prezydent-elekt Garfield mianował Jamesa G. Blaine ’ a, swojego byłego rywala o Republikańską nominację prezydencką, do swojego gabinetu jako sekretarza stanu. Blaine objął urząd w 1881 roku. Jako sekretarz, Blaine kontynuował swoje długie zainteresowanie Ameryką Łacińską, ” po pierwsze, aby doprowadzić do pokoju i zapobiec daremnym wojnom w Ameryce Północnej i Południowej; po drugie, aby kultywować takie przyjazne stosunki handlowe ze wszystkimi krajami amerykańskimi, które doprowadziłyby do dużego wzrostu handlu eksportowego Stanów Zjednoczonych.”
dążył do wyłącznej kontroli USA nad każdym kanałem, który ma być zbudowany na przesmyku Ameryki Środkowej, cel ostatecznie zrealizowany w 1901 roku w traktacie Hay-Pauncefote z Wielką Brytanią. Starał się utrzymać Hawaje jako „część amerykańskiego systemu”, chociaż Hawaje nie zostały zaanektowane aż do 1898 roku. Bezskutecznie próbował rozwiązać wojnę na Pacyfiku 1879-1883 pomiędzy Chile, Peru i Boliwią. Zabójstwo prezydenta Garfielda w lipcu 1881 roku podniosło Chestera Arthura na urząd prezydenta, a ponieważ Arthur należał do innego skrzydła Partii Republikańskiej, dni Blaine ’ a w gabinecie były policzone. Po tym, jak Arthur odwołał planowany Kongres Panamerykański, Blaine zrezygnował ze stanowiska sekretarza stanu w grudniu 1881 roku.
kiedy Benjamin Harrison został wybrany na prezydenta w 1888 roku, zaprosił Blaine ’ a na stanowisko Sekretarza Stanu po raz kolejny. W 1889 roku w Waszyngtonie zwołano Kongres Panamerykański. Blaine następnie prowadzi niestrudzenie kampanię na rzecz traktatów arbitrażowych z narodami Ameryki Łacińskiej i dla władz Kongresu do negocjowania umów handlowych na zasadzie wzajemności. „Porywająca polityka zagraniczna „Blaine’ a obejmowała również rozstrzygnięcie sporu z Niemcami i Wielką Brytanią o Wyspy Samoańskie, długotrwałe negocjacje z Wielką Brytanią w sprawie prawa kanadyjskich statków do polowania na foki na Morzu Beringa oraz rozstrzygnięcie poważnych sporów z Chile i Włochami w sprawie mordowania obywateli amerykańskich. Głównym osiągnięciem Blaine ’ a w jego drugiej kadencji jako sekretarza było promowanie bliższych stosunków politycznych i handlowych między Stanami Zjednoczonymi a narodami Ameryki Łacińskiej. Ale nawet tutaj te dobre uczucia zaczęły się pogarszać wraz z rosnącym jingoizmem w Stanach Zjednoczonych, który wzbudził utajone latynoamerykańskie podejrzenia o „Kolosa północy.”Czy to z powodu pogarszających się stosunków z prezydentem Harrisonem, pogarszającego się stanu zdrowia, czy też ambicji, aby ponownie zapewnić Republikańską nominację na prezydenta, Blaine podał się do dymisji w czerwcu 1892 roku. James G. Blaine,” człowiek z Maine”, zmarł w styczniu 1893 roku w wieku 63 lat.