Mepron

Farmakologia kliniczna

mechanizm działania

Atowakwon jest chinonowym lekiem przeciwdrobnoustrojowym .

Farmakodynamika

zależność pomiędzy stężeniem Atowakwonu w osoczu a wynikiem klinicznym

w porównawczym badaniu klinicznym pacjenci z HIV/AIDS otrzymywali atowakwon w tabletkach 750 mg 3 razy lub TMP-SMX w leczeniu łagodnej do umiarkowanej PCP przez 21 dni ; związek pomiędzy stężeniem atowakwonu w osoczu a skutecznym leczeniem u 113 z tych pacjentów, u których dostępne były zarówno stężenia leku w stanie stacjonarnym, jak i Uzyskane dane, przedstawiono w tabeli 6.

Tabela 6. Zależność pomiędzy stężeniem Atowakwonu w osoczu a skutecznym wynikiem leczenia

stężenie Atowakwonu w osoczu w stanie stacjonarnym (µg/mL)	skuteczne Leczeniea Nie. sukcesów/nie w grupie (%)
0 Na <5	0/6 (0%)
5 na <10	18/26 (69%)
10 na <15	30/38 (79%)
15 na <20	18/19 (95%)
≥20	24/24 (100%)
pomyślny wynik leczenia został zdefiniowany jako poprawa stanu klinicznego i układu oddechowego utrzymująca się co najmniej 4 tygodnie po zaprzestaniu leczenia. Poprawę parametrów klinicznych i oddechowych oceniano na podstawie złożonych parametrów, które obejmowały temperaturę ciała w jamie ustnej, częstość oddechów i ocenę nasilenia kaszlu, duszności i bólu/ucisku w klatce piersiowej.

działanie na serce

wpływ zawiesiny doustnej MEPRON na odstęp QT jest nieznany u ludzi.

farmakokinetyka

stężenia atowakwonu w osoczu nie zwiększają się proporcjonalnie do dawki po zwiększeniu dawki produktu MEPRON w postaci zawiesiny doustnej u zdrowych osób. Podczas podawania zawiesiny Mepronoralnej z pokarmem w schematach dawkowania 500 mg raz na dobę, 750 mg raz na dobę i 1000 mg raz na dobę średnie (±SD) stężenie atowakwonu w osoczu w stanie stacjonarnym wynosiło odpowiednio 11,7 ± 4,8, 12,5 ± 5,8 i 13,5 ± 5,1 µg/mL. Odpowiednie średnie (±SD) stężenia Cmax wynosiły 15, 1 ± 6, 1, 15, 3 ± 7, 6 i 16, 8 ± 6, 4 µg/mL.

wchłanianie

Atowakwon jest związkiem silnie lipofilowym o niskiej rozpuszczalności w wodzie. Średnia (±SD)bezwzględna biodostępność atowakwonu po podaniu dawki 750 mg preparatu MEPRON w postaci zawiesiny doustnej podawanej po posiłku u 9 ochotników zakażonych HIV-1 (CD4 >100 komórek/mm3) wynosiła 47% ± 15%.

wpływ pokarmu

podawanie zawiesiny doustnej MEPRON z pokarmem zwiększa dostępność atowakwonebio. Szesnaście zdrowych osób otrzymało pojedynczą dawkę 750 mg preparatu mepron oralsuspension po całonocnym poście i po posiłku (23 g tłuszczu: 610 kCal). Średnia (±SD)wartość AUC atowakwonu na czczo i po posiłku wynosiła odpowiednio 324 ± 115 i 801 ± 320 h•mcg/mL,co stanowiło 2,6 ± 1,0-krotne zwiększenie.

Dystrybucja

po podaniu dożylnym atowakwonu średnia (±SD) objętość dystrybucji produktu steadystate (Vdss) wynosiła 0, 60 ± 0, 17 l/kg (n = 9). Atowakwon w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza (99,9%) w zakresie stężeń od 1 do 90 µg/mL. U 3 dzieci zakażonych HIV-1, którym podawano 750 mg atowakwonu w postaci tabletek 4 razy na dobę przez 2 tygodnie, stężenie atowakwonu w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosiło 0,04, 0,14 i 0,26 µg/mL,co stanowiło mniej niż 1% stężenia w osoczu.

eliminacja

średni (±SD) okres półtrwania atowakwonu wynosił 62, 5 ± 35, 3 godzin po podaniu dożylnym i wynosił od 67, 0 ± 33, 4 do 77, 6 ± 23, 1 godzin po podaniu doustnym preparatu MEPRON.

metabolizm

metabolizm atowakwonu nie jest znany.

wydalanie

po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom znakowanego 14C atowakwonu, ponad 94% dawki było odzyskiwane w postaci niezmienionego atowakwonu w kale w ciągu 21 dni.

specyficzne populacje

pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek

farmakokinetyka atowakwonu nie była badana u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek.

pacjenci zakażeni HIV

gdy mepron w postaci zawiesiny doustnej podawano 5 pacjentom zakażonym HIV-1 w dawce 750 mg dwa razy na dobę, średnie (±SD) stężenie atowakwonu w osoczu w stanie stacjonarnym wynosiło 21, 0 ± 4, 9 µg/mL, a średnie (±SD) Cmax wynosiło 24, 0 ± 5, 7 µg/mL. Średnie (±SD) minimalne stężenie atowakwonu w osoczu (Cmin) związane z podawaniem 750 mg dwa razy na dobę wynosiło 16,7 ± 4,6 µg/mL.

w otwartym badaniu PCP U 18 osób zakażonych HIV-1, podawanie preparatu mepron oralsuspension 750 mg dwa razy na dobę z posiłkami powodowało średnie (±SD) stężenie plazmaatowakwonu w stanie stacjonarnym wynoszące 22, 0 ± 10, 1 µg/mL.

średni (±SD) klirens osoczowy atowakwonu po podaniu dożylnym u 9 osób zakażonych HIV-1 wynosił 10, 4 ± 5, 5 mL/min (0, 15 ± 0, 09 mL/min/kg).

badania interakcji leków

ryfampicyna/ryfabutyna

w badaniu z udziałem 13 ochotników zakażonych HIV-1, doustne podawanie ryfampiny w dawce 600 mg co 24 godziny z preparatem MEPRON w postaci zawiesiny doustnej w dawce 750 mg co 12 godzin spowodowało zmniejszenie o 52% ± 13% średniego (±SD) stężenia atowakwonu w osoczu w stanie stacjonarnym i zwiększenie o 37% ± 42% stężenia atowakwonu w osoczu w stanie stacjonarnym.średnie (±SD) stężenie ryfampicyny w osoczu w stanie stacjonarnym. Okres półtrwania atowakwonu zmniejszył się z 82 ± 36 godzin po podaniu bez ryfampicyny do 50 ± 16 godzin po podaniu ryfampicyny. W badaniu z udziałem 24 zdrowych ochotników doustne Podanie ryfabutyny w dawce 300 mg raz na dobę z produktem MEPRON w postaci zawiesiny doustnej w dawce 750 mg dwa razy na dobę powodowało zmniejszenie o 34% średniego stężenia atowakwonu w osoczu w stanie stacjonarnym oraz zmniejszenie o 19% średniego stężenia ryfabutyny w osoczu w stanie stacjonarnym.

tetracyklina

jednoczesne leczenie tetracykliną wiązało się ze zmniejszeniem stężenia atowakwonu w osoczu o 40%.

metoklopramid

jednoczesne leczenie metoklopramidem wiązało się ze zmniejszeniem o 50% stężenia atowakwonu w osoczu w stanie stacjonarnym.

indynawir

jednoczesne podawanie atowakwonu (750 mg dwa razy na dobę z posiłkiem przez 14 dni)i indynawiru (800 mg trzy razy na dobę bez posiłku przez 14 dni) nie powodowało żadnych zmian wartości AUC i Cmax indynawiru w stanie stacjonarnym, lecz powodowało zmniejszenie wartości Ctrough indynawiru(zmniejszenie o 23%).

trimetoprim/sulfametoksazol (TMP-SMX)

jednoczesne podawanie preparatu doustnego MEPRON w dawce 500 mg raz na dobę (nie zatwierdzona dawka) i TMP-SMX u 6 osób dorosłych zakażonych HIV nie powodowało istotnych zmian w ekspozycji ani na atowakwon, ani na tmp-SMX.

zydowudyna

podawanie atowakwonu w tabletkach 750 mg co 12 godzin z zydowudyną w dawce 200 mg co 8 godzin 14 osobom zakażonym HIV-1 spowodowało zmniejszenie pozornego klirensu doustnego izydowudyny o 24% ± 12%, co prowadziło do zwiększenia stężenia zidovudineAUC w osoczu o 35% ± 23%. Stosunek metabolitu glukuronidu do substancji macierzystej zmniejszył się ze średnio 4,5 W przypadku podawania zydowudyny w monoterapii do 3,1 w przypadku podawania zydowudyny w skojarzeniu z atowakwonem w tabletkach. Efekt ten jest niewielki i nie można oczekiwać, że wywoła klinicznie istotne zdarzenia. Zidovudinehad nie ma wpływu na farmakokinetykę atowakwonu.

Mikrobiologia

mechanizm działania

Atowakwon jest hydroksy-1,4-naftochinonem, analogiem ubichinonu, o działaniu przeciwpneumocystycznym. Mechanizm działania przeciwko Pneumocystis jirovecii nie został w pełni wyjaśniony.U gatunków Plasmodium miejscem działania wydaje się być kompleks cytochromu bc1 (ComplexIII). Kilka enzymów metabolicznych jest związanych z mitochondrialnym łańcuchem transportu elektronów viaubiquinone. Hamowanie transportu elektronów przez atowakwon powoduje pośrednie hamowanie tych związków. Ostateczne efekty metaboliczne takiej blokady mogą obejmować hamowanie syntezy kwasu nukleinowego i adenozynotrójfosforanu (ATP).

aktywność przeciwdrobnoustrojowa

Atowakwon jest aktywny przeciwko P. jirovecii .

oporność

fenotypowa oporność na atowakwon in vitro nie została wykazana dla P. jirovecii.Jednakże u 2 osób, u których wystąpiła PCP po profilaktyce atowakwonu, analiza sekwencji DNA wykazała mutacje w przewidywanej sekwencji aminokwasowej cytochromu b P. jirovecii (prawdopodobnego miejsca docelowego atowakwonu). Kliniczne znaczenie tego zjawiska nie jest znane.

badania kliniczne

zapobieganie PCP

wskazania do zapobiegania PCP opierają się na wynikach 2 badań klinicznych porównujących zawiesinę doustną z dapsonem lub pentamidyną w aerozolu u pacjentów zakażonych HIV-1 w wieku od 13 do 18 lat i u osób dorosłych z ryzykiem PCP (liczba CD4 <200 komórek/mm3 lub przed epizodem PCP.PCP) i nie toleruje tmp–SMX.

porównawcze badanie dapson

do tego badania otwartego zakwalifikowano 1057 pacjentów, randomizowanych do grupy otrzymującej preparat MEPRON w postaci zawiesiny doustnej w dawce 1500 mg raz na dobę (n = 536) lub dapson w dawce 100 mg raz na dobę (n = 521). Większość badanych była biała (64%), mężczyźni (88%) i otrzymywali profilaktykę PCP przy randomizacji (73%); ich wiek wynosił 38 lat. Mediana okresu obserwacji wynosiła 24 miesiące. Pacjenci randomizowani do ramienia dapson, którzy byli seropozytywni na Toxoplasma gondii i mieli liczbę CD4 <100 komórek / mm3, otrzymywali również pirymetaminę i kwas folinowy. Wskaźniki zdarzeń PCP przedstawiono w tabeli 7. Wskaźniki śmiertelności były podobne.

porównawcze badanie Aerozolizowanej Pentamidyny

do tego otwartego badania zakwalifikowano 549 pacjentów, randomizowanych do grupy otrzymującej MEPRON w postaci zawiesiny doustnej 1500 mg raz na dobę (n = 175), mepron w postaci zawiesiny doustnej 750 mg raz na dobę (n = 188), oraerozolizowanej pentamidyny 300 mg raz na miesiąc (n = 186). Większość badanych była biała (79%), mężczyźni (92%) i byli to pacjenci z profilaktyką pierwotną w momencie włączenia do badania (58%); średni wiek wynosił 38 lat. Mediana okresu obserwacji wynosiła 11, 3 miesiąca. Wyniki zdarzeń PCP pojawiają się w 7. Wskaźniki umieralności były podobne w poszczególnych grupach.

Tabela 7. Potwierdzone lub domniemane/prawdopodobne zdarzenia PCP (Analiza As-Treated)a

ocena	próba 1		próba 2
	MEPRON zawiesina doustna 1500 mg/dobę (n = 527)	dapson 100 mg/dobę (n = 510)	Mepron zawiesina doustna 750 mg/dobę (n = 188)	Mepron zawiesina doustna 1500 mg/dobę (N = 172)	pentamidyna w aerozolu 300 mg/miesiąc (N = 169)
%	15	19	23	18	17
względny Riskb (CI)c	0.77 (0.57, 1.04)		1.47 (0.86, 2.50)	1.14 (0.63, 2.06)
a te zdarzenia występujące podczas lub w ciągu 30 dni od przerwania przypisanego leczenia. B ryzyko względne < 1 faworyzuje MEPRON, a wartości > 1 faworyzuje komparator. Wyniki badań nie wykazały wyższości produktu MEPRON nad lekiem porównawczym. c poziom ufności odstępu dla badania porównawczego dapsonu wynosił 95%, a dla badania porównawczego pentamidyny 97, 5%.

analiza wszystkich zdarzeń PCP (analiza intent-to-treat) w obu badaniach wykazała wyniki podobne do tych przedstawionych w tabeli 7.

leczenie PCP

wskazanie do leczenia łagodnej do umiarkowanej PCP oparte jest na wynikach 2 badań skuteczności:randomizowane, podwójnie ślepe badanie porównujące tabletki MEPRON z TMP-SMX u pacjentów z HIV / AIDS i łagodną do umiarkowanej PCP (zdefiniowane w protokole jako ≤45 mm Hg ipao2 ≥60 mm Hg w powietrzu w pomieszczeniu) oraz randomizowane badanie otwarte porównujące tabletki MEPRON z IZETIONIANEM pentamidyny podawanym dożylnie u pacjentów z łagodną do umiarkowanej PCP, którzy nie tolerowali antybakteryjnych leków przeciwretrimetoprymowych lub sulfonowych. Oba badania przeprowadzono z zastosowaniem tabletek w dawce 750 mg 3 razy na dobę. Wyniki tych badań dotyczących skuteczności wykazały związek pomiędzy stężeniem plazmy atowakwonu a wynikiem pozytywnym. Pomyślny wynik został zdefiniowany jako poprawa w badaniach klinicznych i oddechowych utrzymujących się co najmniej 4 tygodnie po zaprzestaniu terapii .

badanie porównawcze TMP-SMX

w tym podwójnie ślepym, randomizowanym badaniu porównywano Bezpieczeństwo i skuteczność tabletek MEPRON z TMP-SMX w leczeniu pacjentów z HIV/AIDS i potwierdzono histologicznie PCP. Tylko osoby z łagodnym do umiarkowanego PCP kwalifikowały się do rejestracji.

do badania włączono łącznie 408 pacjentów. Większość badanych stanowili biali (66%) i mężczyźni (95%); średni wiek wynosił 36 lat. Osiemdziesiąt sześć osób bez histologicznego potwierdzenia PCP zostało wykluczonych z analiz skuteczności. Spośród 322 pacjentów z potwierdzoną histologicznie PCP, 160 losowo przydzielono do grupy otrzymującej 750 mg MEPRON (trzy tabletki 250 mg)3 razy na dobę przez 21 dni, a 162 losowo przydzielono do grupy otrzymującej 320 mg TMP plus 1600 mg SMX3 razy na dobę przez 21 dni. Sukces terapii definiowano jako poprawę w zakresie klinicznych irespiracyjnych środków utrzymujących się co najmniej 4 tygodnie po zaprzestaniu leczenia. Poprawa inklinalne i oddechowe środki oceniano przy użyciu złożonych parametrów, które obejmowały temperaturę ciała, częstość oddechów, oceny nasilenia kaszlu, duszności i klatki piersiowej/ucisku. Niepowodzenia leczenia obejmowały Brak odpowiedzi na leczenie, przerwanie leczenia ze względu na doświadczenie anadverse i nieocenione.

stwierdzono istotną różnicę (P = 0,03) w wskaźnikach umieralności pomiędzy grupami leczonymi z zachowaniem TMP-SMX. Wśród 322 badanych z potwierdzonym PCP, 13 ze 160 (8%) badanych z MEPRON i 4 ze 162 (2.5%) pacjenci otrzymujący TMP-SMX zmarli podczas 21-dniowego cyklu leczenia lub 8-tygodniowego okresu obserwacji. W analizie intent-to-treat dla wszystkich 408 randomizowanych pacjentów stwierdzono 16 (8%) zgonów wśród pacjentów leczonych produktem MEPRON oraz 7 (3,4%) zgonów wśród pacjentów leczonych TMP-SMX (P = 0,051). Spośród 13 pacjentów z potwierdzoną PCP i leczonych produktem MEPRON, którzy zmarli, 4 zmarło z PCP, a 5 zmarło z połączeniem infekcji bakteryjnych i PCP; infekcje bakteryjne nie wydają się być czynnikiem wwielu z 4 zgonów wśród pacjentów leczonych TMP-SMX.

korelacja pomiędzy stężeniem atowakwonu w osoczu a zgonem wykazała, że osoby o niższym stężeniu w osoczu były bardziej narażone na śmierć. W przypadku osób, dla których dostępne są dane dotyczące stężenia atowakwonu w 4.dniu, 5 (63%) Z 8 osób o stężeniach<5 µg/mL zmarło podczas udziału w badaniu. Jednak tylko 1 (2,0%) z 49 pacjentów ze stężeniem atowakwonu w osoczu ≥5 µg/mL zmarło.

62% pacjentów otrzymujących MEPRON i 64% pacjentów otrzymujących TMP-SMX zostało sklasyfikowanych jako sukcesy terapeutyczne zdefiniowane w protokole (tabela 8).

tabela 8. Wyniki leczenia pacjentów z PCP-dodatnim udziałem w badaniu porównawczym TMP-SMX

wyniki terapii	liczba pacjentów (%)
	tabletki MEPRON (n = 160)		tmp-SMX (n = 162)
sukces terapii	99	62%	103	64%
niepowodzenie terapii spowodowane:
-Brak odpowiedzi	28	17%	10	6%
-działanie niepożądane	11	7%	33	20%
-nieocenione	22	14%	16	10%
wymagana alternatywna terapia PCP podczas badania	55	34%	55	34%
a jak określono w protokole i opisano w opisie badania powyżej.

wskaźnik niepowodzenia z powodu braku odpowiedzi był znacząco wyższy u pacjentów otrzymujących pepron, podczas gdy wskaźnik niepowodzenia z powodu działania niepożądanego był znacznie wyższy u pacjentów przyjmujących TMP-SMX.

porównawcze badanie Pentamidyny

to niezabezpieczone, randomizowane badanie zostało zaprojektowane w celu porównania bezpieczeństwa stosowania i skuteczności preparatu Mepron z pentamidyną w leczeniu potwierdzonych histologicznie łagodnych lub umiarkowanych przypadków PCP z HIV/AIDS. Około 80% pacjentów miało w wywiadzie nietolerancję na trimetoprim lub leki przeciwdrobnoustrojowe z siarką (Grupa leczenia pierwotnego) lub doświadczało stosowania tmp-SMX w leczeniu epizodu PCP w momencie włączenia do badania (grupa leczenia ratunkowego). Do badania włączono 174 pacjentów. Pacjenci byli losowo przydzielani do grupy otrzymującej MEPRON 750 mg (trzy tabletki 250 mg) 3 razy na dobę przez 21 dni lub izetionian pentamidyny w pojedynczej infuzji dożylnej 3 do 4 mg/kg mc.przez 21 dni. Większość mieszkańców stanowili biali (72%) i mężczyźni (97%).; średni wiek wynosił około 37 lat.

trzydziestu dziewięciu pacjentów bez histologicznego potwierdzenia PCP zostało wykluczonych z oceny skuteczności. Spośród 135 pacjentów z histologicznie potwierdzoną PCP, 70 zostało randomizowanych do grupy otrzymującejepron, a 65 do grupy otrzymującej pentamidynę. Sto dziesięć (110) z nich było w grupie podstawowej terapii, a 25 w grupie terapii ratunkowej. Jeden pacjent w terapii podstawowej Grupa randomizowana do otrzymania pentamidyny nie otrzymała leków próbnych.

nie stwierdzono różnic w wskaźnikach śmiertelności pomiędzy grupami leczonymi. Spośród 135 pacjentów z potwierdzoną PCP, 10 z 70 (14%) pacjentów otrzymujących MEPRON i 9 z 65 (14%) pacjentów otrzymujących pentamidynę zmarło podczas 21-dniowego cyklu leczenia lub 8-tygodniowego okresu obserwacji. W analizie intent-to-treat dla wszystkich pacjentów stwierdzono 11 (12,5%) zgonów wśród pacjentów leczonych produktem MEPRON oraz 12 (14%) zgonów wśród pacjentów leczonych pentamidyną.Spośród osób, dla których dostępne były stężenia atowakwonu w osoczu 4.dnia, 3 z 5 (60%)osób o stężeniach <5 µg/mL zmarło podczas udziału w badaniu. Jednak tylko 2 spośród 21 (9%) pacjentów ze stężeniem w osoczu w 4.dniu ≥5 µg/mL zmarło. W tabeli 9 przedstawiono wyniki terapeutyczne dla 134 pacjentów, którzy otrzymali lek badany w tym badaniu.

tabela 9. Wyniki leczenia pacjentów z PCP-dodatnim ( % ) włączonych do badania porównawczego Pentamidyny

wyniki leczenia	leczenie podstawowe				leczenie ratunkowe
	MEPRON (n = 56)		Pentamidyna (N = 53)		MEPRON (n = 14)		Pentamidyna (n = 11)
sukces terapii	32	57%	21	40%	13	93%	7	64%
niepowodzenie terapii spowodowane:
-Brak odpowiedzi	16	29%	9	17%	0		0
-działanie niepożądane	2	3.6 %	19	36%	0		3	27%
-nieocenione	6	11%	4	8%	1	7%	1	9%
wymagana alternatywna terapia PCP podczas badania	19	34%	29	55%	0		4	36%