. In beide onderzoeken bleek de skeletgroei (lengte) gedurende de duur van de klinische onderzoeken onaangetast te zijn .

bijwerkingen Uit Klinische Studies Ervaring Op HBV-Geïnfecteerde Volwassenen

Klinische Studies Bij Volwassen patiënten Met Chronische Hepatitis B En Gecompenseerde leverziekte

In gecontroleerde klinische studies bij 641 patiënten met chronische hepatitis B (0102 en 0103), meer patiënten die werden behandeld met VIREAD tijdens de 48-weekse dubbelblinde periode ervaren misselijkheid: 9% met VIREAD versus 2% met HEPSERA . Andere tijdens de behandeling opgetreden bijwerkingen die werden gemeld bij meer dan 5% van de met VIREAD behandelde proefpersonen waren: buikpijn, diarree, hoofdpijn, duizeligheid, vermoeidheid, nasofaryngitis, rugpijn en huiduitslag.

in de onderzoeken 0102 en 0103, tijdens de open-label fase van de behandeling met VIREAD (week 48-384), had 2% van de proefpersonen (13/585) een bevestigde toename in serumcreatinine van 0,5 mg/dL ten opzichte van de uitgangswaarde. Er werd geen significante verandering in het verdraagbaarheidsprofiel waargenomen bij voortzetting van de behandeling tot 384 weken.

laboratoriumafwijkingen

Tabel 10 geeft een lijst van laboratoriumafwijkingen graad 3-4 tot en met Week 48. Graad 3-4 laboratoriumafwijkingen waren vergelijkbaar bij patiënten die de behandeling met VIREAD gedurende maximaal 384 weken voortzetten in deze onderzoeken.

Tabel 10 : Leerjaar 3-4 Laboratorium Afwijkingen Gemeld bij ≥1% van VIREAD Behandelde Onderwerpen in Proeven 0102 en 0103 (0-48 Weken)

De totale incidentie van op-behandeling ALT fakkels (gedefinieerd als serum ALT groter dan 2 x uitgangswaarde en meer dan 10 x ULN, met of zonder bijbehorende symptomen) was vergelijkbaar tussen VIREAD (2.6%) en HEPSERA (2%). ALAT-verhogingen traden over het algemeen op binnen de eerste 4 tot 8 weken van de behandeling en gingen gepaard met dalingen in HBV DNA-spiegels. Niemand had bewijs van decompensatie. ALT-verhogingen verdwenen doorgaans binnen 4 tot 8 weken zonder veranderingen in de studiemedicatie.

de bijwerkingen die werden waargenomen bij patiënten met chronische hepatitis B-en lamivudineresistentie die werden behandeld met VIREAD kwamen overeen met de bijwerkingen die werden waargenomen in andere klinische HBV-onderzoeken bij volwassenen.Klinische onderzoeken bij volwassen patiënten met chronische Hepatitis B en gedecompenseerde leverziekte

in onderzoek 0108 werd een kleine gerandomiseerde, dubbelblinde, actief-gecontroleerde studie met patiënten met chronische HBV en gedecompenseerde leverziekte gedurende maximaal 48 weken behandeld met VIREAD of andere antivirale geneesmiddelen . Van de 45 proefpersonen die VIREAD kregen, waren de meest gemelde bijwerkingen die tijdens de behandeling optraden, ongeacht de ernst ervan, buikpijn (22%), misselijkheid (20%), slapeloosheid (18%), pruritus (16%), braken (13%), duizeligheid (13%) en pyrexie (11%). Twee van de 45 (4%) proefpersonen overleden tot en met week 48 van de studie als gevolg van progressie van de leverziekte. Drie van de 45 (7%) proefpersonen stopten met de behandeling vanwege een bijwerking. Vier van de 45 (9%) proefpersonen hadden een bevestigde toename in serumcreatinine van 0,5 mg/dL (1 patiënt had ook een bevestigde serumfosforspiegel van minder dan 2 mg/Dl tot en met Week 48). Drie van deze patiënten (van wie elk een Child-Pugh score groter dan of gelijk aan 10 en MELD score groter dan of gelijk aan 14 bij aanvang) ontwikkelden nierfalen. Omdat zowel VIREAD als gedecompenseerde leverziekte een invloed kunnen hebben op de nierfunctie, is de bijdrage van VIREAD aan nierinsufficiëntie in deze populatie moeilijk vast te stellen.

Eén van de 45 proefpersonen ondervond tijdens de behandeling een hepatische opflakkering tijdens het 48 weken durende onderzoek.

bijwerkingen uit klinische studies ervaring met met HBV geïnfecteerde pediatrische patiënten van 2 jaar en ouder

beoordeling van bijwerkingen bij pediatrische patiënten met chronische HBV is gebaseerd op twee gerandomiseerde onderzoeken: Onderzoek GS-US-174-0115 bij 106 proefpersonen (12 jaar tot jonger dan 18 jaar) die gedurende 72 weken behandeld werden met VIREAD (N=52) of placebo (n=54) en onderzoek GS-US-174-0144 bij 89 proefpersonen (2 jaar tot jonger dan 12 jaar) die gedurende 48 weken behandeld werden met VIREAD (n=60) of placebo (n=29). De bijwerkingen die werden waargenomen bij pediatrische patiënten die werden behandeld met VIREAD kwamen overeen met de bijwerkingen die werden waargenomen in klinische onderzoeken met VIREAD bij volwassenen.

in onderzoek 115 (12 jaar tot jonger dan 18 jaar) en onderzoek 144 (2 jaar tot jonger dan 12 jaar) vertoonden zowel de VIREAD-als de placebo-behandelingsarmen een totale toename van de gemiddelde lumbale wervelkolom en totale lichaamsbmd gedurende respectievelijk 72 en 48 weken, zoals verwacht voor een pediatrische populatie (Tabel 11). In onderzoek 115 was het gemiddelde percentage BMD-winsten vanaf baseline tot week 72 in lumbale wervelkolom en totale lichaamsbmd bij met VIREAD behandelde proefpersonen lager dan het gemiddelde percentage BMD-winsten waargenomen bij met placebo behandelde proefpersonen (Tabel 11).Drie proefpersonen (6%) in de VIREAD-groep en twee proefpersonen (4%) in de placebogroep hadden significant BMD-verlies van de lumbale wervelkolom (groter dan of gelijk aan 4%) in Week 72. In onderzoek 144 (2 jaar tot 12 jaar oud) was het gemiddelde percentage BMD-winsten ten opzichte van baseline tot week 48 in lumbale wervelkolom en totale lichaamsbmd bij met VIREAD behandelde proefpersonen lager dan het gemiddelde percentage BMD-winsten waargenomen bij met placebo behandelde proefpersonen. In Week 48 was het cumulatieve percentage proefpersonen met een afname van meer dan of gelijk aan 4% in BMD van de wervelkolom of het gehele lichaam numeriek hoger voor proefpersonen in de TDF-groep in vergelijking met de placebogroep (Tabel 11). Zoals waargenomen in pediatrische onderzoeken bij HIV-geïnfecteerde proefpersonen werd de normale skeletgroei (lengte) gedurende de duur van het klinische onderzoek niet beïnvloed .

Tabel 11 : Verandering in botmineraaldichtheid ten opzichte van Baseline bij pediatrische patiënten van 2 jaar tot <12 jaar (onderzoeken 115 en 144)

de effecten van VIREAD-geassocieerde veranderingen in BMD en biochemische markers op de gezondheid van de botten op lange termijn en toekomstig risico op fracturen bij pediatrische patiënten van 2 jaar en ouder zijn onbekend. Het langetermijneffect van lagere wervelkolom en totale lichaamsbmd op de skeletgroei bij pediatrische patiënten van 2 jaar en ouder, en in het bijzonder de effecten van langdurige blootstelling bij jongere kinderen is onbekend .

postmarketingervaring

de volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik na goedkeuring van VIREAD. Omdat postmarketingreacties vrijwillig worden gemeld bij een populatie van onzekere omvang, is het niet altijd mogelijk om de frequentie ervan betrouwbaar in te schatten of een causaal verband met blootstelling aan het geneesmiddel vast te stellen.

Aandoeningen van het Immuunsysteem

allergische reacties, waaronder angio-oedeem

Metabolisme En Voeding Stoornissen

melkzuur acidose, hypokaliëmie, hypophosphatemia

Ademhalingsstelsel -, Borstkas-En Mediastinale Aandoeningen

dyspnoe

Gastro-intestinale Stoornissen

pancreatitis, verhoogd amylase, buikpijn

lever-gal-Aandoeningen

hepatische steatosis, hepatitis, verhoogde lever enzymen (meestal AST, ALT gamma-GT)

Huid-En onderhuidaandoeningen

uitslag

Musculoskeletale En bindweefselaandoeningen

rhabdomyolyse, osteomalacie (manifesteert als botpijn en die kan bijdragen aan fracturen), spierzwakte, myopathie

Nier-En Urinewegaandoeningen

acuut nierfalen, nierfalen, acute tubulaire necrose, Fanconi-syndroom, proximale renale tubulopathy, interstitiële nefritis (waaronder acute gevallen), nefrogene diabetes insipidus, nierinsufficiëntie, verhoogd creatinine, proteïnurie, polyurie

Algemene Aandoeningen En de plaats van Toediening Voorwaarden

asthenie

De volgende bijwerkingen, vermeld onder de lichaamssysteem rubrieken hierboven, kan optreden als gevolg van proximale niertubulopathie: rhabdomyolyse, osteomalacie, hypokaliëmie, spierzwakte, myopathie, hypofosfatemie.

lees de volledige voorschrijfinformatie van de FDA voor Viread (tenofovirdisoproxilfumaraat))