D. fizostygmina
fizostygmina była jednym z pierwszych leków badanych w leczeniu zaburzeń poznawczych wywołanych deficytem cholinergicznym w AD (Drachman and Leavitt, 1974; Davis et al., 1978; Bartus et al., 1982). Fizostygmina, naturalny alkaloid, jest odwracalnym, nieselektywnym inhibitorem cholinoesterazy, bardziej selektywnym wobec bólu niż butyrylocholinoesteraza. Może być podawany doustnie i pozajelitowo ze zmienną odpowiedzią na dawkę i wąskim okienkiem terapeutycznym. Fizostygmina, przyjmowana doustnie, wykazuje wysoką, ale zmienną biodostępność z okresem półtrwania eliminacji wynoszącym 20-30 minut (Whelpton, 1983; Whelpton and Hurst, 1985; Johansson and Nordberg, 1993). Ze względu na bardzo krótki okres półtrwania, w początkowych badaniach wymagane było podawanie co 2 godziny(Beller i wsp ., 1985; Stern et al., 1987). Wcześniejsze doniesienia opierały się na dożylnym podaniu fizostygminy (Christie i wsp., 1981; Davis and Mohs, 1982). Badania z drogą doustną podawania (Mohs et al., 1985; Beller et al., 1985, 1988; Jenike et al., 1990) poinformował o wzmocnieniu funkcji poznawczych tego agenta. Kilka z tych badań pilotażowych nie było kontrolowanych; testowano niewielką liczbę osób i stosowano różne drogi podawania fizykostigime oraz różne narzędzia psychometryczne. Jednak badacze konsekwentnie wykazywali poprawę funkcji poznawczych w podgrupie (30%) pacjentów. Zmienność wchłaniania, metabolizmu, przenikania do ośrodkowego układu nerwowego i stężenia w osoczu, a także krótki okres półtrwania z odwróconą krzywą odpowiedzi w kształcie litery U utrudniły stosowanie fizostygminy jako realnego wyboru w leczeniu AD. Jednak długo działająca fizostygmina jest obecnie badana i zgłaszane wyniki są zachęcające. W szczególności, w 6-tygodniowym, kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą (Thal et al., 1996) z początkową kohortą 1111 pacjentów leczonych fizostygminą o kontrolowanym uwalnianiu, podgrupa (366) pacjentów z AD, wykazująca pewną poprawę w początkowym okresie dostosowywania dawki, weszła w fazę aktywną i została randomizowana do grupy placebo w porównaniu z „najlepszą dawką” fizostygminy. Pod koniec 6-tygodniowego okresu pacjenci leczeni fizostygminą uzyskali wyższe wyniki niż pacjenci leczeni placebo w skali ADAS (1,75 punktu) i CGIC (0,26 punktu). W 24-tygodniowym badaniu równoległym (Thal et al., 1999) z 475 pacjentami randomizowanymi do trzech grup—placebo i fizostygminy o kontrolowanym uwalnianiu w dawce 30 lub 36 mg na dobę-odnotowano 2,9—punktową różnicę w ADAS-Cog i 0,3-punktową różnicę na korzyść tego leku w porównaniu z placebo. W obu badaniach znaczna liczba pacjentów wycofała się przed zakończeniem badania, podczas gdy ponad 40% zgłaszało nudności i wymioty, budząc pytania dotyczące klinicznej użyteczności tego leku. Nie stwierdzono hepatotoksyczności ani dyskrazji we krwi. Niedawno opublikowane, 24-tygodniowe, kontrolowane placebo badanie z udziałem 204 pacjentów leczonych przezskórnie dwiema różnymi dawkami fizostygminy (30 i 60 mg) nie wykazało żadnego korzystnego działania (Moller i wsp., 1999).
dane sugerujące, że farmakologiczne manipulacje układem noradrenergicznym mogą poprawić funkcje poznawcze, doprowadziły do badań nad możliwą rolą agonistów α2—takich jak klonidyna lub guanfacyna-i antagonisty α2, johimbiny, w procesach poznawczych uczenia się i pamięci (Coull, 1994). Zgodnie z powyższym, badania z fizostygminą w połączeniu z modulatorami układu noradrenergicznego jako klonidyną (Davidson i wsp ., 1989) lub selegiliny (Marin et al., 1995) zostały przeprowadzone w celu zwiększenia zarówno neuroprzekaźnictwa cholinergicznego, jak i noradrenergicznego. Badania te dowiodły skuteczności i bezpieczeństwa leczenia skojarzonego. Były one jednak zbyt małe, aby dać jednoznaczną odpowiedź na temat potencjalnej przydatności terapii skojarzonej. Skuteczność powyższych zabiegów jest nadal badana.