inhibitory FLT3 w ostrej białaczce szpikowej

ostra białaczka szpikowa (AML) pozostaje chorobą wysoce oporną na konwencjonalną chemioterapię, z medianą przeżycia wynoszącą tylko 4 miesiące w przypadku choroby nawrotowej i/lub opornej na leczenie . Profilowanie molekularne metodą PCR i sekwencjonowanie nowej generacji ujawniło wiele powtarzających się mutacji genowych . Szybko pojawiają się nowe środki jako ukierunkowane leczenie AML wysokiego ryzyka . W 1996, FMS-like Tyrosine kinase 3/internal tandem duplication (FLT3/ITD) Po raz pierwszy rozpoznano jako często zmutowany gen w AML . Według 2017 ELN stratyfikacji ryzyka, pacjenci z FLT3 / ITDhigh-dodatni AML są klasyfikowane do kategorii ryzyka niepożądanego. Mutacja ta powoduje oporność na konwencjonalną chemioterapię. Chociaż pacjenci z AML można wyleczyć z przeszczepem hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT), większość z tych pacjentów są na wysokie ryzyko nawrotu choroby. Tak więc, ogólny wskaźnik utwardzania AML jest tylko 30-40% .

Gen FLT3/ITD występuje u około 30% pacjentów z AML z prawidłową cytogenetyką. FLT3 / ITD należy do rodziny receptorowych kinaz tyrozynowych typu III . Gen FLT3 znajduje się na chromosomie 13.q12. Wyraża się głównie w ludzkich progenitorach krwiotwórczych i komórkach dendrytycznych i odgrywa kluczową rolę w proliferacji, różnicowaniu i przeżywalności komórek białaczkowych . Konstytutywna aktywacja genu FLT3 / ITD wyzwala wiele dalszych kaskad sygnałowych, takich jak szlaki stat5, RAS , MEK i PI3K/AKT, i ostatecznie powoduje zahamowanie apoptozy i różnicowanie komórek białaczkowych, w tym rozregulowanie proliferacji komórek białaczkowych .

liczne inhibitory FLT3 są w badaniach klinicznych w leczeniu pacjentów z zmutowaną AML FLT3/ITD. W tym przeglądzie podsumowaliśmy badania przedkliniczne i kliniczne nad nowymi inhibitorami FLT3, w tym sorafenibem, lestaurtynibem, sunitynibem, tandutynibem, quizartynibem, midostauryną, gilterytinibem, krenolanibem, kabozantynibem, Sel24-B489, G-749, AMG 925, TTT-3002 i FF-10101.

inhibitory FLT3 pierwszej generacji

Sorafenib

sorafenib jest doustnym inhibitorem multikinaz RAF-1, VEGF, c-KIT, PDGFR, ERK i FLT3. Obecnie sorafenib jest dopuszczony do leczenia raka wątrobowokomórkowego i raka nerkowokomórkowego. Sorafenib ma również silne działanie przeciw białaczkowe na zmutowaną AML FLT3. Całkowicie hamuje aktywność FLT3 / ITD Z IC50 69,3 ng/ml .

mechanizmy wpływu sorafenibu na AML

istnieje kilka mechanizmów wyjaśniających skuteczność sorafenibu w leczeniu AML. Po pierwsze, sorafenib promuje wydzielanie IL – 15 przez zmutowane komórki białaczkowe FLT3/ITD i poprawia czas przeżycia pacjentów z AML dodatnią FLT3 / ITD. Po drugie, u pacjentów leczonych sorafenibem obserwowano utrzymujący się niski procent wybuchu, inwazję komórek CD3+ w naskórku, wysoki odsetek limfocytów CD8+ w szpiku kostnym oraz wysoki poziom ekspresji genów COL4A3, TLR9, FGF1 i IL-12 . Wykazano również, że Sorafenib blokuje fosforylację STAT3 za pośrednictwem kinazy Src i zmniejsza ekspresję białek regulatorowych apoptozy, takich jak Mcl-1 i Bcl-2 . Wreszcie, sorafenib zmniejsza SMAC wywołaną mimetyczną nekroptozę w komórkach białaczkowych opornych na apoptozę .

sorafenib i chemioterapia w leczeniu AML

sorafenib w połączeniu z konwencjonalną chemioterapią są badane w leczeniu AML. Sorafenib i decytabina były stosowane w badaniach przedklinicznych i klinicznych w leczeniu zmutowanej AML FLT3/ITD in vitro i In vivo . Oba leki wykazały synergistyczne działanie przeciwnowotworowe w ludzkiej zmutowanej linii komórkowej AML FLT3/ITD. W badaniu klinicznym u 5 z 6 pacjentów uzyskano ogólnie korzystną odpowiedź, w tym U 4 pacjentów z nawrotem lub opornością na leczenie, którzy uzyskali całkowitą remisję z niepełnym odzyskiem liczby pacjentów (CRI). Mediana czasu przeżycia tych pacjentów wynosiła 155 dni, a leki były dobrze tolerowane. Ravandi et al. zgłaszano działanie sorafenibu w skojarzeniu z 5-azacytydyną (AZA) u 43 pacjentów z AML, w tym u 40 pacjentów z mutacją FLT3/ITD . Wszystkim pacjentom podawano dożylnie AZA w dawce 75 mg / m2 pc. / d przez 7 dni i podawano doustnie sorafenib w dawce 400 mg w sposób ciągły. Odsetek odpowiedzi (RR) wynosił 46%, całkowita remisja z niepełnym odzyskiem liczby (CRI) 27%, całkowita remisja (CR) 16% i częściowa remisja (PR) 3%. Ostatnio Mahdi et al. stosowano te same dawki azacytydyny i sorafenibu, aby skutecznie leczyć ciężarną pacjentkę z zmutowaną AML FLT3 / ITD . Po 1 cyklu leczenia azacytydyną i sorafenibem liczba blastów w szpiku kostnym znacznie się zmniejszyła, a FLT3 / ITD była niewykrywalna. Pacjentka była również niezależna od transfuzji, a jej liczba neutrofilów była prawie normalna po 4 cyklach leczenia. Co najważniejsze, noworodek był zdrowy. Sorafenib oceniano również w wieloośrodkowym, jednoramiennym badaniu II fazy u pacjentów w wieku ≥ 60 lat z zmutowaną AML mutacją FLT3 (Tabela 1). Sorafenib dodawano do terapii indukcyjnych, konsolidacyjnych i podtrzymujących. Do badania włączono 54 pacjentów, z których 39 miało dodatni wynik FLT3/ITD. Roczny całkowity czas przeżycia (OS) u pacjentów z FLT3/ITD wynosił 62%, a czas przeżycia bez choroby (DFS) i OS wynosił odpowiednio 12,2 i 15,0 miesięcy. W innym wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu fazy 2 z Niemiec, 267 pacjentów z AML było leczonych sorafenibem i standardową chemioterapią . Wyniki tego badania wykazały, że sorafenib miał wydłużony czas przeżycia bez zdarzeń (EFS), ale toksyczność była również zwiększona.

zastosowanie sorafenibu w HSCT

sorafenibu wykazało zachęcające wyniki w HSCT u pacjentów z AML dodatnią FLT3/ITD. W analizie retrospektywnej 17 pacjentów z AML dodatnią FLT3/ITD otrzymywało sorafenib w skojarzeniu z allo-HSCT . Spośród 17 pacjentów, 10 pacjentów zaczęło sorafenib dopiero po przeszczepieniu. Czternastu z 17 pacjentów osiągnęło CR, podczas gdy 5 pacjentów ostatecznie osiągnęło postęp. U pięciu pacjentów występowały wyraźne objawy toksyczności, ale pozostawały w całkowitej remisji molekularnej, gdy schemat dawkowania był zmieniany. Sorafenib w połączeniu z allo – HSCT powodował niższy wskaźnik nawrotów i dłuższy czas przeżycia bez białaczki (LFS) u pacjentów z zmutowaną AML FLT3/ITD. W innym badaniu 144 pacjentów leczonych tym samym schematem podzielono na 4 grupy. 3-letni wskaźnik nawrotów w czterech grupach wynosił 22,2%, 18,8%, 15,8% i 46,1%, podczas gdy wskaźniki OS i LFS wynosiły 74,9%, 78,1%, 84,6% oraz 50,9% i 69.Odpowiednio 4%, 78,1%, 80,4% i 34,8%. Brunner i in. zbadano działanie sorafenibu jako leku podtrzymującego u pacjentów z zmutowaną AML FLT3 / ITD w pierwszej całkowitej remisji po HSCT . 2-letnie OS i PFS u 26 pacjentów leczonych sorafenibem wynosiły odpowiednio 81% i 82%. Skumulowana częstość występowania nawrotów po 2 latach wynosiła 8,2%. Nie stwierdzono jednak różnicy w 2-letniej śmiertelności bez nawrotu choroby lub 1-letniej cGVHD między pacjentami leczonymi sorafenibem a grupą kontrolną. W innym badaniu sorafenibu jako leku podtrzymującego po HSCT włączono 27 pacjentów pediatrycznych z AML dodatnią FLT3/ITD. Spośród nich 25 pacjentów uzyskało całkowitą remisję molekularną. Roczne OS i PFS wynosiły odpowiednio 92 ± 6% i 92 ± 5%. Sorafenib był również stosowany jako leczenie ratunkowe przed i po przeszczepieniu U 16 pacjentów z oporną na leczenie lub nawrotową AML typu FLT3-ITD (Tabela 2). Spośród 16 pacjentów 13 uzyskało CR. 2-letnie OS i DFS wynosiły odpowiednio 75,0 ± 10,8% i 50,5 ± 13,7%. Obserwowano wysypkę skórną oraz toksyczność żołądkowo-jelitową i kardiologiczną. W raporcie z długotrwałej obserwacji 29 pacjentów z nawrotową AML FLT3/ITD po leczeniu allo-SCT i sorafenibem mediana obserwacji wynosiła 7,5 roku. W tym raporcie przeżyło 6 pacjentów, z czego 5 pacjentów osiągnęło trwałą całkowitą remisję, a 4 pacjentów-remisję bez leczenia przez medianę 4,4 roku.

sunitynib

sunitynib (SU11248) jest małocząsteczkowym inhibitorem FLT3 z selektywnością dla PDGFR, VEGFR1, VEGFR2, KIT i FLT3 . Ma zarówno bezpośrednie właściwości przeciwnowotworowe, jak i przeciwangiogenne. Zastosowanie sunitynibu jest obecnie zatwierdzone do leczenia raka nerkowokomórkowego, guza podścieliska przewodu pokarmowego i AML.

mechanizm działania sunitynibu na AML

mechanizm działania sunitynibu na AML jest podobny do mechanizmu działania sorafenibu . Jedno z badań wykazało, że fosforylacja STAT5 u pacjentów z FLT3/ITD była również zmniejszona . Co ciekawe, SU11248 wykazuje działanie synergiczne z cytarabiną lub daunorubicyną w hamowaniu proliferacji i przeżywalności pierwotnych mieloblastów AML wykazujących ekspresję mutantów FLT3 / ITD, FLT3 / D835V lub FLT3 / WT . Ponadto sunitynib indukuje zatrzymanie fazy G1, zwiększa ekspresję cząsteczki proapoptotycznej i zmniejsza ekspresję cząsteczki antyapoptotycznej w komórkach AML .

sunitynib w połączeniu z chemioterapią w leczeniu AML

w ciągu ostatnich kilku lat przeprowadzono więcej badań klinicznych sunitynibu z chemioterapią. W badaniu klinicznym fazy I/II sunitynib i intensywna chemioterapia zostały wybrane dla 22 pacjentów z zmutowaną AML typu FLT3/ITD w wieku powyżej 60 lat . Trzynastu pacjentów, w tym 8 pacjentów z mutacją FLT3/ITD, osiągnęło CR/CRi. Mediana całkowitego, wolnego od nawrotów i wolnego od zdarzeń przeżycia 17 pacjentów wynosiła odpowiednio 1, 6, 1, 0 i 0, 4 roku. W innym badaniu fazy i 15 pacjentów z oporną na leczenie AML leczono SU11248 . Pacjenci z mutacjami FLT3 wykazywali odpowiedź morfologiczną lub częściową. Nie obserwowano toksyczności ograniczającej dawkę u pacjentów leczonych SU11248 w dawce 50 mg. Najczęstszymi objawami toksyczności stopnia 2. były obrzęk, zmęczenie i owrzodzenia jamy ustnej.

Lestaurtynib

Lestaurtynib (CEP-701) jest doustnie biodostępnym Związkiem alkaloidowym indolokarbazolu pochodzącym z bakteryjnego produktu fermentacji K-252A. ma działanie przeciwko kinazom receptora tropomiozyny, receptorom neurotrofinowym, FLT3 i JAK2 . W odróżnieniu od innych receptorowych kinaz tyrozynowych klasy III, lestaurtynib ma niski współczynnik IC50 przeciwko fosforylacji FLT3. Co ciekawe, lestaurtynib jest cytotoksyczny dla ludzkich linii komórkowych AML wykazujących ekspresję zarówno zmutowanego, jak i dzikiego typu FLT3, i przedłuża przeżycie białaczki FLT3/ITD w modelu mysim .

lestaurtynib w leczeniu AML

w badaniu II Fazy lestaurtynib był stosowany w monoterapii u nieleczonych starszych pacjentów z AML . Lestaurtynib podawano doustnie w dawkach 60 mg i 80 mg dwa razy na dobę przez 8 tygodni. Odsetek blastów w szpiku kostnym i krwi obwodowej u 3 na 5 pacjentów ze zmutowanym FLT3 zmniejszył się przejściowo, a okresy niezależności od przetoczeń były wydłużone. W innym badaniu klinicznym fazy I/II, 14 pacjentów z nawrotową, oporną na leczenie lub zmutowaną AML typu FLT3/ITD o niskim ryzyku otrzymywało lestaurtynib w monoterapii w dawce 60 mg dwa razy na dobę . U pięciu pacjentów stwierdzono przemijającą odpowiedź kliniczną. Jednak Levis et al. wykazano, że leczenie lestaurtynibem po chemioterapii w pierwszym nawrocie nie poprawiło odsetka odpowiedzi ani nie wydłużyło przeżycia pacjentów z zmutowaną AML FLT3/ITD . Ponadto Knapper et al. udowodniono również, że lestaurtynib i chemioterapia jako leczenie pierwszego rzutu nie przedłużały 5-letniego całkowitego przeżycia lub przeżycia wolnego od nawrotów u młodszych pacjentów z nieleczoną zmutowaną AML FLT3 z brytyjskich badań AML15 i AML17 (Tabela 3).

Tandutynib

Tandutynib (MLN518, CT53518) jest nowym inhibitorem chinazoliny receptora kinaz tyrozynowych typu III, FLT3, PDGFR i KIT. Wykazano, że tandutynib w stężeniu, które nie wpływa na normalne tworzenie się kolonii, hamuje wzrost blastyczny u pacjentów z AML dodatnią FLT3/ITD . Tandutynib indukuje apoptozę i hamuje fosforylację FLT3 / ITD, proliferację komórkową i sygnalizację szlaków MAPK i PI3K .

działanie kliniczne tandutynibu u pacjentów z AML badano w badaniu fazy I. Tandutynib wykazywał działanie przeciw białaczkowe i zmniejszał liczbę blastów we krwi obwodowej, a także w szpiku kostnym u 40 pacjentów z AML lub MDS wysokiego ryzyka . Ponadto połączenie tandutynibu ze standardowym schematem chemioterapii wywiera działanie antyproliferacyjne i proapoptotyczne na blasty FLT3 / ITD W AML . Długotrwałe działanie tandutynibu pozostaje do ustalenia.

Midostauryna

Midostauryna (CGP41251, PKC412) jest małocząsteczkowym inhibitorem kinazy tyrozynowej (tki) i została zatwierdzona przez Amerykańską FDA w 2017 r .do leczenia zmutowanej AML FLT3. Niedawno został zatwierdzony dla nowo zdiagnozowanych pacjentów z zmutowaną AML FLT3 i zaawansowaną mastocytozą układową.

aktywność kliniczna midostauryny była badana w wielu badaniach klinicznych. W badaniu i fazy midostaurynę podawano w skojarzeniu z bortezomibem w monoterapii lub w skojarzeniu z mitoksantronem, etopozydem i cytarabiną pacjentom z oporną na leczenie lub nawrotową AML . Całkowity odsetek odpowiedzi (ORR) i CR wynosił odpowiednio 82, 5% i 56, 5%. Ramsingh et al. stosowano różne dawki midostauryny, kwasu all-trans retinowego i chemioterapii CLAG w leczeniu nawrotowej / opornej na leczenie AML . Wśród wszystkich pacjentów 22% pacjentów osiągnęło CR, a 11% CRI. Jednak Stone et al. poinformował, że skuteczność midostauryny znacznie się poprawiła po podaniu w skojarzeniu ze standardową chemioterapią nowo zdiagnozowanym pacjentom z AML (Tabela 4) . Odsetek pacjentów leczonych midostauryną w dawce 50 mg dwa razy na dobę wynosił 80% (mutant FLT3 92%, FLT3/WT 74%). Jednak 1-letnie i 2-letnie OS u pacjentów z zmutowaną AML FLT3 były podobne do tych u pacjentów z FLT3-WT. Ponadto Stone niedawno poinformował, że midostauryna w połączeniu ze standardową chemioterapią znacząco wydłużyła OS i EFS u pacjentów z zmutowaną AML FLT3. Częstość występowania ciężkich zdarzeń niepożądanych nie była zwiększona podczas leczenia skojarzonego .

inhibitory FLT3 drugiej generacji

Quizartynib

Quizartynib (AC220) jest selektywnym i bardzo silnym receptorem II generacji klasy III tki . Chizartynib jest silnym i selektywnym inhibitorem FLT3 w AML . Dawka quizartynibu o najwyższej skuteczności wynosi 1 mg / kg mc. raz na dobę.

badano optymalne dawki i skuteczność chizartynibu w monoterapii i w skojarzeniu z chemioterapią u pacjentów z AML. Otwarte badanie fazy i, sekwencyjne grupowe zwiększanie dawki, było pierwszym, w którym oceniano bezpieczeństwo i tolerancję chizartynibu w skojarzeniu z chemioterapią u 19 pacjentów z nowo rozpoznaną AML . Na 16 pacjentów, którzy uzyskali dobrą odpowiedź, 14 osiągnęło CR, a 2 Stan morfologiczny bez białaczki. Nie stwierdzono żadnych dodatkowych objawów toksyczności. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi stopnia 3. lub 4. były gorączka neutropeniczna, neutropenia, trombocytopenia i niedokrwistość. W innym badaniu dotyczącym zwiększania dawki, chizartynib stosowano w leczeniu podtrzymującym u 13 pacjentów z zmutowaną AML FLT3 / ITD Po allo-HSCT . Dwóch pacjentów leczonych quizartynibem w dawce 40 i 60 mg / dobę przerwało leczenie z powodu krwotoku żołądka 3. stopnia i niedokrwistości. Nawrót jednego pacjenta. Nie stwierdzono jednak maksymalnej tolerowanej dawki (MTD), a największą badaną dawką była dawka 60 mg na dobę. Chizartynib wykazuje silną aktywność w nawrotowej lub opornej na leczenie AML. Cortes et al. po raz pierwszy przedstawiono wyniki badania i fazy quizartynibu u pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie AML . Spośród 76 pacjentów, 23 wykazało odpowiedź, z czego 10 osiągnęło CR, a 13 PRs. Mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiła 13, 3 tygodni, a mediana czasu przeżycia 14 tygodni. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi z leczeniem były nudności, wymioty i wydłużenie odstępu QT. Maksymalna tolerowana dawka (MTD) wynosiła 200 mg/dobę, a toksyczność ograniczająca dawkę wynosiła wydłużenie odstępu QT 3.stopnia. Cortes i Levis poinformowali, że współczynnik CR osiągnął 44 do 54% W badaniu II Fazy dotyczącym nawrotowej i opornej na leczenie AML . Co ważne, monoterapię quizartynibem w dawce 30 lub 60 mg/dobę zgłaszano u 76 pacjentów z nawrotową/oporną na leczenie mutacją FLT3 / ITD. Wskaźniki Composite complete remission (CRc) w obu grupach były podobne do tych, którym podawano większe dawki chizartynibu. Częstość występowania skorygowanego odstępu QT (QTc) powyżej 480 ms i 500 ms była również rzadsza . Quizartynib jako chemioterapię ratunkową podawano dzieciom z nawrotową ostrą białaczką (Tabela 5). Odpowiedzi oceniano u 17 pacjentów (2 CR, 1 CRp, 1 CRi, 10 SD i 3 PD), z których 7 było dodatnich FLT3/ITD (1 CR, 1 CRp, 1 CRi i 4 SD). Fosforylacja FLT3 u wszystkich pacjentów była całkowicie hamowana po podaniu chizartynibu w dawce 60 mg/m2 pc. / dobę.

Krenolanib

Krenolanib jest silnym i selektywnym inhibitorem FLT3 / WT, FLT3/ITD, FLT3-TKD, PDGFRa/β, KIT i FLT3/d835 . Krenolanib w mniejszym stopniu zakłócał wzrost kolonii erytroidalnych, co może skutkować relatywnie mniejszą supresją szpiku niż w przypadku chizartynibu. Korelacyjne dane z trwającego badania klinicznego wykazały, że wystarczające poziomy krenolanibu mogą hamować zarówno mutanty FLT3/ITD, jak i oporne mutanty FLT3 / D835 u pacjentów z AML . W badaniu II Fazy badano tolerancję i skuteczność krenolanibu w połączeniu ze standardową chemioterapią indukcyjną u pacjentów z nowo rozpoznaną zmutowaną AML FLT3 . Było 26 pacjentów, w tym 19 pacjentów z mutacjami FLT3/ITD i 3 pacjentów z mutacjami FLT3/D835. 88% pacjentów osiągnęło CR, a ogólny wskaźnik CR/CRi wynosił 96%. Podczas mediany obserwacji trwającej 6 miesięcy nawrót choroby nastąpił tylko u 3 pacjentów. W kolejnym roku podobny wynik zaobserwowano u 29 pacjentów w wieku < 60 lat z zmutowaną AML mutacją FLT3 u krenolanibu w skojarzeniu z indukcją 7+3 i konsolidacją cytarabiny w wysokich dawkach . W celu dalszej oceny skuteczności krenolanibu zaplanowano bezpośrednie porównanie z midostauryną w skojarzeniu z 7+3. Ponadto krenolanib był również stosowany w nawrotowej lub opornej na leczenie AML. Iyer et al. zgłoszono wynik 8 pacjentów z pierwszą nawrotową lub pierwotną oporną na leczenie AML, którzy otrzymywali Wysokie dawki ara-C / mitoxantronu (HAM) i krenolanibu . U czterech pacjentów uzyskano CR / CRi po 1 cyklu. Tylko u 1 pacjenta stwierdzono przejściowe zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej. Maro i in. stosował idarubicynę i duże dawki ara-C i krenolanibu w leczeniu pacjentów z nawrotową / oporną na leczenie AML FLT3-dodatnią. ORR wynosił 36%, a mediana OS wynosiła 259 dni. Nie obserwowano działania toksycznego ograniczającego dawkę (DLT). Głównymi niehematologicznymi zdarzeniami niepożądanymi były toksyczność i stopnia w obrębie przewodu pokarmowego, w tym nudności, wymioty, biegunka i ból brzucha. Krenolanib podawano w dawce 200 mg/m2 pc./dobę 3 razy na dobę w innym jednoośrodkowym badaniu II fazy z udziałem 10 pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie AML, którzy postępowali po HSCT (Tabela 6). ORR wynosił 47%. Co ciekawe, niedawno wykazano, że krenolanib wykazuje synergistyczną aktywność przeciwleukemii z komórkami T Car ukierunkowanymi na FLT3 .

Gilterytinib

Gilterytinib (ASP2215) jest nowym podwójnym inhibitorem FLT3 / AXL. Gilterytynib znacząco zmniejszał zdolność tworzenia kolonii komórek białaczkowych FLT3 / ITD-dodatnich . Gilterytynib zmniejsza poziom fosforylacji FLT3 i jego dalszych celów w hodowlach komórkowych, a także w modelach zwierzęcych. Nie zaobserwowano wyraźnej toksyczności . Gilterytynib był dobrze tolerowany u 252 pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie AML. ORR wynosił 40%, podczas gdy RR wynosił 52% u pacjentów z mutacją FLT3 w dawkach ≥ 80 mg/dobę. U ponad 5% pacjentów wystąpiły ciężkie zdarzenia niepożądane, takie jak gorączka, progresja choroby, neutropenia, posocznica, ostra niewydolność nerek, zapalenie płuc, gorączka, bakteriemia i niewydolność oddechowa. Biegunka stopnia 3. i zwiększenie aktywności aminotransferaz były ograniczone u pacjentów otrzymujących dawkę powyżej 300 mg / dobę . W innym otwartym badaniu fazy 1 wykazano również, że gilterytynib jest dobrze tolerowany u japońskich pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie AML. ORR u pacjentów ze zmutowanym FLT3 i FLT/WT wynosił odpowiednio 80% i 36,4%. Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi związanymi z lekiem były małopłytkowość i zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej. Zalecana dawka II Fazy wynosiła 120 mg / dobę, a MTD 200 mg / dobę (Tabela 7). Obecnie prowadzone jest badanie kliniczne III fazy porównujące guilterytynib z ratowanym schematem chemioterapii u pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie mutacją FLT3 z AML.

inne inhibitory FLT3

kabozantynib

kabozantynib jest doustnym inhibitorem wielu receptorowych kinaz tyrozynowych VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, Kit, MET, AXL, KIT, FLT3 i RET . Wykazuje działanie przeciwnowotworowe w kilku nowotworach, takich jak AML i rak nerkowokomórkowy. Obecnie kabozantynib został zatwierdzony do leczenia zaawansowanego raka nerkowokomórkowego. Kabozantynib wywiera znaczącą cytotoksyczność na linie komórkowe białaczki z FLT3/ITD. Indukuje apoptozę w komórce białaczki poprzez regulację białek anty-apoptotycznych i pro-apoptotycznych . Badanie i fazy kabozantynibu przeprowadzono u 18 pacjentów z AML . Obwodowe zmniejszenie blastyczne obserwowano u 4 pacjentów, u 1 stwierdzono zmniejszenie blastyczne szpiku, a u 1 stwierdzono stabilną chorobę. MTD kabozantynibu wynosiło 40 mg na dobę. Najczęściej obserwowanymi działaniami toksycznymi stopnia 2. lub wyższego były zmęczenie, nudności, zapalenie aminotransferaz i zaburzenia równowagi elektrolitowej.

SEL24-B489

Sel24-B489 jest nowym podwójnym inhibitorem pan-PIM i FLT3/ITD. SEL24-B489 hamuje wzrost linii komórkowych AML. W przeciwieństwie do selektywnych inhibitorów FLT3/ITD lub PIM, SEL24-B489 wykazuje znacznie szerszą aktywność docelową w liniach komórkowych AML, pierwotnych blastach AML i zmutowanych komórkach FLT3-TKD .

G-749

G-749 jest nowym inhibitorem FLT3 przeciwko FLT3-ITD, D835Y, ITD/F691 L i ITD/N676D. wykazano, że G-749 ma trwałe hamowanie fosforylacji FLT3 i efektorów niższego rzędu w liniach komórkowych FLT3/ITD-dodatnich oraz FLT3/WT. Wykazywał silne działanie przeciw białaczkowe w kierunku blastów szpiku kostnego od pacjentów z AML, w tym tych z niewielką lub tylko niewielką odpowiedzią na czynniki takie jak AC220 lub PKC412 . Wykazano, że G-749 indukuje całkowitą eliminację komórek białaczkowych i przedłuża przeżywalność w modelach zwierzęcych. Wydaje się, że G-749 jest nowym kandydatem do leczenia nawrotowej i opornej na leczenie AML pacjentów z różnymi mutantami FLT3-ITD/FLT3-TKD. G-749 może być inhibitorem nowej generacji FLT3 o zdolności pokonywania lekooporności.

AMG 925

AMG 925 jest wysoce biodostępnym podwójnym inhibitorem kinazy zależnej od cyklin kinazy 4 (CDK4) i FLT3 i aktywnym wobec wielu mutantów FLT3 zgłoszonych do tej pory . AMG 925 hamuje proliferację linii komórkowych guza i wywiera działanie przeciwnowotworowe poprzez hamowanie fosforylacji STAT5 i RB. Ponadto stwierdzono, że AMG 925 hamuje D835Y oporne na inhibitory FLT3, takie jak sorafenib i AC220 (chizartynib). W modelu zwierzęcym z przeszczepem AML wykazano, że AMG 925 hamuje wzrost guza o 96 do 99%. AMG 925 poprzez ukierunkowanie zarówno na FLT3, jak i CDK4 może poprawić odpowiedź kliniczną pacjentów z zmutowaną AML FLT3 / ITD i przezwyciężyć oporność na lek.

TTT-3002

TTT-3002 jest nowym inhibitorem FLT3 o najsilniejszej aktywności przeciwko szerokiemu spektrum mutacji punktu aktywującego FLT3, w tym mutacji d835 i f691 l gatekeeper. W porównaniu z kilkoma innymi tki obecnie w badaniach klinicznych, TTT – 3002 jest tylko umiarkowanie związany z białkami. TTT-3002 utrzymuje swój wpływ na komórki wyizolowane od pacjentów z nawrotową AML, które są oporne na sorafenib i AC220. Obciążenie guza w modelu myszy Transplantacyjnej opornej na tki FLT3 zostało znacząco zmniejszone przez doustne Podanie TTT – 3002 . TTT – 3002 jest cytotoksyczny dla blastów białaczkowych wyizolowanych od pacjentów z AML wykazujących ekspresję FLT3/ITD, wykazując minimalną toksyczność dla prawidłowych komórek macierzystych/progenitorowych krwi zdrowych dawców krwi i szpiku kostnego . Dlatego te przedkliniczne działania TTT – 3002 mogą sugerować, że ma potencjał, aby stać się obiecującą nową generacją tki FLT3 dla zmutowanej AML FLT3.

FF-10101

FF-10101 jest nowym selektywnym i nieodwracalnym inhibitorem FLT3 o działaniu przeciwko FLT3/ITD, MOLM-13, MOLM-14, MV4-11, D835, Y842 i F691. FF-10101 kowalencyjnie wiąże się z pozostałością cysteiny przy 695 kinazy FLT3 i wykazano wysoką selektywność i aktywność hamującą wobec kinaz FLT3. Znacząco hamuje wzrost komórek 32D z komórkami ekspresyjnymi FLT3/ITD/D835Y-lub FLT3/ITD/F691 L i pierwotnymi komórkami AML z mutacjami FLT3-ITD lub FLT3-D835 zarówno in vitro, jak i In vivo . Dowody te wykazały, że FF-10101 jest obiecującym, nowatorskim inhibitorem FLT3, wykazującym aktywność przeciwko wielu mutacjom FLT3, w tym mutacjom w pętli aktywacyjnej zidentyfikowanym klinicznie jako mutacje oporne na quizartynib.

pokonywanie oporności na inhibitory FLT3

wiele badań wykazało, że inhibitory FLT3 mają korzystne działania kliniczne u pacjentów z AML z FLT3/ITD, ale czas trwania odpowiedzi pozostaje krótki ze względu na szybki rozwój oporności. Oporność na inhibitory FLT3 przypisywano powstawaniu nowych mutacji. Drugorzędowa mutacja w domenie kinazy tyrozynowej FLT3 (TKD) była jedną z nowych mutacji u pacjentów wykazujących oporność na inhibitory FLT3 . Konstytutywna aktywacja krytycznych reszt tyrozynowych w mutantach FLT3 i następczych efektorach sygnałowych była wspólnym mechanizmem oporności tki FLT3 .

łączenie inhibitorów FLT3 z innymi lekami jest głównym motorem w badaniach klinicznych w celu przezwyciężenia oporności na obecne tki FLT3. Dayal z powodzeniem zastosował współpracujący inhibitor FLT3, HSD 1169, do działania przeciwko linii komórkowych opornych na FLT3/ITD i sorafenib . W niedawnym raporcie inhibitor PI3K-delta wykazywał synergistyczną aktywność przeciwnowotworową z inhibitorami FLT3 . Ponadto inhibitor autofagii TAK – 165 może wywoływać śmierć komórek nowotworowych poprzez aktywację autofagii z udziałem opiekuna w celu zwiększenia skuteczności terapii przeciwnowotworowych . Integrując te nowe inhibitory w połączeniu z inhibitorami FLT3, ich skuteczność może ulec dalszej poprawie w niedalekiej przyszłości. Przeciwciała bispecyficzne, inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego i chimeryczny receptor antygenowy (CAR) komórki T są głównymi modalnościami nowej immunoterapii nowotworów . Wykazano już, że krenolanib wykazuje działanie synergistyczne z komórkami T Car ukierunkowanymi na FLT3 . Intrygujące jest rozważenie włączenia inhibitorów FLT3 do immunoterapii nowotworów w celu zwiększenia aktywności i zminimalizowania oporności.