Middleton rozpoczął pracę w rodzinnym biznesie cygar w wieku 16 lat. Po ukończeniu Harvard Business School powrócił do pracy w John Middleton Inc. gdzie ojciec umieścił go w zarządzie firmy. Pod rządami Middletona w 1987 r. firma kupiła od R. J. Reynoldsa cztery marki tytoniu, przekształcając firmę w duże korporacyjne zainteresowanie branżą tytoniu fajkowego i ułatwiając późniejszy rozwój firmy produkującej zapakowane cygara.
w 2003 roku Middleton kupił wszystkie udziały w rodzinnej firmie od matki i sióstr za około 200 milionów dolarów. W 2007 roku Middleton sprzedał John Middleton Co. do Altrii, rodzica Phillipa Morrisa USA, za 2,9 miliarda dolarów. W 2015 r.doszło do sporu Sądowego prowadzonego przez jego siostrę, Annę Nupson, wspieraną przez ich siostrę, Lucie Hughes, kwestionującego zadeklarowane aktywa firmy z 2003 r. Za pośrednictwem mediatora sprawa została rozstrzygnięta na 22 miliony dolarów w lutym 2018 roku. Następnie, 15 lipca 2020 roku, Nupson złożył pozew o nadużycie w sztuce lekarskiej z USA. Sąd Rejonowy dla wschodniego dystryktu Pensylwanii, pod zarzutem nierzetelności etycznej przez Schnadera Harrisona segala & Lewisa i adwokata Bruce ’ a A. Rosenfielda, który reprezentował ją w pozwie przeciwko jej bratu.
Middleton jest prezesem Bradford Holdings, spółki dominującej, której filie obejmowały John Middleton Inc., Double Play Sp. Z O. O. (podmiot korporacyjny, który posiada udziały w Phillies) i McIntosh Inns.
Philadelphia PhilliesEdit
Middleton kupił 15 procent udziałów w Phillies za 18 milionów dolarów w 1994 roku. Od 1998 roku jest corocznie wybierany na przewodniczącego Rady Doradczej partnerów.
kiedy prezes Phillies, David Montgomery, wziął urlop zdrowotny w 2014 roku, Middleton przejął bardziej aktywną rolę, nadzorując wyniki w terenie i wyniki biznesowe, i zwiększył swój udział do 48 procent. W 2015 Middleton stał się publiczną twarzą Phillies ’ ownership group. Middleton zobowiązał się, że Phillies będą miały większy nacisk na analitykę, co wpłynęło na zatrudnienie Andy ’ ego Macphaila jako prezesa i Matta Klentaka jako dyrektora generalnego.
na listopadowym spotkaniu właścicieli MLB 2016, Middleton został wybrany osobą kontrolującą Phillies przez trzydzieści klubów, co czyni go główną osobą odpowiedzialną przed biurem komisarza za działania Phillies i przestrzeganie zasad MLB.