Wat zijn klinische studies met adaptief ontwerp?

adaptieve klinische proefontwerpen zijn uitgebreid gebruikt bij de ontwikkeling van medische hulpmiddelen, en de geleerde lessen worden nu toegepast op de ontwikkeling van geneesmiddelen.

adaptief ontwerp kan het aantal patiënten in een onderzoek en het aantal onderzoeken in het algemeen verminderen. Het kan zelfs meer informatieve proefresultaten. De extra flexibiliteit die adaptive design biedt, kan ook de aanvaardbaarheid voor belanghebbenden vergroten.

adaptief ontwerp is met name nuttig voor adequaat gecontroleerde klinische veiligheids-en werkzaamheidsstudies. Adaptief ontwerp kan ook heel nuttig zijn in vroege fase studies en verkennende proeven, evenals latere proeven die worden uitgevoerd om te voldoen aan post-marketing verplichtingen. Met behulp van adaptief ontwerp in een verkennende setting kan evaluatie van een breed scala van doses, regimes, populaties, enzovoort, met de mogelijkheid om evaluatie van suboptimale keuzes te stoppen. Naast extra flexibiliteit heeft deze aanpak het ethische voordeel dat minder proefpersonen worden blootgesteld aan suboptimale behandelingen.

adaptief versus niet-adaptief klinisch onderzoek

Wat is adaptief ontwerp en hoe kan het effectief worden gebruikt? Om deze vraag te helpen beantwoorden, heeft de FDA in November 2019 haar laatste leidraad gepubliceerd over “adaptieve ontwerpen voor klinische Trials van geneesmiddelen en Biologica”.

in de leidraad voor 2019 wordt een adaptief ontwerp gedefinieerd als ” een ontwerp van een klinische studie dat prospectief geplande wijzigingen van een of meer aspecten van het ontwerp mogelijk maakt op basis van het verzamelen van gegevens van proefpersonen in die studie.”Niet-adaptieve proefontwerpen bevatten geen dergelijke mogelijkheden voor wijziging.

adaptieve en niet-adaptieve klinische Studievoorbeelden

een bekend voorbeeld van adaptieve opzet bestaat in dosisescalatiestudies in de vroege fase. Deze studies maken vaak gebruik van prospectief geplande tussentijdse beoordelingen van farmacokinetische en veiligheidsgegevens door een beoordelingscommissie, die vervolgens beslissingen neemt over hoe verder te gaan. In dergelijke gevallen moet het protocol duidelijk en prospectief de samenstelling van het Comité definiëren en criteria vaststellen voor het al dan niet stoppen met doseren, herhalen van de vorige dosis of overgaan tot een hogere dosis.

in een klinische studie met niet-adaptieve opzet worden kritische onderzoeksparameters gepland op basis van aannames en beste schattingen. Dit omvat zaken als populatiemiddelen en gebeurtenispercentages, variantie, dosis-respons-effectgrootte en locatie, en beëindigingspercentages. Dit kan goed werken wanneer schattingen en veronderstellingen accuraat zijn, maar problemen kunnen zich voordoen als ze niet.

niet-adaptieve studieontwerpen bevatten vaak elementen om de risico ‘ s in verband met onzekerheid te verminderen. Bijvoorbeeld, als de studie is bedoeld om dosis-respons te bepalen, kan het protocol meerdere vaste-grootte gerandomiseerde groepen omvatten om ervoor te zorgen dat een optimale dosis wordt gevangen. Dergelijke ontwerpbeslissingen worden genomen met dien verstande dat verscheidene groepen waarschijnlijk met suboptimale doses zullen worden behandeld. Op deze manier ruilt het studieontwerp efficiëntie in voor het verminderen van het risico dat de optimale dosis wordt gemist.

maar wat als u de efficiëntie niet in gevaar hoefde te brengen om ervoor te zorgen dat de optimale dosis wordt vastgelegd? In tegenstelling tot conventionele studieontwerpen, zou een adaptief ontwerp een modelgebaseerde benadering kunnen gebruiken om Fase 2-doses te selecteren. Het model kon vervolgens worden aangepast naarmate er tussentijdse gegevens beschikbaar kwamen en worden gebruikt om wijzigingen in de onderzoeksopzet te informeren om het aantal proefpersonen dat suboptimale doses kreeg te verminderen en zich te concentreren op doses die potentieel werkzaam zijn.

adaptief ontwerp kan ook futiliteitscriteria bevatten, die nuttig zijn in gevallen waarin het geneesmiddel mogelijk geen werkzaamheid heeft. In plaats van te wachten op de voltooiing van de studie, kan een adaptief ontwerp tussentijdse gegevens gebruiken om te evalueren of het inschrijven van meer proefpersonen zou leiden tot een mislukte studie. Een ander voorbeeld van waar adaptief ontwerp nuttig zou kunnen zijn, is het bepalen van een geschikte steekproefgrootte voor de studie. In een conventionele studie, is er een risico van onderbouwing van een studie als schattingen van variantie en behandeling effect zijn overdreven optimistisch; evenzo, als deze parameterschattingen zijn te conservatief, dan kunt u eindigen met een excessief grote studiepopulatie.

als een onderzoek onvoldoende wordt beheerd, zullen de onderzoeksgegevens vanuit statistisch oogpunt niet voldoende robuust zijn om zinvolle conclusies te ondersteunen. Als de studiepopulatie te groot is, worden aanzienlijke hoeveelheden tijd en geld verspild. Gebruikend een adaptief ontwerp, kan de steekproefgrootte worden aangepast gebaseerd op het accumuleren van studiegegevens op een manier die deze ongewenste resultaten vermijdt.

kortom, het centrale voordeel van adaptief ontwerp is de mogelijkheid om prospectief geplande mogelijkheden op te nemen voor het wijzigen van onderzoeksopzetelementen en hypothesen op basis van tussentijdse gegevensanalyses. Dergelijke wijzigingen moeten prospectief in het protocol worden gepland en eventuele tussentijdse analyses moeten op statistische vertekening worden gecontroleerd.

Wat Kan Worden Gewijzigd?

voorbeelden van prospectief geplande wijzigingen die kunnen worden opgenomen in een proef met adaptief ontwerp zijn::

• Aanpassingen aan randomisatie procedures, dat kan leiden tot meer vakken wordt toegewezen aan de meest veelbelovende behandeling armen
• laten vallen of toe te voegen behandeling armen of doses
• Aanpassingen aan de grootte van de steekproef op basis van (tussentijdse) resultaten
• Adaptive verrijking van de patiëntenpopulatie
• Vooraf opgegeven stoppen regels voor de werkzaamheid of nutteloosheid

Tijdens deze wijzigingen zijn gebruikelijk in adaptive design proeven, niet alles kan geschikt zijn voor elke beproeving. Je moet zorgvuldig overwegen welke aspecten te maken “adaptief,” als ongepaste keuzes of te veel flexibiliteit kan leiden tot vooringenomenheid.

overwegingen voor adaptieve ontwerpen

De Leidraad voor 2019 identificeert vier belangrijke principes waarmee rekening moet worden gehouden bij het ontwerpen van een adaptieve ontwerpstudie:

1. controle van de kans op foutieve conclusies
2. schatting van behandelingseffecten
3. Trialplanning
4. handhaving van trialgedrag en integriteit

controle van de kans op foutieve conclusies

Eén strategie die wordt gebruikt bij adaptief ontwerp is het plannen van een voorlopige, ongeblindeerde test halverwege het geplande onderzoek om te bepalen of een eindpunt voor de werkzaamheid is bereikt. Het vroegtijdig bereiken van een eindpunt kan de tijd en middelen die nodig zijn voor de studie aanzienlijk verminderen. Als het eindpunt niet is bereikt, wordt het onderzoek voortgezet met een volgende test wanneer het onderzoek is voltooid. In het tweede geval zal de toename van het aantal tests de kans op fouten van deze eindanalyse vergroten. Daarom moet bij de prospectieve planning rekening worden gehouden met mogelijke effecten op de statistische validiteit van de eindanalyse.

niet-adaptieve proeven zijn historisch gebaseerd op statistische theorie om ervoor te zorgen dat Type I en II fouten goed worden gecontroleerd. Dit impliceert gewoonlijk het gebruiken van een vooraf gespecificeerd significantieniveau, zoals 5%. Deze aanpak is echter niet haalbaar voor ontwerpen die verschillende elementen aanpassen. In dergelijke gevallen, kunnen klinische proefsimulaties een nuttig hulpmiddel zijn om in adaptieve proefontwerp te helpen. Hypothetische klinische proeven kunnen worden gesimuleerd op basis van een reeks veronderstellingen om een schatting van de fout op basis van die veronderstellingen te produceren.

het schatten van behandelingseffecten

een mogelijke bron van bias kunnen veranderingen zijn waarbij het type gegevens in de primaire analyse betrokken is (bijvoorbeeld eindpunten, populaties), die interpretaties van het behandelingseffect moeilijk kunnen maken. Methoden voor het aanpassen van ramingen om de vertekening te verminderen, indien beschikbaar, moeten prospectief worden gepland en voor het rapporteren van resultaten worden gebruikt. In gevallen waarin dergelijke methoden mogelijk niet altijd beschikbaar zijn, moet ten minste de mate van vertekening worden geëvalueerd en moeten schattingen van het effect van de behandeling met de nodige voorzichtigheid worden gepresenteerd en geïnterpreteerd.

Proefplanning

prospectieve planning moet strikt zijn en het verwachte aantal en tijdstip van tussentijdse analyses, het type aanpassing(en), de te gebruiken statistische inferentiële methoden en het specifieke algoritme voor het aanpassingsbesluit omvatten. Een uitgebreid analyseplan dat voorafgaand aan de start van de proef werd ontwikkeld, vergroot het vertrouwen dat adaptieve beslissingen niet op ongeplande wijze werden genomen op basis van het vergaren van kennis.

handhaving van het gedrag en de integriteit van het onderzoek

kennis van het verzamelen van gegevens in een onderzoek kan van invloed zijn op het verloop en de uitvoering van een onderzoek, evenals op het gedrag van de opdrachtgever. Daarom wordt ten zeerste aanbevolen de toegang tot vergelijkende tussentijdse resultaten te beperken tot personen die onafhankelijk zijn van degenen die de proef uitvoeren of beheren. Bij het plannen van een adaptieve proef is het belangrijk dat mogelijke bronnen en gevolgen van proefgedrag worden geïdentificeerd. Er moeten plannen zijn om deze problemen te voorkomen, met inbegrip van processen die bedoeld zijn om blindering te controleren en toegang tot documenten gedurende de hele proef te documenteren, aangezien deze en soortgelijke problemen vaak niet kunnen worden aangepast nadat de gegevens zijn verzameld.

potentiële uitdagingen van adaptief ontwerp

naast de hierboven beschreven overwegingen, zijn er enkele potentiële beperkingen waarmee rekening moet worden gehouden bij het kiezen van een adaptief ontwerp. Terwijl het aantal proeven kan worden verminderd met behulp van een adaptief ontwerp (bijv., door het elimineren van een verkennende studie ten gunste van het opnemen van verkennende doelen binnen een adaptieve ontwerpstudie), kritische inzichten kunnen worden gemist tijdens een snelle tussentijdse analyse die zou kunnen zijn gevangen door meer doordachte analyses na een verkennende studie. Dit kan resulteren in onvoldoende herkenning van veiligheidskwesties of andere kritieke informatie met betrekking tot behandelingsrespons, interacties met gelijktijdige behandelingen of andere variabelen. Dergelijke overzichts kunnen kostbaar zijn en kunnen de Algemene ontwikkelingstijden verlengen.

ten slotte is adaptief ontwerp mogelijk niet de beste optie voor alle klinische onderzoeken. Dit omvat korte studies (b. v., 2-8 weken) in populaties die zeer snel kunnen worden aangeworven (d.w.z., minder dan 3-6 maanden), aangezien de rekrutering moet worden gestopt terwijl tussentijdse analyses worden uitgevoerd. Omgekeerd kan een adaptief ontwerp zeer geschikt zijn voor een langere studie waarbij tussentijdse gegevens van een kortdurend eindpunt (bijv. na 6 weken) worden gebruikt om een langtermijn-eindpunt (bijv. 6-12 maanden) te voorspellen, aangezien het in dit geval niet nodig is de werving van patiënten te stoppen.

adaptieve ontwerpen werken meestal het best en met minder risico wanneer slechts een paar kwesties (bijv. dosis, populatie subgroepen, eindpunten) moeten worden onderzocht. Voor programma ‘ s waar er significante onzekerheid rond vele parameters is, kan het uitvoeren van een verkennende studie voorafgaand aan het ontwerpen van de “adequaat gecontroleerde” studie extra inzichten met betrekking tot ten minste enkele van deze parameters opleveren. Dit kan de onzekerheid verminderen en de aanpak efficiënter en informatief maken.

conclusies

klinische proeven met adaptieve opzet kunnen belangrijke voordelen bieden ten opzichte van conventioneel opgezette proeven, waaronder de flexibiliteit om prospectief geplande wijzigingen aan te brengen in bepaalde elementen van de opzet van het onderzoek en om meer informatieve en efficiënte onderzoeksresultaten te bereiken. Adaptief ontwerp is echter niet zonder risico ‘ s. Het is daarom van het grootste belang dat alle beslissingen over het ontwerp van het onderzoek zorgvuldig worden overwogen en prospectief worden gespecificeerd.

overweegt u een adaptief ontwerponderzoek te ontwerpen? Neem Contact op met een van onze senior wetenschappers om ervoor te zorgen dat je het meeste uit je studieontwerp haalt.

Download Blog als PDF

neem contact met ons op