Frontiers in Microbiology

wprowadzenie

inwazyjna aspergiloza (IA) jest chorobą potencjalnie zagrażającą życiu, występującą głównie u pacjentów z ciężką obniżoną odpornością, takich jak osoby z ostrą białaczką szpikową, osoby z przedłużoną neutropenią spowodowaną terapią mielotoksyczną lub po allogenicznym przeszczepie komórek krwiotwórczych lub przeszczepie narządów stałych, szacuje się, że dotyczy około 200 000 pacjentów rocznie (Brown i wsp., 2012). Terminowe rozpoczęcie terapii jest ważne dla poprawy przeżycia, ale diagnoza pozostaje notorycznie trudna, zwłaszcza gdy opiera się na konwencjonalnej kulturze lub mikroskopii (Lamoth and Calandra, 2017). Z tego powodu w ciągu ostatnich 2 dekad wprowadzono nowe biomarkery do wczesnej diagnostyki IA. W tabeli 1 podsumowaliśmy zalety i wady tych testów. Wydajność diagnostyczną tych biomarkerów można dodatkowo poprawić, stosując je jako kombinację testów (Aguado et al., 2015; Neofytos et al., 2015).

Galaktomannan (GM) należy do grupy polisacharydów, które składają się ze szkieletu mannozy i zmiennej liczby łańcuchów bocznych galaktofuranu. GM stanowi znaczną część ściany komórkowej Aspergillus spp. (Latgé et al., 1994). Polisacharydy zawierające galaktofuranozę różnią się wielkością od 35 do 200 kDa i są wydzielane in vivo przez grzyba podczas inwazyjnego wzrostu. W ostatnich latach wykrywanie antygenów zawierających galaktofuranozę, w tym GM, zostało wykorzystane do diagnozowania inwazyjnej aspergilozy (IA). Do tej pory najczęściej stosowaną metodą oznaczania GM w surowicy i płynie płukania oskrzelowo-pęcherzykowego (BAL) jest test immunologiczny z podwójną warstwą enzymu (Platelia™ Aspergillus antigen, Bio-Rad, Marnes-la-Cocquette, Francja). Ten test opiera się na pochodzącym od szczurów monoklonalnym przeciwciale IgM EB-A2, które działa jako przeciwciało wychwytujące i wykrywające, i które selektywnie wiąże się z czterema lub więcej resztami β(1 → 5) galaktofuranozylu GM (Mennink-Kersten i in., 2004). Ten test został zatwierdzony przez Amerykańską Agencję ds. żywności i Leków, dostępny na rynku i został włączony jako kryterium mikrobiologiczne do konsensusowej definicji inwazyjnej choroby grzybiczej Europejskiej Organizacji Badań i Leczenia Raka-Mycosis Study Group (Pauw et al., 2008). Chociaż ten test został zatwierdzony do stosowania tylko w surowicy i płynie BAL, udane oznaczanie GM w innych matrycach, takich jak płyn mózgowo-rdzeniowy (Chong i wsp., 2016), mocz (Reischies et al., 2016), plasma (White et al., 2013) i płyn z ropni (Verweij et al., 2000). Wyniki podaje się jako wskaźnik gęstości optycznej (ODI), w którym wartość absorbancji próbki klinicznej porównuje się ze średnią z dwóch próbek referencyjnych (kontroli odcięcia) dostarczonych przez producenta. Jednak poziomy absorbancji są wiarygodne tylko w danym przedziale czasowym, w zależności od rodzaju używanego fotometru. Stanowi to główne ograniczenie testu. Przy wyższych gęstościach optycznych zależność między stężeniem GM a wartością absorbancji staje się nieliniowa (Rysunek 1), co powoduje niedoszacowanie stężeń powyżej zakresu liniowego. Ponieważ gęstość optyczna wzorców referencyjnych może się różnić w zależności od przebiegu testu, granica, przy której test okazuje się nieliniowy, może być również zmienna. Zgodnie z instrukcją producenta średnia gęstość optyczna kontroli odcięcia musi wynosić ≥0,300 i ≤ 0,800. Na przykład dobrej jakości fotometr o zakresie liniowym do absorbancji 2.5 będzie zatem w stanie dokładnie zgłosić ODI między 8,33 (dla średniej kontroli odcięcia 0,300) a 3,13 (dla średniej kontroli odcięcia 0,800). W fotometrze niższej jakości o zakresie liniowym do absorbancji 1,0 ta granica wiarygodnego określenia ilościowego może być tak niska, jak 1,25 (dla średniej kontroli odcięcia 0,800). Jako takie, małe odmiany wysokich ODI należy interpretować z ostrożnością. W celu dokładnego określenia wyższych wartości GM (poza zakresem liniowym) należy powtórzyć test ELISA w seryjnie rozcieńczonych próbkach lub zastosować inne, dokładniejsze metody, takie jak spektrometria mas. Obecnie producent zaleca odcięcie 0,5 w surowicy i BAL. Jednak ze względu na dużą liczbę fałszywych alarmów w BAL przy tym odcięciu, w nadchodzącej rewizji kryteriów EORTC-MSG proponuje się wyższe odcięcie 1.0.

cechy testowe i ograniczenia wykrywania GM do diagnozowania IA zostały dobrze zbadane i były przedmiotem kilku meta-analiz (Pfeiffer et al., 2006; Zou et al., 2012; Leeflang et al., 2015). Oprócz dostarczania informacji na temat diagnozy, surowica GM (sGM) został również zbadany do przewidywania wyników po rozpoczęciu leczenia, w szczególności dlatego, że test jest łatwy do wykonania, powszechnie dostępne, w dużej mierze Aspergillus specyficzne, standaryzowane, i obiektywne. Jednak stężenie sGM in vivo zależy nie tylko od szybkości produkcji i wydzielania przez rosnący grzyb, ale także od szybkości wychwytu w krwiobiegu, a także szybkości eliminacji z krążenia.

ze względu na względne duże rozmiary GM, antygen nie może swobodnie dyfundować z pęcherzyków przez śródbłonkową wyściółkę naczyń włosowatych płuc; angio inwazja jest wymagana, aby dotrzeć do krążenia. Potwierdzono to w modelu in vitro pęcherzyków ludzkich, w którym GM pojawił się w krwiobiegu dopiero po inwazyjnym wzroście Aspergillusa przez błonę pęcherzykowo-kapilarną (Hope et al., 2007). Oczywiście, jak wyraźnie wykazano w badaniach histopatologicznych i badaniach z wykorzystaniem ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR), stopień inwazji naczynioruchowej (a tym samym obciążenia grzybiczego) zmienia się w zależności od charakteru choroby podstawowej, z masywną inwazją i wysokim obciążeniem grzybiczym w modelach neutropenicznych i głównie zapaleniem z niewielką inwazją i niskim obciążeniem grzybiczym w modelach indukowanych steroidami (Sheppard et al., 2006). Na produkcję GM wpływa terapia; wyjaśnia to zmniejszoną czułość wykrywania sGM u pacjentów otrzymujących terapię aktywną pleśnią (Leeflang et al., 2015). To odkrycie zostało potwierdzone w modelach zwierzęcych, gdzie wykazano zależny od stężenia wpływ na wykrywanie sGM dla triazoli, polienów i badanych leków, takich jak Orotomidy (Petraitien i wsp., 2001; Petraitis et al., 2016; Kimura et al., 2017; Negri et al., 2017). Jeden z modeli wykazał paradoksalny wzrost sGM po leczeniu kaspofunginą (Petraitien i wsp., 2002), potencjalnie z powodu ingerencji w syntezę ściany komórkowej grzybów. Jednak inne modele wykorzystujące echinokandyny nie mogły odtworzyć tego zjawiska (Miceli and Anaissie, 2007). Jest bardziej prawdopodobne, że” efekt paradoksalny ” był spowodowany nieskutecznym leczeniem powodującym zwiększone obciążenie grzybicze, a nie zwiększone uwalnianie ze ściany komórkowej, ponieważ wykazano, że echinokandyny mają ograniczoną aktywność przeciwko Aspergillus spp. u ludzi (Viscoli et al., 2009). W większości porównawczych modeli zwierzęcych nie zaobserwowano różnic w kinetyce sGM pomiędzy różnymi lekami przeciwgrzybiczymi, gdy porównywano je na tym samym poziomie skuteczności.

eliminacja sGM następuje różnymi drogami in vivo. Używając radioaktywnie oznaczonego A. fumigatus GM, model IA u szczurów i królików wykazał stężenie w wątrobie około jednej trzeciej początkowo wstrzykniętej dawki poprzez wychwyt w komórkach Kupffera (Bennett i wsp ., 1987). Receptor makrofagowo-mannozowy odgrywa kluczową rolę w tym procesie, ponieważ wychwyt wątrobowy zmniejszał się po podaniu inhibitorów tego receptora (Bennett i wsp ., 1987). Kolejna trzecia została wydalona przez nerki w ciągu 24 godzin, co jest zgodne z pojawieniem się GM w moczu pacjentów z IA (Reischies i wsp ., 2016). Klirens nerkowy zależy również od czynności nerek (i wielkości cząsteczki), o czym świadczy również opis przypadku IA u pacjenta poddawanego hemodializie, u którego zwiększono poziom sGM, pomimo odpowiedniego leczenia i poprawy klinicznej (Saleeby i wsp., 2005). Ponadto uważa się, że neutrofile biorą udział w wychwytach i eliminacji krążących GM. Wyjaśniałoby to istotnie większą czułość wykrywania sGM u pacjentów z neutropenią w porównaniu z pacjentami bez neutropenii(Pfeiffer i wsp ., 2006). Ponadto model królika potwierdził, że niższe poziomy sGM występują u królików bez neutropenii w porównaniu z królikami z neutropenią, podczas gdy nie stwierdzono różnic w GM w płynie BAL (Petraitien i wsp ., 2015). Dlatego interakcja między produkcją i wydzielaniem podczas wzrostu inwazyjnego, wielkość obciążenia grzybiczego, leczenie przeciw pleśni, czynność nerek i wątroby oraz stan neutropenii skutkuje złożonym profilem kinetycznym sGM.

aby określić aktualny stan wiedzy na temat roli GM i jego kinetyki w wyniku IA, przeszukaliśmy bazę danych MEDLINE za pośrednictwem Pubmed za pomocą następujących zapytań ustrukturyzowanych: („galaktomannan” lub „galaktomannan”) i („rokowanie” lub „rokowanie” lub odpowiedź lub „terapia” lub „terapia” lub „leczenie” lub „terapie” lub „terapie” lub „wynik”). Spośród 911 artykułów wybrano 56 artykułów w oparciu o tytuł i abstrakt.

Kinetyka u ludzi

nie udało nam się zidentyfikować żadnych danych na temat kinetyki sGM po jego podaniu zdrowym ochotnikom, co pozwoliłoby nam szczegółowo zbadać jego kinetykę i metabolizm. Jednak różne źródła fałszywie dodatnich (takich jak roztwory elektrolitów zawierające GM lub antybiotyki beta-laktamowe) pozwalają na pewien wgląd w jego kinetykę w organizmie człowieka. W jednym z badań oceniano sGM po wlewie antybiotyków beta-laktamowych u pacjentów, którzy wcześniej byli seronegatywni genetycznie zmodyfikowani i u których nie stwierdzono IA na podstawie objawów przedmiotowych i podmiotowych kliniczno – radiologicznych(Aubry i wsp ., 2006). Po infuzji obserwowano nagłe zwiększenie sGM. Opierając się na zmniejszających się następnie poziomach sGM, autorzy oszacowali okres półtrwania w surowicy na 2,4 dnia w celu wyeliminowania sGM. Nie zgłaszano jednak wpływu na parametry, takie jak klirens kreatyniny i liczba neutrofilów. Huurneman i wsp. zaproponowali model farmakokinetyczny ewolucji sGM podczas terapii przeciwgrzybiczej (ryc. 2), oparty na niewielkiej liczbie pacjentów pediatrycznych z IA otrzymujących worykonazol z monitorowaniem leków terapeutycznych (Huurneman i wsp ., 2016). Model ten wykazał dobre dopasowanie do rzeczywistych wartości, ale był ograniczony bardzo małą liczbą rzeczywistych pomiarów sGM, włączeniem możliwych przypadków IA i nieuwzględnieniem trzech różnych szlaków metabolicznych (nerki, wątroba i neutrofile).

wpływ GM w punkcie wyjściowym na wynik

zidentyfikowaliśmy 16 badań, w których oceniano GM w punkcie wyjściowym jako predyktor odpowiedzi i przeżycia (Tabela 2). We wszystkich włączonych badaniach stosowano Test antygenu Platelia™ Aspergillus, chociaż w różnych przypadkach. Wszystkie badania obejmowały dorosłych pacjentów z potwierdzoną i prawdopodobną IA, chyba że w tabeli podano inaczej. Nie udało się zidentyfikować sprzecznych wyników między artykułami: zarówno statystycznie istotne wyniki, jak i nieistotne trendy wskazywały w tym samym kierunku.

Ogólnie Rzecz Biorąc, istniała silna i konsekwentna korelacja między poziomem sGM a zarówno krótkotrwałym, jak i długotrwałym przeżyciem, od dnia 42 do dnia 180. Rzeczywiście, dobrze przeprowadzone prospektywne randomizowane badanie porównujące anidulafunginę w skojarzeniu z worykonazolem z samym worykonazolem wykazało, że wyjściowy sGM jest tylko jednym z trzech niezależnych czynników predykcyjnych przeżycia w 6. tygodniu w analizie wielowymiarowej(Marr i wsp ., 2015). Rozwarstwienie pacjentów według wyjściowego dodatniego wyniku sGM (przy zastosowaniu odcięcia 0.5) podzielono pacjentów na dwie grupy, z dodatnim sGM pacjentów o znacznie wyższej śmiertelności (Fisher i wsp ., 2013; Hoyo et al., 2014; Kim et al., 2014; Neofytos et al., 2015; Jung et al., 2017). Trzy grupy określiły różne odcięcie sGM ≥ 2,0 na podstawie indeksu Youdena lub analizy obszaru pod krzywą (Fisher et al., 2013; Mikulska et al., 2013; Imbert et al., 2016). Po stratyfikacji przez to odcięcie, dwa badania wykazały tendencję do wyższej śmiertelności 42 i 90 dni z całej przyczyny (Mikulska et al., 2013; Imbert et al., 2016), z innym badaniem wykazującym statystycznie istotną różnicę zarówno dla 6-tygodniowej śmiertelności oddechowej, 180-dniowej śmiertelności oddechowej, jak i 180-dniowej śmiertelności z dowolnej przyczyny (Fisher et al., 2013).

ta zależność pokazuje wzajemne oddziaływanie dwóch czynników, które determinują postęp choroby grzybiczej. Jak pokazano wcześniej, sGM koreluje z obciążeniem grzybiczym. W związku z tym można oczekiwać, że większe obciążenie grzybicze (lub wyższy początkowy sGM) doprowadzi do gorszych wyników. Z drugiej strony, istnieje związek między neutrofilami i GM, z neutrofilami są niezbędne do oczyszczenia zarówno sGM, jak i samego grzyba. Rzeczywiście, Wykazano, że wyższy sGM w momencie rozpoznania koreluje z niższą liczbą neutrofilów (Jung et al., 2017).

jedno z badań wykazało również istotny związek między GM bal a przeżyciem w 6. tygodniu (López-Medrano et al., 2016). Jednak związek między BAL GM A wynikami należy interpretować z ostrożnością, ponieważ inni nie mogli powtórzyć tego ustalenia. Warto zauważyć, że testowanie BAL GM zależy od miejsca zakażenia, miejsca pobierania próbek (błąd pobierania próbek), niestandardowego zbierania płynu BAL, a także od części testowanego płynu BAL (Racil et al., 2011).

wpływ kinetyki GM na wynik

zidentyfikowaliśmy 21 badań, które przyjrzały się kinetyce GM jako predyktorowi odpowiedzi i przeżycia. Wykluczono cztery badania opisowe z powodu braku analizy statystycznej (Kwak et al., 2004; Maertens et al., 2005; Suankratay et al., 2006; Lai et al., 2007). Pozostałą część podsumowano w tabeli 3. We wszystkich badaniach stosowano Test antygenu Platelia™ Aspergillus. Wszystkie badania obejmowały dorosłych pacjentów z potwierdzoną i prawdopodobną IA, chyba że w tabeli podano inaczej.

podobnie jak w przypadku początkowego sGM, wydaje się, że istnieje znacząca korelacja między ewolucją sGM po rozpoczęciu badania a wynikiem. Większość badań stratyfikowała pacjentów według wyniku (odpowiedź na leczenie lub przeżycie) i stwierdziła znaczące różnice w średnich wartościach sGM w różnych przedziałach czasowych (Woods i wsp., 2007; Maertens et al., 2009; Nouér et al., 2011, 2012; Park S. H. et al., 2011; Park S. Y. et al., 2011; Han et al., 2015; Neofytos et al., 2015; Vehreschild et al., 2017). Badania, które brały pod uwagę początkową wartość sGM i które oceniały tempo spadku, okazały się również dobrym prognostykiem wyniku (Boutboul et al., 2002; Koo et al., 2010; Khanna et al., 2013; Chai et al., 2014; Teering et al., 2014; Neofytos i in., 2015). Na przykład, zwiększenie wartości sGM w 2. tygodniu o ≥1,0 w stosunku do wartości wyjściowej, przewidywane niepowodzenie leczenia w 6. tygodniu z czułością 66%, swoistością 87% i dodatnią wartością prognostyczną 94% (Boutboul i wsp., 2002). Autorzy wybrali wartość odcięcia 1.0, ponieważ określili, że jest to najmniejsza istotna wariancja przy wyższych indeksach optycznych. Ponadto utrzymujący się negatywny sGM był silnie związany z dobrymi wynikami (Neofytos et al., 2015). W innym badaniu, połączenie znormalizowanego 1,3-β-D-glukanu w surowicy (BDG, inny biomarker IA) i sGM (przy użyciu z-scores) przewidywało odpowiedź kliniczną w 6.i 12. tygodniu (Neofytos i wsp., 2015). Jednak wydaje się, że jest to całkowicie spowodowane kinetyką sGM, ponieważ BDG nie przewidział ani wartości wyjściowej, ani wartości progowej odpowiedzi klinicznej w 2. tygodniu w 6. i 12. tygodniu. W żadnym badaniu nie udało się zidentyfikować różnic w sGM przed 1.tygodniem.

znaleziono różne profile kinetyczne w zależności od leczenia przeciwgrzybiczego, przy czym leczenie worykonazolem wykazało wcześniejszy klirens sGM niż leczenie amfoterycyną B (Chai i wsp., 2014). Jest to jednak w przeciwieństwie do modeli zwierzęcych, w których nie można było zaobserwować różnicy w kinetyce sGM między leczeniem azolem a polienem(Petraitien et al., 2001). Ponadto w innym badaniu z udziałem 93 pacjentów nie stwierdzono różnic w profilach między stosowanymi lekami przeciwgrzybiczymi (Koo i wsp ., 2010).

wpływ innych biomarkerów na wynik i przeżywalność

oprócz GM, inne biomarkery ilościowe są używane do diagnozowania IA, takie jak BDG i Aspergillus PCR. Mogą one zatem teoretycznie oferować uzupełniające informacje na temat rokowania i odpowiedzi na terapię, ponieważ mają różne źródła produkcji i eliminacji. Rzeczywiście, Wykazano, że spadek BDG w 2. tygodniu koreluje z przeżywalnością w 6. i 12. tygodniu (Neofytos i wsp ., 2015). Jednakże spadek ten był wolniejszy niż spadek sGM i był mniej wrażliwy na przewidywanie odpowiedzi na leczenie. Wydaje się jednak, że tempo spadku ma wpływ na przeżywalność: spadek poziomu BDG o 2,51 pg/mL/dzień miał czułość 73,5%, a swoistość 83,5% dla przewidywania przeżycia (Pini i wsp., 2016). Wykazano, że stężenia gliotoksyny bis(metylotio)w surowicy (bmGT), wtórnego metabolitu Aspergillus, który został zaproponowany jako komplementarny biomarker, były istotnie wyższe u pacjentów, którzy zmarli w dniu 30 (2, 36 ± 4, 76 vs.1, 4 ± 7, 58 mg/L, P < 0, 01; Vidal-García i wsp., 2016).

w innym badaniu, ilościowy Aspergillus PCR wykazał dobrą korelację między początkową liczbą kopii a śmiertelnością 90 dni, jak również między trwałym dodatnim wynikiem PCR po 2-3 tygodniach i śmiertelnością 30 i 90 dni (Imbert i wsp ., 2016). Podobnie, spadek krążącego RNA Aspergillus między tygodniem 4 A tygodniem 6 korelował słabo z odpowiedzią w tygodniu 12 (κ = 0,621, P = 0,026), ale nie z odpowiedzią w tygodniu 6 (Zhao i wsp ., 2016). Nie znaleziono związku między sGM a krążącym RNA Aspergillus. Jako takie, te nie-GM biomarkery wydają się być szczególnie przydatne u pacjentów z ujemnym sGM, ale są lepsze od sGM u pacjentów z dodatnim sGM (którzy mają gorsze rokowanie od początku) i pozwalają tylko na ocenę skuteczności przeciwgrzybiczej podczas późniejszych etapów leczenia.

co dalej?

dotychczasowe dane wskazują na silną korelację pomiędzy wyjściowym sGM a wynikiem, jak również między kinetyką sGM a wynikiem. Korelacje te opierają się jednak na średnich wartościach sGM i oferują niewielką wartość dodaną dla leczenia danego pacjenta, głównie ze względu na brak określonych progów. W związku z tym kilku autorów zaproponowało zasady podejmowania decyzji klinicznych w oparciu o ich wyniki. Brakuje jednak walidacji tych proponowanych zasad, zarówno w populacji początkowej, z której zostały one zaczerpnięte, jak i w populacjach walidacji zewnętrznej. W związku z tym dokładne wskaźniki dokładności, czułości, swoistości i innych parametrów nie są dostępne, co sprawia, że proponowane zasady decyzyjne nie są jeszcze odpowiednie do stosowania w codziennej praktyce klinicznej. Ponadto, spośród badań omówionych powyżej, w których zastosowano Platelia™ Aspergillus ELISA, żadne nie zajmowało się kwestią nieliniowości wyższych poziomów sGM. W kilku badaniach zastosowano modyfikacje definicji konsensusu EORTC-MSG, w tym głównie inne kryteria gospodarza, takie jak AIDS, marskość wątroby i przewlekła obturacyjna choroba płuc oraz inne kryteria kliniczne, co utrudnia porównanie i interpretację wyników. Ponadto wiele badań cierpi na małą lub bardzo małą liczbę próbek sGM na pacjenta. Jest to czasami omijane przez modelowanie średniej kinetyki sGM w populacji i używanie tego modelu do przewidywania wartości oczekiwanej w określonym punkcie czasowym na podstawie poprzednich wartości. Uzyskane oszacowanie jest następnie wykorzystywane do dalszej analizy. Oba podejścia są z natury podatne na uprzedzenia, ponieważ rzeczywiste wartości w interesującym punkcie czasowym są nieznane.

obecnie badania kliniczne oceniające leki przeciwgrzybicze wykorzystują głównie przeżycie w 6. lub 12. tygodniu jako główny wynik lub odpowiedź kliniczną zdefiniowaną w kryteriach EORTC-MSG (Segal i wsp ., 2008). Zaproponowano zastępcze wyniki dla wcześniejszej oceny skuteczności, co potencjalnie pozwoliłoby na skrócenie czasu trwania badań klinicznych. Jeden z takich punktów końcowych definiuje sukces jako wielokrotnie ujemny sGM (<0,5) przez co najmniej 2 tygodnie po pierwszym ujemnym sGM. Wykazano dobrą korelację z przeżywalnością u 56 pacjentów hematologicznych (współczynnik korelacji kappa 0,861, p < 0,0001), co jest zgodne z oczekiwaniami wynikającymi z danych kinetycznych opisanych powyżej (Woods et al., 2007). To odkrycie zostało potwierdzone w trzech niezależnych badaniach z udziałem pacjentów hematologicznych, z których wszystkie wykazały podobne współczynniki korelacji kappa między tym markerem zastępczym a wynikiem klinicznym i przeżyciem (Maertens et al., 2009; Nouér et al., 2011; Park S. H. et al., 2011). Definicja ta nie pozwala jednak na ocenę skuteczności w określonym punkcie końcowym (np. po 1 lub 2 tygodniach leczenia), co może być bardzo przydatne w podejmowaniu decyzji. W tej sytuacji nie jest jeszcze dostępny solidny i odpowiednio zatwierdzony wczesny marker zastępczy.

chociaż wrażliwość sGM na diagnozę IA jest mniejsza u pacjentów bez neutropenii, biorców przeszczepów narządów stałych i pacjentów stosujących aktywną pleśń profilaktykę przeciwgrzybiczą, wydaje się, że nie ma to wpływu na właściwości prognostyczne sGM. W kilku badaniach brali udział pacjenci bez neutropenii lub biorcy narządów stałych (Koo i wsp ., 2010; Park S. Y. et al., 2011; Russo et al., 2014; Teering et al., 2014; Neofytos et al., 2015; Imbert et al., 2016; Jung et al., 2017), lub spojrzał na te populacje wyłącznie (Hoyo et al., 2014; Heylen et al., 2015; López-Medrano et al., 2016). Wyniki tych badań były zgodne z wynikami badań z udziałem pacjentów hematologicznych. Nie udało się zidentyfikować żadnych badań, które dotyczyły różnicy w kinetyce między pacjentami stosującymi aktywną pleśń profilaktykę przeciwgrzybiczą. Jednak w kilku badaniach uwzględniono tę populację w ich ogólnej analizie (odsetek populacji badanej w zakresie aktywnej pleśnią profilaktyki przeciwgrzybiczej: zakres 4,3-85%, mediana 50%) i stwierdzono wyniki podobne do tych w populacjach nieleczonych profilaktyką (Park S. Y. i wsp., 2011; Hoyo et al., 2014; Kim et al., 2014; López-Medrano et al., 2016; Jung et al., 2017). Możemy zatem stwierdzić, że pacjenci z wysokim początkowym sGM i pacjenci z sGM, który nie zmniejsza się, są nadal narażeni na zwiększone ryzyko złego wyniku, niezależnie od stanu podstawowego lub profilaktyki. Jednak dokładna Kinetyka może różnić się między tymi różnymi populacjami i nie zostały szczegółowo zbadane.

wnioski

wyjściowy sGM i trendy kinetyki sGM korelują z wynikiem (zarówno odpowiedzią, jak i przeżyciem) w IA. Ponadto sGM wydaje się mieć wczesny potencjał prognostyczny, zwłaszcza u pacjentów hematologicznych. Pilnie potrzebne są jednak dalsze badania w celu określenia dokładnych klinicznie istotnych wartości granicznych i ich właściwości testowych, a następnie Walidacja zarówno w populacjach hematologicznych, jak i niehematologicznych. Co więcej, kilka innych biomarkerów, takich jak BDG, bmGT i Aspergillus DNA lub RNA, wydaje się oferować dodatkowe i uzupełniające informacje, chociaż ilość dowodów na te biomarkery jest jeszcze niewielka.

wkład autora

TM był zaangażowany w zbieranie danych i opracowywanie artykułu. TM, EG, KL i JM brały udział w krytycznej rewizji artykułu i ostatecznym zatwierdzeniu wersji, która ma zostać opublikowana.

Oświadczenie o konflikcie interesów

TM otrzymał wykład honoraria od Gilead i wsparcie podróży od MSD i Gilead. JM otrzymał granty badawcze, wsparcie podróży i honoraria wykładów od Gilead, MSD, Basilea Pharmaceuticals, Astellas i Pfizer oraz uczestniczył w radach doradczych dla MSD, Gilead, Astellas, Basilea, Pfizer, F2G, Amplyx, Scynexis i Cidara. KL otrzymała granty badawcze, wsparcie podróży i honoraria wykładów od Gilead, MSD i Pfizer. Uczestniczyła w radach doradczych MSD i Gilead.

drugi autor oświadcza, że badania zostały przeprowadzone przy braku jakichkolwiek relacji handlowych lub finansowych, które mogłyby być interpretowane jako potencjalny konflikt interesów.