kolchicyna w osierdzia

śródziemnomorska spuścizna sprzed Chrystusa (BC) ożywiona w 21 wieku naszej ery

basen Morza Śródziemnego był kolebką cywilizacji światowej od pierwszych osiedli w Jerychu w 9000 pne. Znany w języku angielskim i językach romańskich jako morze „między lądami”, Morze Śródziemne przechodzi i ma wiele nazw: Nasze morze, dla Rzymian, Morze Białe (Akdeniz) dla Turków, Wielkie Morze (Yam Gadol) dla Żydów, morze środkowe (Mittelmeer) dla Niemców i bardziej wątpliwie Wielka Zieleń dla starożytnych Egipcjan. David Abulafia.

ponieważ zbliża się 30. rocznica pierwszego pacjenta z zapaleniem osierdzia leczonych kolchicyną, 1 Ten artykuł jest hołdem dla tych, którzy uczestniczyli w jego sukcesie. Godne uwagi jest to, że od wczesnych lat idea stosowania kolchicyny w leczeniu zapalenia osierdzia pojawiła się w basenie Morza Śródziemnego, a zdecydowana większość badań miała miejsce tam, dopóki kolchicyna nie została uznana za leczenie uzupełniające ostrego i nawracającego zapalenia osierdzia. W rzeczywistości kolchicyna i Morze Śródziemne są nierozłączne.

źródło roślinne kolchicyny, jesienny Krokus (Colchicum autumnale, znany również jako „szafran łąkowy”), został opisany w leczeniu reumatyzmu i obrzęku w papirusie Ebersa (około 1500 PNE), Egipskim tekście medycznym (ryc.2 Wyciąg z C. autumnale był również używany przez starożytnych Greków ponad 2000 lat temu.3 wyciąg z Colchicum został po raz pierwszy opisany jako leczenie dny moczanowej przez Pedaniusa Dioscoridesa, wybitnego greckiego lekarza, farmakologa i Botanika w De Materia Medica (50-70 AD) (Fig. Kolchicyna została po raz pierwszy wyizolowana jako aktywny alkaloid Colchicum w 1820 roku przez francuskich chemików Pierre-Josepha Pelletiera i Josepha Bieanimé Caventou 4,znanych również z pracy nad chininą. Farmakokinetyka i mechanizmy działania kolchicyny zostały opisane w innym miejscu i wykraczają poza zakres niniejszego przeglądu.5

pierwsze wskazanie kolchicyny w chorobach serca odnotowano w nawracającym zapaleniu osierdzia w 1987 roku w modernistycznych pawilonach Hospital de Sant Pau w Barcelonie.1 następnie zespół Barceloński obejmował więcej pacjentów cierpiących na nawracające zapalenie osierdzia i przedstawił swoje dane w Jerozolimie w 1989 r.na pierwszym Międzynarodowym Sympozjum na temat niewydolności serca.Następnie Izrael i Francja przeprowadziły dodatkowe otwarte prospektywne badania kohortowe z kolchicyną u pacjentów z nawracającym i ostrym zapaleniem osierdzia, potwierdzając wczesne dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności, 8-11, a w 1998 r. odnotowano pierwsze dziesięcioletnie doświadczenie z kolchicyną.12

jednak dopiero na początku XXI wieku Massimo Imazio we Włoszech i Yehuda Adler w Izraelu w pełni wykazali wartość kolchicyny w ostrym i nawracającym zapaleniu osierdzia w serii dobrze zaprojektowanych, prospektywnych randomizowanych badań klinicznych (Rcts) (ryc. 2).13-19 istnieją przekonujące dowody na to, że kolchicyna jest przydatnym dodatkiem do obecnej terapii w leczeniu i zapobieganiu zapaleniu osierdzia. Niniejszy przegląd następuje po najważniejszych wydarzeniach historycznych, od małych wczesnych kohort po RCT i metaanalizy, a kończy się wytycznymi w sprawie zaleceń.

wczesne lata: prospektywne kohorty otwarte (1987-2005)

zastosowanie kolchicyny w ostrym zapaleniu osierdzia zostało po raz pierwszy zaproponowane przez Rodrigueza de la Serna et al. w Barcelonie w 1987 w oparciu o jego skuteczność w zapobieganiu zapaleniu poliserozy u pacjentów z rodzinną gorączką śródziemnomorską.1 poinformował on o trzech pacjentach z nawracającym zapaleniem osierdzia (dwóch idiopatycznych i jeden z toczniem rumieniowatym układowym), pomimo odpowiedniego leczenia kortykosteroidami. Wszyscy byli leczeni kolchicyną (1 mg / dobę) ze zmniejszaniem kortykosteroidów przez 2 miesiące. W okresie obserwacji trwającym od 15 do 35 miesięcy nie wystąpiły nawroty.

nawracające zapalenie osierdzia

In 1990, Guindo et al., z tej samej instytucji, zgłosiło otwarte badanie prospektywne z udziałem dziewięciu pacjentów z nawracającym zapaleniem osierdzia, którzy byli leczeni kolchicyną (1 mg / dobę)w celu zapobiegania nawrotom. U żadnego pacjenta nie wystąpił nawrót choroby po średnim okresie obserwacji wynoszącym 24,3 miesiąca. Wszyscy pacjenci mieli co najmniej trzy nawroty pomimo leczenia kwasem acetylosalicylowym, indometacyną, prednizonem lub skojarzonym leczeniem. W tym badaniu autorzy spekulowali, że działanie kolchicyny zapobiegało nawrotom, gdy atak flare-up był kontrolowany przez steroid, umożliwiając wycofanie steroidu po krótkim okresie leczenia.

cztery lata później opublikowano dwie jednoośrodkowe kohorty otwarte w celu potwierdzenia stosowania kolchicyny w leczeniu nawracającego zapalenia osierdzia. W Izraelu, Adler et al. odnotowano u ośmiu pacjentów z nawracającym zapaleniem osierdzia i stwierdzono, że nastąpiło zaostrzenie zapalenia osierdzia po zaprzestaniu kolchicyny.8 ograniczeniem tego badania była krótka obserwacja trwająca zaledwie 3 miesiące. We Francji, również w 1994 roku, Millaire et al. przed rozpoczęciem leczenia kortykosteroidami oceniał przydatność kolchicyny w nawracającym zapaleniu osierdzia.Kolchicynę podawano w dawce nasycającej 3 mg i dawce podtrzymującej 1 mg na dobę (średnio 7,7 miesiąca). Nawrót nie wystąpił u 74% pacjentów podczas średniego okresu obserwacji 37.4 miesiące, a tolerancja była dobra, z wyjątkiem dwóch przypadków biegunki.

w 2005 r.w badaniu pan-śródziemnomorskim przeprowadzono wieloośrodkową analizę wszystkich przypadków w celu zbadania skuteczności kolchicyny w zapobieganiu kolejnym nawrotom zapalenia osierdzia i omówiono hipotezę, że wstępne leczenie kortykosteroidami może złagodzić korzystny wpływ kolchicyny. Autorzy stwierdzili, że tylko 18% pacjentów miało nawroty po terapii kolchicyną i 30% po jej odstawieniu. Doszli do wniosku, że leczenie kolchicyną było bardzo skuteczne w zapobieganiu nawracającemu zapaleniu osierdzia; natomiast wstępne leczenie kortykosteroidami zaostrzyło i wydłużyło przebieg nawracającego zapalenia osierdzia.

ostre zapalenie osierdzia

w 1991 r. we Francji Millaire i Durlaux10 zbadali skuteczność kolchicyny w pierwszym epizodzie ostrego zapalenia osierdzia(n = 19). Kolchicyna skutecznie kontrolowała ostrą fazę zapalenia osierdzia w prawie wszystkich przypadkach. W okresie obserwacji trwającym średnio 5 miesięcy (zakres, 1-12 miesięcy) odnotowano tylko dwa nawroty, jeden z powodu przerwania leczenia po 8 dniach, a drugi z powodu niezgodności. Następnie Adler et al. donosił o przydatności kolchicyny do leczenia dużych wysięków osierdziowych jako powikłań idiopatycznego zapalenia osierdzia u dwóch pacjentów.Odpowiedź była natychmiastowa i dramatyczna w obu przypadkach, z zanikiem wysięku osierdziowego podczas echokardiografii.

randomizowane badania kliniczne (2005-2014)

nawracające zapalenie osierdzia

do tej pory opublikowano trzy RCT, wszystkie prowadzone przez Imazio. Badanie CORE (kolchicyna w nawracającym zapaleniu osierdzia) w 2005 r. 13 badanie CORP (kolchicyna w nawracającym zapaleniu osierdzia) w 2011 r.;W badaniu CORP-2 (effectiveness and safety of colchicine for treatment of multiple recurrences of pericarditis) w 2014 r. 15 badano bezpieczeństwo i skuteczność kolchicyny jako dodatku do konwencjonalnego leczenia nawracającego zapalenia osierdzia. Badania te obejmowały odpowiednio 84, 120 i 240 pacjentów, wszystkich rekrutowanych we włoskich ośrodkach. Trzy badania dostarczyły solidnych i spójnych wyników wskazujących, że kolchicyna dodana do konwencjonalnego leczenia przeciwzapalnego znacznie zmniejszyła częstość kolejnych nawrotów zapalenia osierdzia u pacjentów z pierwszym, ale także kolejnymi nawrotami.

w najnowszym i największym badaniu CORP-2 odsetek pacjentów z nawracającym zapaleniem osierdzia wynosił 26 (21, 6%) ze 120 w grupie kolchicyny i 51 (42, 5%) ze 120 w grupie placebo (ryzyko względne 0, 49; 95% CI 0, 24–0, 65; P = 0, 0009; liczba konieczna do leczenia, 5).Łącznie wyniki te sugerują, że kolchicynę należy traktować jako leczenie pierwszego rzutu w nawracającym zapaleniu osierdzia, przy braku przeciwwskazań nawet u pacjentów z wielokrotnymi nawrotami.

w pierwszych dwóch badaniach dawka kolchicyny wynosiła 1,0–2,0 mg w pierwszym dniu, a następnie dawka podtrzymująca 0,5–1,0 mg/dobę przez 6 miesięcy; w badaniu CORP-2 autorzy usunęli dawkę nasycającą i wprowadzili dawkę dostosowaną do masy ciała 0,5 mg dwa razy na dobę przez 6 miesięcy u pacjentów o masie ciała > 70 kg lub 0.5 mg raz na dobę dla pacjentów o masie ciała ≤70 kg w celu poprawy zgodności pacjenta.13-15

ostre zapalenie osierdzia

do tej pory opublikowano dwa RCT, wszystkie prowadzone przez Imazio. Badanie COPE (kolchicyna w ostrym zapaleniu osierdzia) w 2005 r. 16 i badanie ICAP (badanie dotyczące kolchicyny w ostrym zapaleniu osierdzia) w 2013 r. 17 miały na celu zweryfikowanie bezpieczeństwa i skuteczności kolchicyny jako uzupełnienia konwencjonalnej terapii w pierwszym epizodzie ostrego zapalenia osierdzia. Badania te objęły odpowiednio 120 i 240 pacjentów, wszystkich rekrutowanych we włoskich ośrodkach. Podobnie jak w przypadku danych dotyczących nawracającego zapalenia osierdzia, oba badania wykazały, że kolchicyna, dodana do konwencjonalnego leczenia przeciwzapalnego, znacząco zmniejszała częstość nieustannego lub nawracającego zapalenia osierdzia u pacjentów z ostrym zapaleniem osierdzia.

autorzy doszli dalej do wniosku, że leczenie kortykosteroidami podawanymi w ataku indeksowym może sprzyjać nawrotom.

w największym, ostatnim badaniu ICAP odsetek pacjentów z nieustającym lub nawracającym zapaleniem osierdzia wynosił 20 (16, 7%) w grupie kolchicyny i 45 (37, 5%) w grupie placebo (względne ryzyko, 0, 56; 95% CI, 0, 30–0, 72; P < 0, 001; liczba konieczna do leczenia, 4).

w badaniu ICAP Nie podano dawki nasycającej, a dawkowanie dostosowywano do masy ciała (0, 5 mg dwa razy na dobę przez 3 miesiące u pacjentów o masie ciała > 70 kg lub 0, 5 mg raz na dobę u pacjentów o masie ciała ≤70 kg) w celu poprawy zgodności pacjenta z przepisami. Autorzy stwierdzili, że u pacjentów występowały podobne działania niepożądane w grupach kolchicyny i placebo, wspierając w ten sposób stosowanie dawki podtrzymującej dostosowanej do masy ciała bez żadnej dawki nasycającej.

zespół po perikardiotomii

zespół po perikardiotomii (PPS) jest uciążliwym powikłaniem kardiochirurgii, występującym w 10-45% przypadków. Trzy RCT oceniły zastosowanie kolchicyny w tym kontekście. Finkelstestein et al. obejmowały 163 pacjentów, którzy przeszli operację serca w dwóch ośrodkach w Izraelu.W trzecim dniu pooperacyjnym wszyscy pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej kolchicynę (1,5 mg/dobę) lub placebo przez 1 miesiąc. Badanie to było ograniczone, ponieważ wykluczono 53 pacjentów z powodu powikłań pooperacyjnych, niezgodności z przepisami lub działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego. Spośród 111 pacjentów, którzy ukończyli badanie, PPS rozpoznano w 5/47 przypadkach (10,6%) w grupie kolchicyny i 14/64 (21,9%) w grupie placebo, nie osiągając istotności statystycznej.21

Imazio i in. w celu rozwiązania tego problemu ponownie przeprowadzono dwa duże badania RCT: COPPS (kolchicyna w zapobieganiu zespołowi Post-pericardiotomy)18 oraz badania COPPS-219 opublikowane odpowiednio w 2010 i 2014 r.w celu przetestowania skuteczności i bezpieczeństwa kolchicyny w zapobieganiu pierwotnemu PPS. Do obu badań włączono 360 pacjentów z wielu włoskich ośrodków. W COPPS kolchicynę rozpoczęto w trzecim dniu pooperacyjnym i znacznie zmniejszono częstość występowania PPS po 12 miesiącach w porównaniu z placebo (odpowiednio 8,9 vs 21,1%; P = 0,002; liczba potrzebna do leczenia, 8), bez znaczących skutków ubocznych.

w COPPS-2 kolchicynę rozpoczęto 48-72 godzin przed zabiegiem i kontynuowano przez 1 miesiąc po zabiegu. Pierwszorzędowy punkt końcowy PPS wystąpił u 35 pacjentów (19,4%) otrzymujących kolchicynę i u 53 (29,4%) otrzymujących placebo (bezwzględna różnica, 10,0%; 95% CI, 1,1–18,7%; liczba konieczna do leczenia, 10). Nie stwierdzono jednak istotnych różnic pomiędzy grupą otrzymującą kolchicynę a grupą placebo w drugorzędowych punktach końcowych pooperacyjnego migotania przedsionków (33,9% vs. 41.7%) lub pooperacyjny wysięk osierdziowy/opłucnowy (odpowiednio 57, 2% vs 58, 9%). Niepożądane obawy dotyczące bezpieczeństwa w tym badaniu, ze zwiększonym ryzykiem niepożądanych działań żołądkowo-jelitowych, zmniejszyły potencjalne korzyści kolchicyny w tym otoczeniu, ponieważ kolchicyna zmniejszyła szybkość pooperacyjnego AF u tych, którzy tolerowali lek.19

co mówią metaanalizy?

według stanu na Grudzień 2016 r. w PubMed znaleziono 14 metaanalizy lub przeglądów systematycznych pod nazwą „kolchicyna” i „zapalenie osierdzia”. Większość ostatnich meta-analiz obejmuje te same badania, a wyniki można nakładać na siebie. W skrócie autorzy stwierdzają, że kolchicyna zmniejsza nawroty u pacjentów z ostrym i nawracającym zapaleniem osierdzia, a także czas trwania objawów u pacjentów z zapaleniem osierdzia z niewielkim wzrostem działań niepożądanych, które rzadko są poważne. Istnieje tendencja do zmniejszenia częstości występowania powikłań, takich jak tamponada serca i zwężające się zapalenie osierdzia. Ze względu na dużą skuteczność kliniczną i wysoki wskaźnik nawrotów w przypadku samego standardowego leczenia, kolchicyna jest zdecydowanie uważana za podstawowy środek terapeutyczny u pacjentów z ostrym zapaleniem osierdzia, przy braku przeciwwskazań.22Table 1 pokazuje ryzyko nawrotu z kolchicyną i bez niej, zaczerpnięte z bazy Cochrane w przeglądach systematycznych.23

co mówią wytyczne?

wytyczne Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC) z 2015 r.dotyczące diagnostyki i leczenia chorób osierdzia dały kolchicynie zalecenie 1A zarówno w ostrym, jak i nawracającym zapaleniu osierdzia jako uzupełnienie aspiryny/NLPZ pierwszego rzutu.Zalecany czas trwania leczenia wynosi 6 miesięcy w przypadku nawracającego zapalenia osierdzia i 3 miesiące w przypadku ostrego zapalenia osierdzia, z dawkowaniem dostosowanym do masy ciała(0, 5 mg raz na dobę u pacjentów o masie ciała ≤70 kg i 0, 5 mg dwa razy na dobę u pacjentów o masie ciała <70 kg).24 w zaleceniach dotyczących zarządzania i zapobiegania PPS kolchicyna otrzymała wskazanie IIaA: kolchicynę należy rozważyć po operacji kardiochirurgicznej, stosując dawki dostosowane do masy ciała (tj. 0, 5 mg raz na dobę u pacjentów o masie ciała ≤70 kg i 0, 5 mg dwa razy na dobę u pacjentów o masie ciała <70 kg) bez dawki nasycającej w celu zapobiegania PPS, jeśli nie ma przeciwwskazań i jest ona tolerowana. Zaleca się zapobiegawcze podawanie kolchicyny przez 1 miesiąc.24

podsumowując, w ciągu ostatnich trzech dekad podróż kolchicyny do leczenia chorób osierdziowych była długa i udana, osiągając najwyższe wskazania w wytycznych klinicznych i rzeczywiste zastosowanie w codziennej praktyce klinicznej. Rzeczywiście, kolchicyna była jedynym nowym włączeniem do zbrojenia terapeutycznego chorób osierdziowych, które weszło do sfery klinicznej w ciągu ostatnich trzech dekad. Dalsze kwestie dotyczące długotrwałego stosowania kolchicyny u pacjentów uprzednio leczonych kortykosteroidami oraz roli kolchicyny z dodatkiem aspiryny lub NLPZ i bez niego w leczeniu ostrego zapalenia osierdzia i zapobieganiu nawrotom nadal wymagają dalszego wyjaśnienia.

konflikt interesów: brak danych.