krwotok pęcherzykowy, rzadkie i zagrażające życiu powikłanie katastrofalnego zespołu antyfosfolipidowego

Streszczenie

krwotok pęcherzykowy jest najrzadszym powikłaniem płucnym katastrofalnego zespołu antyfosfolipidowego i wiąże się z wysokim ryzykiem śmiertelności. To zagrażające życiu powikłanie wynika z autoimmunologicznego uszkodzenia pęcherzykowych naczyń krwionośnych. Biorąc pod uwagę ograniczoną literaturę dotyczącą związku tych dwóch patologii, zgłaszamy serię trzech przypadków z tym powikłaniem,a następnie porównujemy nasze wyniki z 6 przypadkami opisanymi w literaturze.

1. Wprowadzenie

zespół antyfosfolipidowy (APS) jest zaburzeniem, które prowadzi do stanu nadkrzepliwości charakteryzującego się przeciwciałami przeciwko fosfolipidom, co powoduje zakrzepicę żył lub tętnic. Przeciwciała te zostały po raz pierwszy opisane w 1906 roku u pacjentów serologicznych z dodatnim wynikiem kiły .

katastroficzny zespół antyfosfolipidowy (CAPS) jest rzadkim powikłaniem APS występującym u około 1% pacjentów z większą częstością występowania u kobiet. APS charakteryzuje się zakrzepicą mikronaczyniową powodującą niewydolność multiorganiczną, najczęściej chorym narządem jest nerka, a następnie płuca i ośrodkowy układ nerwowy (OUN). U pacjentów z zajęciem płuc tylko 6-10% ma krwotok pęcherzykowy, który jest powszechnie związany z mikroangiopatyczną niedokrwistością hemolityczną i małopłytkowością .

niektóre stany kliniczne mogą predysponować do rozwoju CAPS, W tym zakażenia, nowotwory złośliwe, operacje chirurgiczne i subterapeutyczne leczenie przeciwzakrzepowe. Zaproponowano kilka zestawów kryteriów diagnostycznych w celu rozwarstwienia tej rzadkiej patologii z wysokim ryzykiem śmiertelności. U naszych pacjentów stosowaliśmy kryteria diagnostyczne opisane przez Ashersona i wsp. i recenzowane przez Cervera et al. ze względu na wysoką dodatnią i ujemną wartość prognostyczną. Cervera et al. należy uznać trudności z zastosowaniem biopsji w celu potwierdzenia okluzyjnego mikrombię u pacjentów w stanie krytycznym i zaproponować zamiast tego zastosowanie kryteriów klinicznych i laboratoryjnych, jak opisano w tabeli 1. Aby ocenić i potwierdzić mikroangiopatię zakrzepową (TMA) w narządach, wykorzystaliśmy analizę diagnostyczną stosowaną przez Cervera i wsp. (Tabela 2) .

zdarzenia zakrzepowe tej choroby mogą wystąpić w każdym naczyniu krwionośnym, powodując wiele różnych objawów. Najczęstsze rodzaje manifestacji są związane z zakrzepicą obwodową (zakrzepica żył głębokich w 38,9% przypadków) i Neurologii (migrena 20,2% przypadków).

CAPS był również związany z objawami płucnymi; najczęstszymi z nich są zespół ostrej niewydolności oddechowej, przewlekła zakrzepowa choroba płuc i wtórne nadciśnienie płucne. Objawy te są spowodowane zakłóceniem powierzchni naczyń. Krwotok pęcherzykowy jest najrzadszym powikłaniem czapek i jest spowodowany zakłóceniem naczyń włosowatych pęcherzykowych, co prowadzi do krwawienia w przestrzeni pęcherzykowej . Śmiertelność krwotoku pęcherzykowego wzrasta z 35% przy braku CAPS do około 50% w połączeniu z CAPS nawet u pacjentów leczonych. Kliniczna prezentacja pęcherzykowego krwotoku może się różnić od bezobjawowych pacjentów do ciężkich niewydolności oddechowych . Najczęstszymi objawami są duszność (64%), hipoksemia (55%) i kaszel (41%). Niespecyficzny charakter tych objawów zachęca do rozważenia trzech ważnych składników w diagnostyce, takich jak obecność krwi w niskich drogach oddechowych, w tym krwawe wydzielanie (57%), krwioplucie lub krwawe wydzieliny stwierdzone podczas aspiracji tchawicy lub bronchoskopii, poziom hemoglobiny poniżej 1,5–2 g/dL bez dowodów krwawienia w żadnym innym narządzie i bez dowodów hemolizy oraz rozproszony wzór nacieku w rentgenowskim obrazie klatki piersiowej .

2. Przypadek 1

37-letnia pacjentka z APS zdiagnozowana 17 lat temu zostaje przywieziona na oddział ratunkowy z powodu omdleń. W przeszłości wywiad medyczny był pozytywny dla wielu transfuzji z powodu niedokrwistości hemolitycznej i zmniejszonej ostrości wzroku w ostatnich miesiącach, którym towarzyszyły ciągłe bóle głowy o umiarkowanej intensywności.

badania laboratoryjne wykazały Przeciwciała antykardiolipinowe (Aca) IgG 120 GPL-U / ml (pozytywne: > 10 GPL-U / ml) i IgM 6 MPL-U/ml (negatywne: <7 MPL-U/ml). Ciężka niedokrwistość mikrocytarna (HB: 3,6 g/dl) i małopłytkowość wymagają przetoczenia dwóch koncentratów kulistych i pięciu jednostek płytek krwi. Rozmaz krwi obwodowej ujawnił schistocyty.

wymagane były testy immunologiczne ze względu na sugestywną niedokrwistość autoimmunologiczną, która wykazała dodatnie przeciwciało przeciwjądrowe, przeciwciało przeciw RO 17 J.M./ml (15-25 J. M./ml), C3 0,92 g/L (dodatnie >0,90 g/l), C4 0,21 g/l (ujemne <0,10 G/L), przeciwciało przeciw tyreoglobulinie 19,5 J. M./ml (ujemne <100 J. M./ML) i niezgodności dla wszystkich grup krwi.

pacjent został przyjęty do MICU i otrzymał średnie dawki kortykosteroidów, profilaktyczne leczenie przeciwzakrzepowe heparynami o małej masie cząsteczkowej oraz dodatkowe przetoczenia koncentratów kulistych. Niedokrwistość została skorygowana w trakcie leczenia, jednak stan pacjenta pogorszył się z powodu ciężkiej niewydolności oddechowej, tachypnea, niedotlenienia i SO2 76%. RTG klatki piersiowej i tomografia komputerowa klatki piersiowej wykazały obustronne, rozproszone nacieki pęcherzykowe (ryc. 1).

(a)

(b)

(a)
(b)

Rysunek 1

(a) RTG klatki piersiowej; widok AP: obustronne, rozproszone nacieki podstawne i okołozębowe; b) tomografia komputerowa klatki piersiowej: obustronny wysięk, zwiększone unaczynienie, z obustronnymi naciekami, które zbiegają się do obszaru tylnego.

u tego pacjenta wykazano dwa główne składniki krwotoku pęcherzykowego: makrofagi obciążone hemosyderyną z krwawieniem makroskopowym stwierdzono w bronchoskopii i ciężkiej małopłytkowości. Pomimo obecności krwotoku pęcherzykowego nie zaobserwowano krwioplucia. Heparynę o małej masie ciała zmieniono na heparynę niefrakcjonowaną, pomimo ciężkiej choroby płytek krwi.

rozpoczęto suplementację dializą z powodu ciężkiej niewydolności nerek.

w mniej niż siedem dni od niewydolności oddechowej pacjent skarżył się na uporczywe bóle głowy. Dalsze badania wykazały występowanie zakrzepicy zatok żylnych mózgu.

pacjent spełnił kryteria określone CAPS. Z tych powodów pacjentowi podawano enoksaparynę w dawce 60 mg co 12 godzin, prednizon w dawce 60 mg co 12 godzin, a mykofenolan w dawce 2 g na dobę.

stan pacjenta poprawił się i został wypisany za pomocą mykofenolanu i warfaryny do docelowego INR wynoszącego 3 z wizytami kontrolnymi w ambulatorium dwanaście tygodni po wypisie; powtórzono badanie na obecność przeciwciał antyfosfolipidowych i potwierdzono rozpoznanie APS. Należy zauważyć, że biopsja nerki z immunofluorescencją została również wykonana i wykluczyła toczniowe zapalenie nerek jako możliwą przyczynę niewydolności nerek.

3. Przypadek 2

42-letnia kobieta z reumatoidalnym zapaleniem stawów w przeszłości zdiagnozowanym trzy miesiące przed przyjęciem, leczona metotreksatem z słabym przyleganiem, została przyjęta z powodu pobudzenia psychomotorycznego bez ogniskowych deficytów neurologicznych i gorączki (100,4°F) z neutrofilami.

nakłucie lędźwiowe wykazało niski poziom glukozy w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) (glucose CSF 24,8 mg/dl, glukoza w surowicy: 78 mg / dl), 23 powszechne zarazki w FilmArray (multiplex PCR system), a także Gram i Chiński atrament ujemny.

pacjent żył w strefie endemicznej gruźlicy. Mimo negatywnych wyników rozpoczęto antybiotykoterapię, leki przeciwgrzybicze i przeciwgrzybicze.

u pacjenta wystąpiła nagła poprawa świadomości po trzech dniach od rozpoczęcia leczenia. Jednak dwa dni później przedstawiła nowy epizod zmienionego stanu psychicznego i był on związany z podwyższeniem aktywności aminotransferaz 100 razy powyżej wartości odniesienia. Aktywność enzymów wątrobowych utrzymywała się na podwyższonym poziomie pomimo zaprzestania stosowania leków przeciwgrzybiczych. Tomografia komputerowa mózgu wykazała obszary niedokrwienne w ciele modzelowatym i obustronne płaty ciemieniowe.

dzień później u naszego pacjenta wystąpiła ciężka dekompensacja hemodynamiczna z kwasicą metaboliczną, ostrą niewydolnością oddechową i pancytopenią. Pacjent został przeniesiony do MICU w celu zapewnienia wentylacji mechanicznej i wazopresorów.

jednocześnie wykryto postępujący spadek stężenia hemoglobiny, w związku z czym przeprowadzono płukanie dróg oskrzelowych (nie pęcherzykowych) uzyskując krwawe wydzieliny. Prześwietlenie klatki piersiowej wykazało rozproszone obustronne nacieki. Stan krytyczny pacjenta uniemożliwił mu wykonanie tomografii klatki piersiowej. Wymagane były markery autoimmunologiczne z powodu podejrzenia krwotoku pęcherzykowego układu odpornościowego wykazujące przeciwciała przeciw kardiolipinom IgM 0,3 MPL-U/ml (ujemne: <7 MPL-U/ml), IgG 100 MPL-U/ml (dodatnie: >17 GPL-U / ml), anty-DNA 29 IU/ml (dodatnie: >20 J. M./ml) oraz dodatnie przeciwciała przeciwjądrowe i przeciwzakrzepowe tocznia. W rozmazie krwi obwodowej zidentyfikowano schistocyty. Nie było dowodów na toczniowe zapalenie nerek.

pacjent spełnił kryteria definitywnych CAPÓW związanych z krwotokiem pęcherzykowym. Dożylne impulsy metyloprednizolonu 1 g na dobę IV i enoksaparyny 60 mg na dobę SubQ w celu utrzymania stanu izokoagulacji z powodu ryzyka krwotocznej konwersji udarów niedokrwiennych dodano do już umieszczonego wsparcia wentylacyjnego. Stan krytyczny pacjentki uniemożliwił jej wykonanie bronchoskopii lub biopsji płucnej.

pomimo początkowej poprawy klinicznej, pacjent zmarł w późniejszych dniach z powodu nowego pogorszenia czynności oddechowych, niewydolności nerek i encefalopatii.

4. Przypadek 3

40-letni mężczyzna z przeszłym wywiadem medycznym nadciśnienia tętniczego, lewej nefrektomii 7 lat temu z powodu zakrzepicy tętnicy nerkowej, choroby niedokrwiennej mózgu i przewlekłej choroby nerek w leczeniu klinicznym, przedstawiony do Oddziału Ratunkowego skarży się na nagłe krwioplucie, zmęczenie i duszność małych wysiłków.

na Oddziale Ratunkowym badanie fizykalne wykazało zmieniony stan psychiczny z deficytami neurologicznymi, pęknięciami w podstawach płucnych, sinicą i 60% nasyceniem tlenem bez dodatkowego tlenu.

ponadto obserwowano kwasicę metaboliczną (pH: 7,31, pCO2: 25,7 mmHg, pO2: 31 mmHg, HCO3: 12,7 mmol/l, EB: 36,4), ciężką normochromową niedokrwistość normocytarną (hemoglobina: 7,72 gr/dl, hematokryt: 22,02%) i trombocytopenię (5000 płytek krwi) bez objawów krwawienia. W rozmazie krwi obwodowej zidentyfikowano schistocyty.

wykonano zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej i tomografię komputerową, pokazującą rozproszone obustronne nacieki pęcherzykowe z przewagą okołodzielniczą i podstawną oraz bez istotnego udziału wierzchołków lub obwodów (ryc. 2) i obustronnych nacieków pęcherzykowych w wzorze ze szkła mielonego (ryc. 3). Tomografia komputerowa mózgu wykazała oznaki niedokrwienia w miąższu mózgu.

(a)

(b)

(a)
(b)

Rysunek 2

(a) RTG klatki piersiowej; widok AP: rozlany naciek redystrybuowany do podstaw; b) CT klatki piersiowej: rozlany obustronny naciek pęcherzykowy.

Rysunek 3

tomografia klatki piersiowej: obustronne nacieki pęcherzykowe w kształcie szlifowanego szkła.

u pacjenta zdiagnozowano rozlany krwotok pęcherzykowy i zlecono dalsze badanie markerów immunologicznych w celu określenia etiologii. Przeciwciała przeciw kardiolipinom IgM 0,9 MPL-U/ml (negatywne: <7 MPL-U/ml), IgG 155 GPL-U/ml (pozytywne: >17 GPL-U/ml), Anca-C i Anca-P były ujemne, a przeciwciała przeciwjądrowe dodatnie. Nie było dowodów na toczniowe zapalenie nerek.

pacjent został przeniesiony na MICU z powodu niestabilności hemodynamicznej i potrzeby wsparcia wentylacyjnego. Nie było możliwe wykonanie biopsji płuc ani płukania oskrzelowo-pęcherzykowego ze względu na stan krytyczny pacjenta.

pacjent spełnił kryteria prawdopodobnych CAPS. Enoksaparyna podawana była w dawce 60 mg co 12 godzin, SubQ oraz impulsy metyloprednizolonu 1 g na dobę dożylnie. Plazmaferezę przeprowadzono bez oznak poprawy klinicznej; dlatego pacjent został przestawiony na immunoglobuliny IV wykazując znaczną poprawę. Po pokonaniu okresu krytycznego pacjent był kontynuowany na przewlekłym leczeniu przeciwzakrzepowym heparyną o niskiej masie cząsteczkowej. Pacjent został wypisany za pomocą prednizonu w dawce 30 mg na dobę i warfaryny do docelowego INR wynoszącego 3. Dwanaście tygodni po wypisie powtórzono badanie przeciwciał przeciw fosfolipidom i potwierdzono diagnozę APS.

5. Dyskusja

przedstawiamy trzy diagnozy rozlanego krwotoku pęcherzykowego u pacjentów z CAPS o niespecyficznej prezentacji klinicznej. We wszystkich przypadkach obraz kliniczny był nagły i nieoczekiwany, a w ciągu jednego tygodnia gwałtownie się pogorszył. Spośród trzech pacjentów, dwóch całkowicie wyzdrowiało, podczas gdy jeden nie żyje. Biorąc pod uwagę ograniczoną literaturę dotyczącą związku krwotoku pęcherzykowego i CAPS, porównaliśmy te 3 przypadki leczone w naszym szpitalu z przypadkami opisanymi w literaturze (tabele 3 i 4).

początkowe objawy ze strony układu oddechowego u naszych pacjentów to kaszel, niewydolność oddechowa i nasycenie tlenem poniżej 85% bez wsparcia tlenowego i krwioplucia. Wyniki te są zgodne z przypadkami opisanymi w literaturze . Jeden z naszych pacjentów przedstawił krwioplucie, odkrycie wymienione u jednej trzeciej pacjentów z krwotokiem pęcherzykowym .

encefalopatia jest powikłaniem w 40,2% przypadków CAPS. Mimo że u naszego drugiego pacjenta zdiagnozowano zapalenie opon mózgowych z powodu gorączki i zmiany stanu psychicznego, możliwe jest, że prezentacja kliniczna pacjenta była powikłaniem samego CAPS, A nie chorobą zakaźną z powodu negatywnego raportu CSF FilmArray. Nie udało nam się znaleźć w literaturze przypadków o podobnych początkowych prezentacjach.

zarówno wyniki badań radiograficznych, jak i tomograficznych były zgodne z tymi, które stwierdzono w literaturze, rozproszone obszary zmętnienia szkła lub konsolidacji w prześwietleniu klatki piersiowej i naciekane plamy w tomografii. W trzech zgłoszonych przypadkach wyniki były dwustronne.

krwotok pęcherzykowy w APS można wyjaśnić z powodu przeciwciał anty-fosfolipidowych wiążących się z powierzchnią pęcherzyka. Przeciwciała takie można znaleźć zarówno u pacjentów bezobjawowych, jak i u pacjentów z objawami niezakrzepowymi. Objawy zakrzepowe występują u połowy pacjentów i niedokrwistość hemolityczna u jednej trzeciej pacjentów .

działanie zakrzepowe można wyjaśnić hamowaniem układów przeciwzakrzepowych, zapobieganiem degradacji czynnika V i VII zmieniającego układ białka C oraz hamowaniem fibrynolizy . Większość przeciwciał wiąże się z białkami wiążącymi fosfolipidy, które ulegają ekspresji na powierzchni komórek, śródbłonku i płytkach krwi, co w połowie wyjaśnia ich patogenezę . Aktywacja powierzchni śródbłonka przekształca ścianę naczynia w powierzchnię prokoagulacyjną .

toczeń przeciwzakrzepowy był pozytywny u siedmiu na dziewięciu pacjentów, co było najczęstszym stwierdzeniem. Przeciwciała przeciwko kardiolipinie były obecne u pięciu na dziewięciu pacjentów. Przeciwciała przeciwko ß2glykoproteinie (anty-ß2GPI) były dodatnie tylko u czterech pacjentów . Nie zgłaszano żadnych zmian w protrombinie.

początkowe leczenie krwotoku pęcherzykowego to wsparcie wentylacyjne i przeciwzakrzepowe, a następnie leczenie CAPS. Antykoagulacja ma kluczowe znaczenie w leczeniu, ponieważ hamuje tworzenie skrzepów i sprzyja fibrynolizie, a także może mieć wpływ na zapobieganie wiązaniu się przeciwciał przeciw fosfolipidom z powierzchnią śródbłonka . Zaleca się stosowanie heparyny w dawkach, które nie zwiększają ryzyka krwawienia; jednak nie ma wystarczających dowodów na poparcie dawki, która pozwala uniknąć tego ryzyka. Po leczeniu przeciwzakrzepowym konieczne jest stosowanie dużych dawek kortykosteroidów w celu działania na mediatory zaangażowane w CAPS. Stosowanie cyklofosfamidu jest zarezerwowane dla pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi. Plazmafereza może mieć korzystny wpływ poprzez usunięcie wolnych przeciwciał, a także innych mediatorów odpowiedzialnych za patofizjologię katastroficznego APC .

konflikty interesów

autorzy oświadczają, że nie występują w nich konflikty interesów.