diuretyki pętlowe w profilaktyce ostrych uszkodzeń nerek, terapii i stratyfikacji ryzyka

Streszczenie

Tło: diuretyki pętlowe (LD) są szeroko stosowane w medycynie ratunkowej i intensywnej terapii. Podsumowanie: substancje zwiększają klirens elektrolitów i wody; w ten sposób pozwalają nam kontrolować hyperwolemię i zapobiegać pacjentom z obrzękiem płuc. LD są również często stosowane u pacjentów z ostrym spadkiem szybkości przesączania kłębuszkowego, a mianowicie ostrym uszkodzeniem nerek (AKI). Niemniej jednak, zmniejszenie objętości krwi może być związane ze zmniejszoną perfuzją nerek i prawdopodobnie wolniejszą restytucją, a nawet nasileniem zaburzeń czynności nerek. Od początku lat 70. opublikowano kilka badań dotyczących skuteczności profilaktycznej lub terapeutycznej LD. nasz artykuł przeglądowy ma na celu podsumowanie najważniejszych odniesień związanych z tym tematem. Ponadto omawiamy wartość diagnostyczną tzw. furosemid stress test. Obecnie dostępne dane wskazują, że LD może działać korzystnie tak długo, jak długo utrzymuje się euvolemia (dopasowane nawodnienie). Kluczowe masaże: LD nie są korzystne dla leczenia AKI, jeśli brane są pod uwagę punkty końcowe związane z nerkami. W pewnych sytuacjach zapobieganie Aki z LD może być związane z korzystnymi wynikami, o ile euvolemia jest utrzymywana. LD może pomóc w identyfikacji pacjentów z AKI z większym ryzykiem progresji AKI, ale należy określić dokładne konsekwencje kliniczne.

© 2019 Autor(autorzy) opublikowany przez S. Karger AG, Bazylea

wprowadzenie

ostre uszkodzenie nerek (Aki) dotyka coraz większej liczby pacjentów na całym świecie. W Europie kontynentalnej oszacowano, że u około 15% wszystkich pacjentów leczonych w szpitalach w trakcie choroby dochodzi do ostrego pogorszenia czynności nerek . Szczególnie wysokie wskaźniki zachorowalności występują na OIOM, a rokowanie pozostaje słabe. AKI został zidentyfikowany jako niezależny czynnik ryzyka śmiertelności u pacjentów poddawanych intensywnej terapii . Leczenie AKI koncentruje się na unikaniu dalszych uszkodzeń narządów, ale w większości sytuacji brakuje konkretnych środków.

diuretyki pętlowe (LD) – na przykład furosemid – są intensywnie stosowane w medycynie ratunkowej i intensywnej terapii, ponieważ oferują możliwość wyeliminowania dużych ilości elektrolitów i wody, o ile nerki są w stanie filtrować. W ten sposób można kontrolować hiperhydratację. Jednak zmniejszona filtracja kłębuszkowa charakteryzuje AKI o różnej etiologii. Chociaż LD są często stosowane, jeśli retencja płynów wynika z upośledzenia czynności nerek, pozostaje dyskusyjne, czy rokowanie nerek per se może być poprawione przez leki, czy nie. Teoretycznie LD zwiększa rurowy przepływ filtratu, a tym samym zmniejsza niedrożność rurową. Ponadto, hamując wychwyt zwrotny elektrolitu kanalikowego, zmniejszają one zużycie tlenu netto rdzeniowego. Wreszcie, leki donoszono nawet modulować przetrwanie komórek rurowych w korzystny sposób . Z drugiej strony, podawanie LD powoduje zmniejszenie objętości krwi i prawdopodobnie hipoperfuzję nerek. Czynność nerek może jeszcze bardziej ulec pogorszeniu.

w przeszłości w kilku badaniach badano stosowanie LD w profilaktyce i terapii AKI. Nasz artykuł przeglądowy ma na celu omówienie najważniejszych badań związanych z tym tematem. Jest on podzielony na cztery sekcje. Pierwsza sekcja omawia aspekty farmakodynamiczne, druga i trzecia sekcja podsumowują systematyczne dane dotyczące LD w profilaktyce i terapii AKI, a ostatnia sekcja poświęcona jest tak zwanemu testowi stresowemu furosemidu (FST). Zanim przejdziemy dalej, należy wspomnieć, że badania dotyczące profilaktyki AKI lub terapii AKI przy użyciu LD można porównać tylko w ograniczony sposób. Nasze rozumienie patofizjologii AKI i jej wyników uległo z czasem znacznym zmianom; to samo dotyczy dokładnej definicji zespołu. Na przykład od 2004 r. zaproponowano co najmniej cztery definicje AKI: kryteria RIFLE i AKIN, kryteria waikara i Bonventre oraz definicję kdigo opublikowaną w 2012 r . Wcześniejsze koncepcje-na przykład, opublikowane przez Hou et al. w 1983 roku-zastosowano dwa parametry: początkowa wartość kreatyniny i jej względny wzrost w czasie. Opracowano również inne definicje. W związku z tym szczególnie starsze badania, opublikowane przed połową 2000 r., powinny być zawsze oceniane w sposób krytyczny.

Farmakodynamika LD

LD to leki o wysokim stopniu wiązania z białkami osocza, z których najważniejszym partnerem wiążącym jest albumina . W związku z tym, sytuacje z mniejszą dostępnością albumin mogą zmniejszać skuteczność leczenia LD. Po wydzieleniu do proksymalnego zwiniętego kanalika LD zmniejsza aktywność kotransportera sodowo-potasowo-chlorkowego znajdującego się w błonach wierzchołkowych komórek nabłonka kanalikowego w gęstej pętli wstępującej Henle ’ a . Jeśli filtracja kłębuszkowa zatrzyma się, LD są całkowicie nieskuteczne, co wyjaśnia, dlaczego pacjenci bezmięsni w ogóle nie korzystają z tych substancji. LD działa z miejsca luminalnego w sposób odwracalny. Funkcja cotransportera w krytyczny sposób zależy od dostępności dostarczającego energię substratu, a mianowicie adenozynotrójfosforanu. W ten sposób zmniejsza się zużycie netto tlenu w nerkach. Zmniejszona reabsorpcja jonów skutkuje zwiększonym przepływem filtratu kanalikowego, a następnie zwiększonym klirensem objętościowym. Teoretycznie oba efekty, zmniejszone wykorzystanie adenozynotrójfosforanu i zwiększony przepływ kanalikowy, są korzystne w sytuacjach, w których funkcja lub nawet struktura nerki jest zagrożona. Innym efektem tych leków (np. furosemid) – potencjalnie korzystnym w rozwijającym się obrzęku płuc – jest wenodilacja, a następnie zmniejszony przepływ krwi do serca.

oprócz istotnego wpływu na klirens nerkowy elektrolitów i wody, wykazano, że LD moduluje przeżywalność komórek i wpływa na równowagę angiogenną. W badaniu eksperymentalnym, Aravindan et al. sugerowane działanie antyapoptotyczne LD w modelu uszkodzenia niedokrwienno-reperfuzyjnego u szczurów. Wcześniej ta sama grupa wykazywała tłumienie wywołanego uszkodzeniem niedokrwienno-reperfuzyjnym tłumienia genów związanych z angiogenezą przez LD . Wreszcie, badanie przeprowadzone na izolowanych nerkach szczura wykazało ochronne działanie LD na segment S3 (pewien odcinek kanalikowy) .

uzasadnieniem podawania LD w rozwijającym się lub ustalonym AKI jest zwiększenie przepływu rurowego filtratu i zmniejszenie wartości odżywczej netto, a tym samym zużycia tlenu. Z drugiej strony, zmniejszenie objętości krwi wywołane LD może potencjalnie wywoływać lub nasilać hipoperfuzję nerek i utrwalać AKI.

profilaktyka AKI

w metaanalizie opublikowanej w 2010 roku Ho i Power dokonały przeglądu kilku badań, które badały prewencyjną lub terapeutyczną rolę LD w AKI. Chociaż autorzy doszli do wniosku, że leki najprawdopodobniej nie poprawiają czynności nerek (ani śmiertelności) w sposób bezpośredni, niektóre badania należy krótko opisać. Ogólnie rzecz biorąc, byliśmy zainteresowani badaniami, które porównywały terapię LD bez interwencji moczopędnej w ogóle.

oceniano pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (CKD) (średnie ± SD stężenie kreatyniny w surowicy 186 ± 53 µmol/L) poddawanych angiografii serca. Pacjenci otrzymywali sól fizjologiczną w monoterapii lub w skojarzeniu z LD lub mannitolem. Największe pogorszenie czynności nerek obserwowano podczas jednoczesnego podawania soli fizjologicznej i LD. W randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu, Hager i wsp. porównano ciągły wlew furosemidu bez podawania LD u pacjentów po operacji i nie stwierdzono żadnych różnic w zmniejszeniu szybkości przesączania kłębuszkowego między dwiema grupami. Jednak hipokalemia występowała częściej w grupie leczonej.

w 2000, Lassnigg et al. zgłaszane wyniki u pacjentów planowych operacji kardiochirurgicznych otrzymujących izotoniczny chlorek sodu lub dopaminę (2 µg / kg / min) lub furosemid (0,5 µg/kg/min). Pooperacyjne stężenie kreatyniny wykazało największy wzrost w grupie LD. Wreszcie, Mahesh et al. zbadano pacjentów po operacji serca z większym ryzykiem AKI (przedoperacyjna kreatynina <130 µmol/L), którzy otrzymywali furosemid (4 mg / kg) lub sól fizjologiczną (2 mL/h) do godziny 12 po operacji. Mimo że wydalanie moczu było istotnie większe w grupie leczonej, częstość występowania zaburzeń czynności nerek nie różniła się znacząco. Według tych badań podawanie LD nie było w żaden sposób związane z jakąkolwiek redukcją ryzyka AKI.

niektóre nowsze badania, o których wspomniano również w ostatnim artykule Bove na al. , są również adresowane. Dussol i in. oceniano częstość występowania nefropatii wywołanej kontrastem (CIN) u pacjentów z CKD (średnia stężenie kreatyniny w surowicy 201 ± 81 µmol/L) poddawanych profilaktyce z zastosowaniem soli fizjologicznej podawanej doustnie lub dożylnie (± teofilina lub furosemid). CIN występowało w porównywalnych odsetkach w odpowiednich grupach, co wskazuje, że LD nie było w stanie poprawić rokowania w nerkach po podaniu środka kontrastowego. W innym badaniu związanym z CIN porównywano nawodnienie dożylne z nawodnieniem plus LD (pojedyncza dawka iniekcji 20 mg). Leczenie rozpoczęto po angiografii wieńcowej/angioplastyce. W grupie chorych na LD stwierdzono mniejsze pooperacyjne zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, co wskazuje na ochronne działanie dodatkowego leczenia LD . Badanie Mythos potwierdziło korzystne działanie LD u osób otrzymujących środek kontrastowy. Pacjenci z CKD otrzymywali samą sól fizjologiczną lub byli leczeni zarówno solą fizjologiczną, jak i furosemidem (0,5 mg/kg mc. furosemidu w bolusie z dopasowanym uwodnieniem; Grupa FMH); 4,6% w grupie FMH, w porównaniu z 18% w grupie kontrolnej, uzyskało CIN (p = 0,005). Wreszcie, celem badania AKIGUARD (Acute Kidney Injury GUARding Device) było porównanie częstości występowania CIN wśród pacjentów z CKD leczonych wodorowęglanem sodu/izotonicznym roztworem soli fizjologicznej/N-acetylocysteiną/witaminą C (BS-NAC) w porównaniu z 250-mL izotonicznym roztworem soli fizjologicznej w bolusie, a następnie 0,5 mg/kg furosemidu dożylnie w bolusie (dopasowana Grupa nawadniania). Częstość występowania CIN wynosiła 7% (MHG) w porównaniu do 25% (Grupa BS-NAC) (p = 0, 01).

szczególnie dwa ostatnie badania wskazują na obiecującą koncepcję w CIN: dopasowane nawodnienie. Ostatnio Putzu et al. opublikował metaanalizę, w której uwzględniono cztery badania. Dwa z nich zostały omówione powyżej. Autorzy doszli do wniosku, że połączone podawanie płynu i LD może potencjalnie służyć jako strategia zapobiegania CIN w przyszłości. W komentarzu do artykułu Putzu opublikowanym w 2017 roku Bartorelli i Marenzi podkreślili, że objętość musi być zastosowana w sposób bardzo zrównoważony lub dopasowany, jeśli LD ma działać ochronnie. Można to osiągnąć za pomocą takich urządzeń, jak system RenalGuard®, zautomatyzowanego urządzenia do wstrzykiwania płynów, które stale ocenia wydalanie moczu i odpowiednio dostosowuje objętość do podania, aby utrzymać euvolemię. Trzy dalsze badania potwierdziły skuteczność systemu RenalGuard® I rozpoczęto randomizowane, kontrolowane badanie .

ten rozdział można zamknąć następującym wnioskiem. Jeśli chodzi o profilaktykę AKI, LD może działać ochronnie w pewnych sytuacjach (podawanie środka kontrastowego), o ile leki nie zmniejszają znacząco objętości wewnątrznaczyniowej, a tym samym perfuzji nerek. Dopasowane nawodnienie jest najprawdopodobniej związane ze zwiększonym kanalikowym przepływem przesącz bez zmniejszenia objętości całego ciała i bez wad nerkowych. Jednak dodatkowe badania randomizowane są konieczne, zanim koncepcja „diurezy przy zachowaniu euvolemii” (dopasowane nawodnienie) może być ogólnie zalecana .

Aki Therapy

Ta sekcja rozpoczyna się od omówienia kilku badań, które zostały częściowo wymienione przez Ho i Power w 2010 roku . Bardzo wczesne badanie (od 1973) przeprowadzono na 105 pacjentach cierpiących na ustalone AKI . Chociaż w jakiś sposób drażniący w porównaniu do zwykłych dawek stosowanych obecnie, pacjenci otrzymywali codzienne zastrzyki 2 g furosemidu. Leczenie to poprawiło diurezę, a tym samym skróciło czas trwania skąpomoczu. Ponadto średnia liczba dializ była mniejsza w grupie leczonej. Autorzy doszli do wniosku, że Wysokie dawki leku mogą potencjalnie działać korzystnie. W następnym roku Ganeval i współpracownicy skomentowali badanie i omówili kilka ograniczeń, a przede wszystkim brak szczegółowych informacji na temat grup kontrolnych i leczonych.

in 1976, Kleinknecht et al. zgłoszono stosowanie furosemidu u 33 osób z ustalonym oligurowym AKI. Lek podawano co 4 godziny, a dawka wahała się od 1,5 do 6,0 mg / kg. Autorzy nie znaleźli żadnych różnic w parametrach wyników nerkowych w porównaniu z grupą kontrolną o jednakowej wielkości. W prospektywnym badaniu kontrolowanym placebo, Shilliday et al. oceniano następujący protokół u 92 pacjentów AKI: dopamina + mannitol + furosemid lub torasemid lub placebo. Leki moczopędne stosowano w dawce 3 mg/kg mc. Chociaż pacjenci leczeni LD wykazywali większą ilość oddawanego moczu, a pacjenci nieoliguryjni mieli mniejsze ryzyko śmiertelności, ogólne wyniki nie różniły się między pacjentami leczonymi LD a pacjentami wcześniej nieleczonymi. Niższa śmiertelność wśród pacjentów bezigurowych najprawdopodobniej wynikała z mniejszej ogólnej zachorowalności w tej konkretnej grupie. W prospektywnym, kontrolowanym placebo badaniu opublikowanym w 2009 r.porównywano furosemid (0,5 mg/kg/h) z ciągłym wlewem soli fizjologicznej u pacjentów po zakończeniu ciągłej hemofiltracji żylnej na OIOM. Pacjenci w grupie leczonej wykazywali większą objętość moczu i większe wydalanie sodu z moczem, ale nie różnili się pod względem parametrów nerkowych. Ostatnio, Bove et al. obszerny przegląd danych dotyczących profilaktycznego i terapeutycznego podawania LD, ale skupiono się na przerywanym i ciągłym podawaniu leku (Tabela 1).

zebrane w sumie dane z dotychczas dostępnych badań kontrolowanych nie wspierają idei LD jako wiarygodnych leków AKI.

Furosemid Stress Test

FST został zaprojektowany w celu oszacowania ryzyka progresji AKI. Jak wskazują Chawla et al. , pytanie ” Kiedy należy rozpocząć leczenie nerkozastępcze (RRT)?”został uznany za jedno z najważniejszych pytań związanych z AKI w codziennej medycynie klinicznej. W artykule opublikowanym w 2013 roku autorzy opisali dwie kohorty, z których pierwsza (n = 23) była analizowana retrospektywnie, a druga (n = 54) była analizowana prospektywnie. Wszyscy uczestnicy byli krytycznie chorzy i cierpieli na wczesne AKI. Pacjenci otrzymywali furosemid raz (1 lub 1,5 mg/kg mc.), a pierwszorzędowym punktem końcowym był rozwój AKI stadium 3 . Ograniczeniem dla przewidywania zbliżonego etapu 3 było wydalanie moczu <100 mL / h W ciągu następnych 2 godzin po podaniu LD .

w artykule przeglądowym opublikowanym w 2016 r .podkreślono, że osoby poddawane FST muszą być euvolemiczne, aby zagwarantować jego bezpieczeństwo i ważność. Każda strata objętości netto powinna zostać zastąpiona. W niedawno opublikowanej analizie retrospektywnej, Matsuura et al. przeanalizowano łączną wartość prognostyczną furosemidu w bolusie (w zmiennych dawkach) i lipokaliny związanej z żelatynazą neutrofilową w osoczu (NGAL). Uwzględniono tylko pacjentów z reakcją furosemidu i bez ciągłego wlewu LD. Pacjenci z aki stadium 3 byli również wykluczeni. Tylko u 1 pacjenta z poziomem NGAL w osoczu <142 ng / mL doszło do zbliżonego do stopnia 3. U osób z stężeniem NGAL w osoczu >142 ng/mL, reakcja furosemidu była związana z AUC 0, 84 dla progresji AKI. Stwierdzono, że wartość diagnostyczna FST może być poprawiona przez jednoczesne stratyfikacji biomarkera.

Ostatnio Lumlertgul et al. prospektywnie porównywano wczesne (godziny 0-6) z późnym rozpoczęciem RRT u pacjentów reagujących na FST, ale nie wykazano żadnych różnic w śmiertelności 28-dniowej, równowadze płynów w dniu 7 i utrzymującej się zależności od RRT w dniu 28. W bardzo niedawnym badaniu Udomkarnjananun et al. oceniono wartość diagnostyczną FST u biorców przeszczepu nerki. Badanie pozwoliło zidentyfikować osoby ze zwiększonym ryzykiem opóźnionej czynności przeszczepu (87,5% czułości, 82,9% swoistości i 82,5% dokładności) (Tabela 1).

łącznie wykazano, że FST jest użytecznym narzędziem do identyfikacji pacjentów AKI z wyższym ryzykiem progresji choroby. Należy ocenić, jakie konsekwencje terapeutyczne mogą z tego wyniknąć, szczególnie w przypadku pacjentów w stanie krytycznym chorych na OIOM. Rycina 1 podsumowuje podejście do pacjentów zamierzonych poddać FST, w tym zalecenia dotyczące dawkowania. Podkreśla fakt, że dawkowanie zależy od tego, czy pacjent był wcześniej leczony LD.

wnioski i zalecenia

w odniesieniu do obecnie dostępnych danych z badań klinicznych można wyciągnąć trzy wnioski:

Oświadczenie o ujawnieniu informacji

autorzy nie deklarują konfliktu interesów.

Kontakt autora

Szczegóły artykułu / publikacji

Open Access License / Drug dawkowanie / Disclaimer

ten artykuł jest dostępny na licencji Creative Commons Uznanie autorstwa-Użycie niekomercyjne-Bez utworów zależnych 4.0 Międzynarodowa licencja (CC BY-NC-ND). Wykorzystanie i rozpowszechnianie w celach komercyjnych, jak również rozpowszechnianie zmodyfikowanych materiałów wymaga pisemnej zgody. Dawkowanie leku: autorzy i wydawca dołożyli wszelkich starań, aby dobór leku i dawkowanie przedstawione w niniejszym tekście były zgodne z aktualnymi zaleceniami i praktyką w momencie publikacji. Jednak w związku z trwającymi badaniami, zmianami w przepisach rządowych i stałym przepływem informacji dotyczących terapii lekowej i reakcji na lek, czytelnik jest proszony o sprawdzenie ulotki dla każdego leku pod kątem jakichkolwiek zmian we wskazaniach i dawkowaniu oraz o dodatkowe ostrzeżenia i środki ostrożności. Jest to szczególnie ważne, gdy zalecanym środkiem jest nowy i/lub rzadko stosowany lek. Zastrzeżenie: Oświadczenia, opinie i dane zawarte w niniejszej publikacji są wyłącznie oświadczeniami poszczególnych autorów i współpracowników, a nie wydawców i redaktorów. Wyświetlanie reklam lub / i odniesień do produktów w publikacji nie stanowi gwarancji, poparcia lub zatwierdzenia reklamowanych produktów lub Usług ani ich skuteczności, jakości lub bezpieczeństwa. Wydawca i redaktor zrzekają się odpowiedzialności za jakiekolwiek szkody wyrządzone osobom lub mieniu wynikające z pomysłów, metod, instrukcji lub produktów, o których mowa w treści lub reklamach.