Hiperkalcemia wywołana przez nowotwory

tabela I.

	skorygowany całkowity lub zjonizowany wapń	fosfor w surowicy (przy prawidłowej czynności nerek)	PTH	PTHrP	1,25(OH)2 witamina D
hiperkalcemia humoralna złośliwości	podwyższona	obniżona	obniżona	podwyższona	obniżona
miejscowa osteoliza	zwiększona	normalna do podwyższonej	zmniejszona	zmniejszona	zmniejszona
1,25 (OH) 2 witamina D-guz wydzielający	podwyższony	normalny do podwyższonego	obniżony	obniżony	podwyższony
ektopowa nadczynność przytarczyc	podwyższona	obniżona	podwyższona	obniżona	zmienna

inne badania, które mogą okazać się pomocne w diagnostyce

• badania obrazowania Kości, takie jak badanie szkieletu lub skan kości mogą być przydatne przy ocenie obciążenia guza szkieletu u pacjentów ze znanym rakiem i hiperkalcemią.

• hormon stymulujący tarczycę (TSH) i wolny T4 mogą być sprawdzane w celu wykluczenia nadczynności tarczycy jako przyczyny hiperkalcemii.

• w przypadku podejrzenia szpiczaka mnogiego można sprawdzić elektroforezę białek w surowicy i moczu (SPEP i UPEP).

• poziom witaminy A można sprawdzić, jeśli podejrzewa się toksyczność.

• 24 godzina moczu wapń może pomóc odróżnić przyczyny podwyższonego PTH. Będzie niski w FHH, ale normalny lub podwyższony w pierwotnej lub trzeciorzędowej nadczynności przytarczyc i guzach wydzielających PTH.

leczenie i leczenie choroby

cel przyczyna podstawowa

leczenie hiperkalcemii powinno być ukierunkowane na przyczynę podstawową lub kombinację przyczyn. U pacjentów z rakiem najskuteczniejszą długoterminową terapią jest eradykacja guza. Oczywiście czasami leczenie hiperkalcemii musi rozpocząć się przed postawieniem diagnozy lub przed leczeniem przeciwnowotworowym.

wielu pacjentów z hiperkalcemią związaną z nowotworami złośliwymi ma odwodnienie i obniżoną czynność nerek z powodu nefrogennej cukrzycy moczówki prostej i zmniejszone nawodnienie jamy ustnej z powodu jadłowstrętu, nudności i wymiotów. Odwodnienie prowadzi do zmniejszenia szybkości przesączania kłębuszkowego, co dodatkowo pogarsza klirens wapnia w nerkach. Nerkowy klirens wapnia może być zwiększony poprzez zwiększenie szybkości przesączania kłębuszkowego (GFR) przy użyciu agresywnego nawodnienia roztworem soli fizjologicznej, biorąc pod uwagę poziom odwodnienia, a także czynność nerek, stan układu sercowo-naczyniowego i nasilenie hiperkalcemii.

pacjent powinien być uważnie obserwowany pod kątem oznak przeciążenia płynem. Należy przerwać stosowanie tiazydowych leków moczopędnych, ponieważ pobudzają one wchłanianie zwrotne wapnia przez nerki. Po prawidłowej resuscytacji objętości ciała pacjenta i prawidłowym stężeniu GFR można dodać pętlowy lek moczopędny, taki jak furosemid, w celu zablokowania wchłaniania wapnia przez nerki i umożliwienia zwiększonego podawania soli fizjologicznej.

u pacjentów z HHM, miejscową osteolizą i nowotworami wydzielającymi PTH hiperkalcemia wynika głównie z przyspieszonej resorpcji kości. Leczenie u tych pacjentów powinno obejmować środki blokujące resorpcję kości, takie jak dożylne bisfosfoniany, zoledronian lub pamidronian. Jeśli hiperkalcemia jest łagodna, może być uzasadnione, aby poczekać, aby zobaczyć wielkość spadku wapnia z nawodnienia najpierw, choć leczenie antyresorpcyjne z bisfosfonianem powinny być podawane wkrótce po odkryciu hiperkalcemii u pacjentów z wapniem w surowicy powyżej 12,0 mg / dl. Ograniczenie spożycia wapnia po podaniu doustnym nie jest ważne w przypadku HHM i LOH, ponieważ wchłanianie wapnia w jelitach jest już niskie w wyniku niskiego stężenia 1,25 (OH) 2witaminy D i ponieważ wyniszczenie jest powszechne u tych pacjentów.

pacjenci z guzami wydzielającymi 1,25 (OH) 2 witaminy D mają hiperkalcemię głównie z powodu zwiększonego wchłaniania wapnia w przewodzie pokarmowym. U tych pacjentów przydatne może być zmniejszenie lub wyeliminowanie doustnego spożycia wapnia i witaminy D oraz światła słonecznego. Leczenie kortykosteroidami w celu zmniejszenia wytwarzania kalcytriolu i wchłaniania wapnia w jelitach może być skuteczne u tych pacjentów. Zwiększona resorpcja kości osteoklastyczna jest również cechą chłoniaków wydzielających 1,25 (OH) 2witaminę D i bisfosfonianów IV.

należy unikać czynników mogących pogorszyć hiperkalcemię. Należą do nich odwodnienie, leki, takie jak tiazydowe leki moczopędne, przedłużona bezczynność i nadmierne spożycie wapnia powyżej 1000 mg na dobę.

nawadnianie roztworem soli fizjologicznej

nawadnianie roztworem soli fizjologicznej jest początkowym leczeniem wszystkich pacjentów z hiperkalcemią związaną z nowotworami złośliwymi. Ogólnie rzecz biorąc, izotoniczny roztwór soli fizjologicznej powinien być podawany z początkową szybkością 200-300 ml / godz. i dostosowywany do uzyskania wydalania moczu na poziomie 200 mL / godz. Podawanie soli fizjologicznej może prowadzić do przeciążenia objętości krwi u pacjentów, którzy nie są w stanie wydalać nadmiaru soli, szczególnie u pacjentów z chorobami serca lub nerek, dlatego pacjenci powinni być uważnie monitorowani. Wlew soli fizjologicznej należy przerwać lub spowolnić u pacjentów, u których wystąpią objawy przeciążenia płynem, a w razie potrzeby można zastosować diuretyk pętlowy. Leczenie solą fizjologiczną może być wystarczające do normalizacji stężenia wapnia w surowicy w łagodnej hiperkalcemii, ale dodatkowe leczenie jest na ogół wymagane u pacjentów z MAHC.

leki moczopędne pętlowe, takie jak furosemid 20-40 mg dożylnie, należy dodać, gdy szybkość przesączania kłębuszkowego będzie w normalnym zakresie, aby zwiększyć wydalanie wapnia przez nerki i uniknąć przeciążenia płynów.

leki do leczenia hiperkalcemii

bisfosfoniany

te środki przeciw resorpcyjne są leki pierwszego rzutu dla hiperkalcemii wywołanej przez nowotwór. Wchłanianie doustnych bisfosfonianów jest słabe, dlatego w tym wskazaniu stosuje się tylko bisfosfoniany podawane dożylnie. Mają swoje szczytowe efekty w ciągu dwóch do czterech dni, więc powinny być podawane w połączeniu z zabiegami, które powodują szybsze zmniejszenie hiperkalcemii, takich jak sól fizjologiczna, furosemid i ewentualnie kalcytonina. Bisfosfoniany należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Powtarzalne podawanie bisfosfonianów dożylnie pacjentom z nowotworami kości wiązało się ze zwiększonym ryzykiem martwicy kości szczęki. Najczęstsze działania niepożądane obejmują objawy grypopodobne (gorączka, bóle stawów, bóle mięśni i zmęczenie), zaburzenia czynności nerek, hipofosfatemia i hipokalcemia.

potencjalne terapie wtórne

• azotan galu hamuje resorpcję kości osteoklastycznej i hamuje wydzielanie PTH. Wydaje się być skuteczny w hiperkalcemii za pośrednictwem PTHrP i bez PTHrP i może być nieco bardziej skuteczny niż same bisfosfoniany. Jednakże lek musi być podawany we wlewie ciągłym przez pięć dni (200 mg/m2 pc./dobę), nie jest powszechnie dostępny i może wykazywać nefrotoksyczność.

• Plikamycyna, 25 µg/kg podawana przez 4-6 godzin w dawkach 3-8, jest również skuteczna w leczeniu hiperkalcemii wywołanej przez nowotwór, ale jej stosowanie jest ograniczone przez działania niepożądane, w tym supresję szpiku, zapalenie wątroby i niewydolność nerek.

• Cynakalcet jest lekiem kalcymimetycznym zmniejszającym stężenie wapnia w surowicy u pacjentów z ciężką hiperkalcemią spowodowaną rakiem przytarczyc. Jest również wskazany do stosowania w pierwotnej nadczynności przytarczyc, choć nie jest częścią standardowego leczenia. Nie badano jego stosowania w ektopowej nadczynności przytarczyc.

• u pacjentów z hiperkalcemią za pośrednictwem witaminy 1,25 (OH) 2 glikokortykosteroidy, które zmniejszają produkcję kalcytriolu, są pierwszą linią leczenia po płynach i diecie o niskiej zawartości wapnia. Leczenie glikokortykosteroidami (na przykład prednizonem 20-60 mg/dobę) zazwyczaj zmniejsza stężenie wapnia w ciągu czterech do dziesięciu dni

• Kalcytonina: W oczekiwaniu na odpowiedź na leczenie bisfosfonianami u pacjentów z ciężką hiperkalcemią, kalcytonina może być skuteczna poprzez zmniejszenie resorpcji kości i zwiększenie wydalania wapnia przez nerki. Początkowa dawka kalcytoniny łososiowej wynosi 4 jednostki międzynarodowe/kg mc. podawane domięśniowo lub podskórnie co 12 godzin. Dawki można zwiększać do 8 J.M./kg mc. co 6 godzin. Kalcytonina ma szybki początek działania i obniża stężenie wapnia w surowicy o około 1,0 mg/dl w ciągu 4-6 godzin. Jest na ogół dobrze tolerowany, z wyjątkiem łagodnych nudności, zaczerwienienia twarzy i rzadkiej nadwrażliwości. Jednak tachyfilaksja rozwija się szybko wraz z kalcytoniną, tak że jej stosowanie jest ograniczone po pierwszych 48 godzinach.

współistniejące Stany mogące wpływać na leczenie

• pierwotna nadczynność przytarczyc i hiperkalcemia nowotworu może współistnieć.

• pacjenci otrzymujący karmienie pozajelitowe, którzy mają hiperkalcemię wywołaną przez nowotwór, powinni stosować roztwory do żywienia dojelitowego o niskiej zawartości wapnia. Należy odstawić doustne suplementy wapnia.

• unieruchomienie może pogorszyć hiperkalcemię w Stanach wysokiego obrotu kostnego, takich jak osteoliza. W miarę możliwości należy zachęcać do poruszania się ciężarowców.

• wiele leków, w tym tiazydowe leki moczopędne, lit, wapń i suplementy witaminy D i kalcytriol (aby uzyskać bardziej kompletną listę, patrz „inne przyczyny hiperkalcemii”), może wytrącać lub pogorszyć hiperkalcemii. W miarę możliwości należy je przerwać.

• pacjenci ze zmienionym stanem psychicznym i hiperkalcemią mogą odnieść korzyści ze zmniejszenia lub zaprzestania stosowania leków uspokajających.

• Hipofosfatemia często występuje u pacjentów z hiperkalcemią ze względu na działanie fosfaturalne PTH i PTHrP, zmniejszone spożycie składników odżywczych, podawanie dużych ilości soli fizjologicznej, diuretyków pętlowych i leczenie antyresorpcyjne. Hipofosfatemia może utrudnić leczenie hiperkalcemii. Fosfor należy zastąpić dojelitowo jako obojętny fosforan do poziomu 2,5-3,0 mg / dL . Produkt wapniowo-fosforowy powinien być utrzymywany poniżej 40. roku życia, a podczas wymiany fosforanów należy monitorować czynność nerek. Ze względu na ryzyko ciężkiej hipokalcemii i niewydolności nerek, należy unikać dożylnej wymiany fosforu, z wyjątkiem sytuacji, gdy podawanie dojelitowe jest niemożliwe, a hipofosfatemia jest bardzo ciężka.

kiedy zmienić leczenie

pacjenci z hiperkalcemią związaną z nowotworem mogą mieć progresję hiperkalcemii w miarę postępu nowotworu. Pacjenci z przerzutami do kości otrzymają regularne bisfosfoniany dożylnie co 3-4 tygodnie, aby zapobiec powikłaniom szkieletowym, co pomoże im również w hiperkalcemii.

hemodializa przeciwko dializatowi o niskiej zawartości wapnia jest skuteczna w obniżaniu poziomu wapnia w surowicy u pacjentów z ciężką hiperkalcemią, u których niewydolność nerek ogranicza agresywne podawanie soli fizjologicznej i leki stosowane w leczeniu hiperkalcemii. Hemodializa nie jest ostatecznym leczeniem, dlatego powinna być stosowana u pacjentów, u których nowotwory złośliwe mogą reagować na leczenie przeciwnowotworowe.

leczenie hiperkalcemii u pacjentów z hiperkalcemią związaną z nowotworami złośliwymi może nie poprawić przeżycia. Jeśli wszystkie dostępne metody leczenia raka zawiodły, wstrzymanie leczenia przeciw hiperkalcemicznego, które ostatecznie doprowadzi do śpiączki i śmierci, może być uzasadnione.

czy na pewno pacjent ma hiperkalcemię wywołaną przez nowotwór?

„hiperkalcemia: patogeneza, objawy kliniczne, diagnostyka różnicowa i postępowanie”. Podkład o chorobach metabolicznych kości i zaburzeniach metabolizmu minerałów. 2006. 176-80 (Krótki przegląd hiperkalcemii, w tym objawów klinicznych.

co jeszcze może mieć pacjent?

Horwitz, MJ, Hodak, SP, Stewart, Af, Rosen, CJ. Non-Parathyroid Hypercalcemia (Ang.). Podkład o chorobach metabolicznych kości i zaburzeniach metabolizmu minerałów. 2008. 307-12 (Zawiera więcej szczegółów na temat diagnostyki różnicowej hiperkalcemii, jak również więcej szczegółów na temat procesów patologicznych w hiperkalcemii wywołanej przez nowotwór.)

Clines, GA, Guise, TA. „Hiperkalcemia nowotworu i podstawowe badania nad mechanizmami odpowiedzialnymi za przerzuty osteolityczne i osteoblastyczne do kości”. Rak Endokrynologiczny. vol. 12. 2005. 549-83 (Szczegółowy przegląd fizjologii kości i patofizjologii hiperkalcemii wywołanej przez nowotwór.)

kluczowe badania laboratoryjne i obrazowe

postępowanie i leczenie choroby

Santarpia, L, Koch, CA, Sarlis, NJ. „Hypercalcemia in cancer patients: Pathobiology and management”. Horm Metab Res.vol. 42. 2010. 153-64 (Zawiera przydatną tabelę dawkowania dla dorosłych i dzieci, interakcji i środków ostrożności leków przeciw hiperkalcemicznych.)