czym są badania kliniczne Adaptive Design?

adaptacyjne projekty badań klinicznych były szeroko stosowane w opracowywaniu urządzeń medycznych, a wyciągnięte wnioski są obecnie stosowane w opracowywaniu leków.

adaptacyjna konstrukcja może zmniejszyć liczbę pacjentów w badaniu i ogólną liczbę badań. Może nawet dostarczyć bardziej pouczających wyników badań. Dodatkowa elastyczność, jaką oferuje adaptive design, może również zwiększyć akceptowalność dla zainteresowanych stron.

projekt adaptacyjny jest szczególnie przydatny w odpowiednio kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności. Adaptacyjne projektowanie może być również bardzo korzystne we wczesnych fazach badań i prób rozpoznawczych, jak również w późniejszych badaniach przeprowadzonych w celu spełnienia zobowiązań po wprowadzeniu produktu do obrotu. Wykorzystanie projektu adaptacyjnego w środowisku eksploracyjnym może umożliwić ocenę szerokiego zakresu dawek, schematów, populacji i tak dalej, z możliwością przerwania oceny nieoptymalnych wyborów. Oprócz dodatkowej elastyczności, takie podejście przynosi korzyści etyczne polegające na narażeniu mniejszej liczby osób na nieoptymalne leczenie.

adaptacyjny vs. Nieadaptacyjny projekt badania klinicznego

co to jest projekt adaptacyjny i jak można go skutecznie wykorzystać? Aby pomóc odpowiedzieć na to pytanie, FDA opublikowała ostateczne wytyczne dotyczące „adaptacyjnych projektów do badań klinicznych leków i leków biologicznych” w listopadzie 2019 roku.

wytyczne z 2019 r. definiują projekt adaptacyjny jako ” projekt badania klinicznego, który pozwala na prospektywne zaplanowanie modyfikacji jednego lub więcej aspektów projektu w oparciu o gromadzenie danych od uczestników tego badania.”Nieadaptacyjne projekty próbne nie uwzględniają takich możliwości modyfikacji.

adaptacyjne i Nieadaptacyjne przykłady badań klinicznych

znany przykład adaptacyjnego projektowania istnieje we wczesnej fazie badań zwiększania dawki. W badaniach tych często stosuje się planowane prospektywnie okresowe przeglądy danych farmakokinetycznych i dotyczących bezpieczeństwa, przeprowadzane przez komisję rewizyjną, która następnie podejmuje decyzję o sposobie postępowania. W takich przypadkach protokół powinien jasno i prospektywnie określać skład komitetu i kryteria, czy przerwać podawanie, powtórzyć poprzednią dawkę, czy przejść na większą dawkę.

w projektowym badaniu klinicznym bez adaptacji krytyczne parametry badania są planowane przy użyciu założeń i najlepszych szacunków. Obejmuje to takie rzeczy, jak średnia populacji i częstość zdarzeń, wariancja, wielkość i lokalizacja efektu dawki i Odpowiedzi oraz wskaźniki przerwania leczenia. Może to działać dobrze, gdy szacunki i założenia są dokładne, ale mogą pojawić się problemy, jeśli nie są.

projekty badań nieadaptacyjnych często zawierają elementy zmniejszające ryzyko związane z niepewnością. Na przykład, jeśli badanie ma na celu określenie dawki-odpowiedź, protokół może obejmować wiele randomizowanych grup o stałej wielkości w celu zapewnienia, że optymalna dawka jest wychwytywana. Takie decyzje projektowe są podejmowane przy założeniu, że kilka grup będzie prawdopodobnie leczonych dawkami nieoptymalnymi. W ten sposób projekt badania wymienia efektywność w zamian za zmniejszenie ryzyka pominięcia optymalnej dawki.

ale co, jeśli nie musisz obniżać wydajności, aby zapewnić optymalną dawkę? W przeciwieństwie do konwencjonalnych projektów badawczych, projekt adaptacyjny może wykorzystywać podejście oparte na modelu do wyboru dawek Fazy 2. Model ten można następnie dostosować, gdy dostępne będą tymczasowe dane i wykorzystać je do zmiany projektu badania w celu zmniejszenia liczby pacjentów otrzymujących dawki nieoptymalne i skupienia się na dawkach, które mają potencjał skuteczności.

projekt adaptacyjny może również obejmować kryteria daremności, które są przydatne w przypadkach, gdy lek może nie mieć skuteczności. Zamiast czekać na zakończenie badania, projekt adaptacyjny może wykorzystywać dane tymczasowe do oceny, czy zapisanie większej liczby osób doprowadziłoby do nieudanego badania. Innym przykładem, gdzie adaptacyjny projekt może być korzystne jest określenie odpowiedniej wielkości próby dla badania. W konwencjonalnym badaniu istnieje ryzyko niedostatecznej mocy badania, jeśli szacunki wariancji i efektu leczenia są zbyt optymistyczne; podobnie, jeśli te szacunki parametrów są zbyt konserwatywne, możesz skończyć z nadmiernie dużą populacją badaną.

jeśli badanie jest niedostateczne, dane z badania nie będą wystarczająco wiarygodne ze statystycznego punktu widzenia, aby poprzeć sensowne wnioski. Jeśli badana populacja jest zbyt duża, marnuje się znaczne ilości czasu i pieniędzy. Stosując projekt adaptacyjny, wielkość próby można dostosować w oparciu o gromadzenie danych z badań w sposób, który pozwala uniknąć tych niepożądanych wyników.

podsumowując, główną zaletą projektowania adaptacyjnego jest możliwość uwzględnienia prospektywnie planowanych możliwości modyfikacji elementów projektu badawczego i hipotez opartych na tymczasowych analizach danych. Zmiany takie muszą być planowane prospektywnie w protokole, a wszelkie analizy okresowe muszą być kontrolowane pod kątem odchylenia statystycznego.

Co Można Modyfikować?

przykłady prospektywnie planowanych modyfikacji, które mogą zostać uwzględnione w badaniu adaptacyjnym projektu obejmują:

• dostosowania do procedur randomizacji, które mogą prowadzić do przypisania większej liczby pacjentów do bardziej obiecujących ramion leczenia
• zaniechania lub dodania ramion leczenia lub dawek
• dostosowania do wielkości próby na podstawie wyników pośrednich
• adaptacyjne wzbogacenie w populacji pacjentów
• wcześniej określone zasady zatrzymania skuteczności lub daremności
• chociaż zmiany te są powszechne w adaptacyjnych badaniach projektowych, nie wszystkie mogą być odpowiednie dla każdego badania. Powinieneś dokładnie rozważyć, które aspekty należy „adaptować”, ponieważ nieodpowiednie wybory lub zbyt duża elastyczność mogą wprowadzić stronniczość.
  

  uwagi dotyczące projektów adaptacyjnych

  wytyczne z 2019 r. określają cztery kluczowe zasady, które należy wziąć pod uwagę przy projektowaniu próbnego projektu adaptacyjnego:

  1. kontrolowanie szansy na błędne wnioski
  2. Szacowanie efektów leczenia
  3. planowanie próby
  4. utrzymanie zachowania i integralności próby

  kontrolowanie szansy na błędne wnioski

  jedną ze strategii stosowanych w projektowaniu adaptacyjnym jest zaplanowanie wstępnego, nieskrępowanego testu w połowie zaplanowanego badania w celu ustalenia, czy punkt końcowy skuteczności został osiągnięty. Wczesne osiągnięcie punktu końcowego może znacznie skrócić czas i zasoby potrzebne do przeprowadzenia badania. Jeśli punkt końcowy nie został osiągnięty, badanie jest kontynuowane z kolejnym testem po jego zakończeniu. W drugim przypadku wzrost liczby testów zwiększy prawdopodobieństwo błędu tej ostatecznej analizy. W związku z tym potencjalne skutki dla statystycznej ważności analizy końcowej powinny być brane pod uwagę podczas planowania perspektywicznego.

  badania Nieadaptacyjne historycznie opierały się na teorii statystycznej, aby zapewnić właściwą kontrolę błędów typu I I II. Zwykle wiąże się to z użyciem wcześniej określonego poziomu istotności, takiego jak 5%. Jednak takie podejście nie jest możliwe w przypadku projektów, które dostosowują kilka elementów. W takich przypadkach symulacje badań klinicznych mogą być użytecznym narzędziem wspomagającym adaptacyjne projektowanie badań. Hipotetyczne badania kliniczne mogą być symulowane w oparciu o szereg założeń w celu oszacowania błędu w oparciu o te założenia.

  Szacowanie efektów leczenia

  jednym z potencjalnych źródeł błędu mogą być zmiany dotyczące rodzaju danych w analizie pierwotnej (np. punkty końcowe, populacje), które mogą utrudniać interpretację efektu leczenia. Metody dostosowania oszacowań w celu ograniczenia uprzedzeń, o ile są dostępne, powinny być prospektywnie planowane i stosowane do zgłaszania wyników. W przypadkach, w których takie metody nie zawsze mogą być dostępne, należy co najmniej ocenić zakres odchylenia, a oszacowania skutków leczenia należy przedstawić i zinterpretować z odpowiednią ostrożnością.

  planowanie prób

  planowanie prospektywne powinno być rygorystyczne i obejmować przewidywaną liczbę i harmonogram analiz okresowych, rodzaj adaptacji(adaptacji), statystyczne metody wnioskowania, które należy zastosować, oraz specyficzny algorytm rządzący decyzją o adaptacji. Kompleksowy plan analizy opracowany przed rozpoczęciem badania zwiększa pewność, że decyzje adaptacyjne nie zostały podjęte w oparciu o nieplanowane gromadzenie wiedzy.

  utrzymanie zachowania i integralności badania

  wiedza na temat gromadzenia danych w badaniu może mieć wpływ na przebieg i prowadzenie badania, a także na zachowanie jego sponsora. W związku z tym zdecydowanie zaleca się, aby dostęp do porównawczych wyników okresowych był ograniczony do osób, które są niezależne od osób prowadzących badanie lub zarządzających nim. Podczas planowania procesu adaptacyjnego ważne jest, aby zidentyfikować możliwe źródła i konsekwencje problemów z prowadzeniem procesu. Należy wprowadzić plany, aby uniknąć tych problemów, w tym procesy mające na celu kontrolę oślepiania i dostęp do dokumentów w całym okresie próbnym, ponieważ te i podobne problemy są często niemożliwe do dostosowania po zebraniu danych.

  potencjalne wyzwania projektowania adaptacyjnego

  oprócz rozważań przedstawionych powyżej, istnieją pewne potencjalne ograniczenia, które należy wziąć pod uwagę przy wyborze projektu adaptacyjnego. Podczas gdy liczba prób może być zmniejszona za pomocą projektu adaptacyjnego (np., eliminując badanie rozpoznawcze na rzecz włączenia celów rozpoznawczych w ramach adaptacyjnego badania projektowego), krytyczne spostrzeżenia mogą zostać pominięte podczas szybkiej analizy przejściowej, która mogła zostać uchwycona przez bardziej przemyślane analizy po badaniu rozpoznawczym. Może to skutkować niewystarczającym rozpoznaniem kwestii bezpieczeństwa lub innych krytycznych informacji związanych z odpowiedzią na leczenie,interakcjami z towarzyszącymi terapiami lub innymi zmiennymi. Takie przeoczenia mogą być kosztowne i mogą wydłużyć ogólne ramy czasowe rozwoju.

  wreszcie, adaptacyjny projekt może nie być najlepszym rozwiązaniem dla wszystkich badań klinicznych. Obejmuje to krótkie badania (np. 2-8 tygodni) w populacjach, które mogą być rekrutowane bardzo szybko (tj. mniej niż 3-6 miesięcy), ponieważ Rekrutacja musi zostać wstrzymana podczas przeprowadzania tymczasowych analiz. Z drugiej strony, adaptacyjny projekt może być dobrze przystosowany do dłuższego badania, w którym tymczasowe dane z krótkoterminowego punktu końcowego (np. po 6 tygodniach) są wykorzystywane do przewidywania długoterminowego punktu końcowego (np. 6-12 miesięcy), ponieważ wstrzymanie rekrutacji pacjentów jest w tym przypadku niepotrzebne.

  projekty Adaptacyjne zwykle działają najlepiej i przy mniejszym ryzyku, gdy trzeba zbadać tylko kilka problemów (np. dawkę, podgrupy populacji, punkty końcowe). W przypadku programów, w których istnieje znaczna niepewność co do wielu parametrów, przeprowadzenie badania rozpoznawczego przed zaprojektowaniem badania „odpowiednio kontrolowanego” może dostarczyć dodatkowych informacji dotyczących przynajmniej niektórych z tych parametrów. Może to zmniejszyć niepewność i sprawić, że podejście to stanie się bardziej skuteczne i bardziej informacyjne.

  wnioski

  adaptacyjne badania kliniczne mogą oferować kluczowe korzyści w porównaniu z konwencjonalnie zaprojektowanymi badaniami, w tym elastyczność w zakresie dokonywania prospektywnie planowanych modyfikacji niektórych elementów projektu badania i uzyskiwania bardziej informacyjnych i efektywnych wyników badań. Jednak projektowanie adaptacyjne nie jest pozbawione ryzyka. W związku z tym konieczne jest, aby wszystkie decyzje dotyczące projektu badania były starannie przemyślane i prospektywnie określone.

  rozważasz zaprojektowanie adaptacyjnego testu projektowego? Skontaktuj się z jednym z naszych starszych naukowców, aby uzyskać jak najwięcej z projektu badania.

  Pobierz Blog w formacie PDF

  skontaktuj się z nami