Movantik

Farmakologia kliniczna

mechanizm działania

Naloxegol jest antagonistą wiązania opioidowego z receptorem opioidowym mu. Po podaniu w zalecanych dawkach naloksegol działa jako obwodowo działający antagonista receptora opioidowego mu w tkankach, takich jak przewód pokarmowy, zmniejszając w ten sposób działanie opioidów na zaparcia.

Naloksegol jest Pegylowaną pochodną naloksonu i jest substratem transportera glikoproteiny P (P-gp). Ponadto obecność ugrupowania PEG w naloksegolu zmniejsza jego bierną przepuszczalność w porównaniu z naloksonem. Ze względu na zmniejszoną przepuszczalność i zwiększony wypływ naloksegolu przez barierę krew-mózg, związany z właściwościami substratu P-gp, oczekuje się, że przenikanie naloksegolu do ośrodkowego układu nerwowego przy zalecanych dawkach będzie nieistotne, ograniczając możliwość interferencji z ośrodkowym analgezją opioidową.

Farmakodynamika

stosowanie opioidów powoduje spowolnienie motoryki i TRANZYTU przewodu pokarmowego. Antagonizm żołądkowo-jelitowych receptorów mu-opioidowych przez naloksegol hamuje wywołane opioidami opóźnienie czasu tranzytu przewodu pokarmowego.

wpływ na repolaryzację serca

w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, czterodrożnym, krzyżowym badaniu wydłużenia odstępu QTc z moksyfloksacyną jako pozytywną kontrolą, pojedyncza dawka terapeutyczna 25 mg lub dawka 150 mg (6 razy większa od maksymalnej zalecanej dawki) naloksegolu nie miały wpływu na odstęp QTc w porównaniu z placebo. Zmiany częstości akcji serca, RR, PR i QRS w zapisach EKG były podobne u pacjentów otrzymujących placebo i naloksegol w dawce 25 lub 150 mg.

analiza odpowiedzi na ekspozycję

analiza odpowiedzi na ekspozycję na zdarzenia niepożądane wykazała, że prawdopodobieństwo wystąpienia bólu brzucha wzrasta wraz ze zwiększeniem ekspozycji na naloksegol w zakresie dawek od 12, 5 mg do 25 mg raz na dobę. Analiza ekspozycji i odpowiedzi pod kątem skuteczności przeprowadzona przy użyciu definicji odpowiedzi w badaniach klinicznych wykazała, że odpowiedź była podobna w tym zakresie dawek.

farmakokinetyka

wchłanianie

po podaniu doustnym MOVANTIK jest wchłaniany z maksymalnym stężeniem (Cmax) osiąganym w czasie krótszym niż 2 godziny. U większości pacjentów, wtórne maksymalne stężenie naloksegolu w osoczu obserwowano około 0, 4 do 3 godzin po pierwszym szczycie. W całym zakresie ocenianych dawek maksymalne stężenie w osoczu i pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) zwiększały się w sposób proporcjonalny do dawki lub prawie proporcjonalny do dawki. Kumulacja była minimalna po podaniu wielokrotnych dawek dobowych naloksegolu.

MOVANTIK w postaci rozgniecionej tabletki zmieszanej z wodą, podawanej doustnie lub przez sondę nosowo-żołądkową do żołądka, zapewnia ogólnoustrojowe stężenia naloksegolu, które są porównywalne do całej tabletki, z medianą tmax wynoszącą odpowiednio 0, 75 i 1, 5 godziny (zakres od 0, 25 do 5 godzin) dla rozgniecionej tabletki podawanej doustnie i rozgniecionej tabletki podawanej przez sondę nosowo-żołądkową (NG).

wpływ pokarmu

posiłek wysokotłuszczowy zwiększał stopień i szybkość wchłaniania naloksegolu. Cmax i AUC były zwiększone odpowiednio o około 30% i 45%. W badaniach klinicznych naloksegol podawano na czczo około 1 godzinę przed pierwszym posiłkiem rano.

Dystrybucja

średnia pozorna objętość dystrybucji w fazie końcowej (Vz/F) u zdrowych ochotników wynosiła od 968 L do 2140 L we wszystkich grupach dawkowania i badaniach. Stopień wiązania naloksegolu z białkami osocza u ludzi był niewielki (4, 2 %).

metabolizm

Naloksegol jest metabolizowany głównie przez układ enzymatyczny CYP3A. W badaniu bilansu masy u ludzi zidentyfikowano łącznie 6 metabolitów w osoczu, moczu i Kale. Metabolity te powstawały w wyniku N-dealkilacji, Odemetylacji, utleniania i częściowej utraty łańcucha PEG. Dane dotyczące metabolizmu u ludzi wskazują na brak głównych metabolitów. Nie określono aktywności metabolitów w receptor opioidowy.

wydalanie

po doustnym podaniu naloksegolu znakowanego radioizotopem, 68% i 16% całkowitej podanej dawki stwierdzono odpowiednio w kale i moczu. Macierzysty naloksegol wydalany z moczem stanowił mniej niż 6% całkowitej podanej dawki. Około 16% radioaktywności w kale stwierdzono jako niezmieniony naloksegol, podczas gdy pozostałą część przypisywano metabolitom. Zatem wydalanie nerkowe jest niewielkim szlakiem klirensu naloksegolu. W farmakologicznym badaniu klinicznym okres półtrwania naloksegolu w dawkach terapeutycznych wynosił od 6 do 11 godzin.

specyficzne populacje

zaburzenia czynności nerek

wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę produktu movantik w pojedynczej dawce doustnej 25 mg badano u osób z zaburzeniami czynności nerek sklasyfikowanych jako umiarkowane (N=8), ciężkie (N=4) lub w schyłkowym stadium choroby nerek (ESRD), które nie były jeszcze dializowane (n=4) i porównywano z osobami zdrowymi (N=6). Farmakokinetyka naloksegolu w osoczu u większości pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (u 6 z 8 pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, u 3 z 4 pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek i U 3 z 4 pacjentów z ESRD) była porównywalna z farmakokinetyką naloksegolu w osoczu u osób zdrowych. U pozostałych osób z zaburzeniami czynności nerek wykazano większą ekspozycję na naloksegol (do 10-krotnie) w porównaniu z grupą kontrolną. Przyczyna tych wysokich ekspozycji nie jest znana. W badaniu tym uczestniczyło również 8 pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie. Stężenia naloksegolu w osoczu u tych pacjentów były podobne do stężeń zdrowych ochotników z prawidłową czynnością nerek, gdy produkt MOVANTIK był podawany przed lub po hemodializie .

zaburzenie czynności wątroby

u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (Klasa A i B w skali Child-Pugh; n = 8 na grupę) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby (N=8), po podaniu pojedynczej dawki doustnej 25 mg produktu MOVANTIK. Nie oceniano wpływu ciężkich zaburzeń czynności wątroby (Klasa C w skali Child-Pugh) na farmakokinetykę naloksegolu .

wiek

średnie wartości Cmax, ss i AUCt, ss obserwowane u zdrowych osób w podeszłym wieku (N=6) były o około 45% i 54% większe niż wartości uzyskane u młodych zdrowych osób (n=6) po wielokrotnym podawaniu naloksegolu (25 mg).

płeć

nie ma wpływu płci na farmakokinetykę naloksegolu.

Rasa

w porównaniu z osobami rasy kaukaskiej, AUC naloksegolu było o około 20% mniejsze u osób rasy czarnej, a Cmax było odpowiednio o około 10% mniejsze i 30% większe u osób rasy czarnej i Azjatów.

badania interakcji

wpływ produktu MOVANTIK na inne leki

w badaniach in vitro w klinicznie istotnych stężeniach naloksegol nie wykazywał istotnego wpływu hamującego na aktywność CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 lub CYP2C19, ani istotnego wpływu indukcyjnego na aktywność CYP1A2, CYP2B6 lub CYP3A4. Dlatego nie oczekuje się, aby produkt MOVANTIK zmieniał klirens metaboliczny jednocześnie podawanych leków metabolizowanych przez te enzymy. Naloksegol nie jest znaczącym inhibitorem P-gp, BCRP, OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1 i OATP1B3.

u zdrowych osób otrzymujących morfinę w dawce 5 mg/70 kg dożylnie, pojedyncze dawki produktu MOVANTIK w zakresie od 8 mg do 1000 mg podawano jednocześnie z 5 do 6 osobami w jednej grupie dawkowania. Wraz ze zwiększeniem dawki leku MOVANTIK nie stwierdzono tendencji zwiększającej lub zmniejszającej się ekspozycji na morfinę w porównaniu do morfiny podawanej w monoterapii. Analiza zbiorczych danych wykazała, że produkt MOVANTIK nie miał istotnego wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na morfinę i jej główne krążące metabolity.

wpływ innych leków na MOVANTIK

Naloksegol jest metabolizowany głównie przez enzymy CYP3A i jest substratem transportera P-gp. Wpływ podawanych jednocześnie leków na farmakokinetykę naloksegolu podsumowano na fig. 1 . Wpływ doustnej dawki 400 mg ketokonazolu raz na dobę, doustnej dawki 600 mg ryfampicyny raz na dobę i doustnej dawki 240 mg diltiazemu raz na dobę (w postaci o przedłużonym uwalnianiu) na farmakokinetykę produktu MOVANTIK w dawce 25 mg badano po podaniu wielokrotnym i w stanie stacjonarnym ekspozycji na leki sprawcy. Badano wpływ doustnego podawania chinidyny w dawce 600 mg i dożylnej morfiny (5 mg / 70 kg) na farmakokinetykę preparatu MOVANTIK w dawce 25 mg po jednorazowym podaniu leku.

rycina 1: wpływ jednocześnie podawanych leków na farmakokinetykę naloksegolu

*chinidyna ze względu na jej wpływ na transporter P-gp zwiększała Cmax naloksegolu 2,5-krotnie; AUC zwiększyło się 1,4-krotnie; nie jest konieczne dostosowywanie dawkowania.

nie przeprowadzono badań interakcji produktu MOVANTIK z lekami zmieniającymi pH żołądka (np. leki zobojętniające sok żołądkowy, inhibitory pompy protonowej).

symulacje z wykorzystaniem fizjologicznego modelowania farmakokinetycznego sugerowały, że ekspozycja na naloksegol po podaniu pojedynczej doustnej dawki 25 mg produktu MOVANTIK z umiarkowanym induktorem CYP3A efawirenzem (400 mg raz na dobę) jest podobna do ekspozycji po podaniu samej dawki 12, 5 mg produktu MOVANTIK.

badania kliniczne

bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu MOVANTIK oceniano w dwóch powtórzonych, randomizowanych, podwójnie ślepych badaniach kontrolowanych placebo (badanie 1 i badanie 2) u pacjentów z zaparciami wywołanymi opioidami (OIC) i bólem niezwiązanym z rakiem.

pacjenci otrzymujący dawkę dobową odpowiadającą morfinie opioidowej w wysokości od 30 mg do 1000 mg przez co najmniej cztery tygodnie przed włączeniem do badania i zgłaszający się samodzielnie OIC byli uprawnieni do udziału w badaniu. OIC potwierdzono w dwutygodniowym okresie wstępnym i zdefiniowano jako <3 spontaniczne wypróżnienia (sbms) na tydzień średnio z co najmniej 25% SBMs związane z jednym lub kilkoma z następujących stanów: (1) naprężenie, (2) twarde lub grudkowate stolce; oraz (3) uczucie niekompletnej ewakuacji. SBM zdefiniowano jako wypróżnienie (BM) bez ratunkowego środka przeczyszczającego przyjmowanego w ciągu ostatnich 24 godzin. Pacjenci z 0 BMs w dwutygodniowym okresie wstępnym lub pacjenci z nierównomiernym rozkładem SBMs w dwutygodniowym okresie wstępnym (0 SBMs w jednym tygodniu z ≥4 SBMs w drugim tygodniu) zostali wykluczeni. W trakcie badań (w tym w dwutygodniowym okresie wstępnym) pacjentom zabroniono stosowania środków przeczyszczających innych niż bisakodyl rescue laxative (jeśli nie mieli BM przez 72 godziny) i jednorazowego stosowania lewatywy (jeśli po 3 dawkach bisakodylu nadal nie mieli BM).

pacjenci, u których podejrzewa się wystąpienie istotnych klinicznie zaburzeń bariery krew-mózg, nie zostali włączeni do tych badań.

łącznie 652 pacjentów w badaniu 1 i 700 pacjentów w badaniu 2 randomizowano w stosunku 1: 1: 1 do grupy otrzymującej 12, 5 mg lub 25 mg produktu MOVANTIK lub placebo raz na dobę przez 12 tygodni.

średni wiek badanych w tych dwóch badaniach wynosił 52 lata, 10% i 13% było w wieku 65 lat lub starszych, 61% i 63% stanowiły kobiety, a 78% i 80% było białych odpowiednio w badaniach 1 i 2.

ból pleców był najczęstszą przyczyną bólu (56% i 57%); zapalenie stawów (10% i 10%) oraz ból stawów (3% i 5%) były innymi istotnymi przyczynami odpowiednio w badaniach 1 i 2. Przed włączeniem do badania pacjenci stosowali obecnie opioidy średnio przez 3,6 i 3,7 roku. Pacjenci uczestniczący w badaniach 1 i 2 przyjmowali szeroki zakres opioidów. Średnia początkowa dawka dobowa odpowiadająca morfinie opioidowej wynosiła 140 mg i 136 mg na dobę.

stosowanie jednego lub więcej środków przeczyszczających przynajmniej raz w ciągu dwóch tygodni przed włączeniem do badania zgłosiło 71% pacjentów w obu badaniach 1 i 2.

pierwszorzędowym punktem końcowym była odpowiedź zdefiniowana jako: ≥3 SBM na tydzień i zmiana w stosunku do wartości wyjściowych ≥1 SBM na tydzień przez co najmniej 9 z 12 tygodni badania i 3 z ostatnich 4 tygodni.

w badaniu 1 i badaniu 2 stwierdzono statystycznie istotną różnicę dla grupy leczonej produktem MOVANTIK w dawce 25 mg w porównaniu z placebo dla pierwszorzędowego punktu końcowego(patrz Tabela 3). Istotność statystyczną dla grupy otrzymującej 12,5 mg w porównaniu z placebo obserwowano w badaniu 1, ale nie w badaniu 2 (patrz Tabela 3).

Tabela 3. Pierwszorzędowy Punkt Końcowy: Odpowiedź * (badania 1 i 2)

	badanie 1
	Placebo (N = 214)	12.5 mg (N = 213)	25 mg (N = 214)
pacjenci, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie, Zn (%)	63 (29%)	87 (41%)	95 (44%)
różnica w leczeniu (MOVANTIK-Placebo)	–	11.4%	15.0%
95% przedział ufności	–	( 2.4%, 20.4%)	(5.9%, 24.0%)
wartość p	–	0.015†	0.001†
	Badanie 2
	Placebo (N = 232)	12.5 mg (N = 232)	25 mg (N = 232)
pacjenci, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie, Zn (%)	68 (29%)	81 (35%)	92 (40%)
różnica w leczeniu (MOVANTIK-Placebo)	–	5.6%	10.3%
95% przedział ufności	–	( 2.9%, 14.1%)	(1.7%, 18.9%)
wartość p	–	0.202	0.021†
* odpowiedź definiowana jako: ≥3 SBM na tydzień i zmiana w stosunku do wartości wyjściowych ≥1 SBM na tydzień przez co najmniej 9 z 12 tygodni badania i 3 z ostatnich 4 tygodni. † statystycznie istotne: wartości p na podstawie testu Cochrana-Mantela-Haenszela.

jednym z drugorzędowych punktów końcowych w badaniu 1 i badaniu 2 była odpowiedź na leczenie u osób stosujących środki przeczyszczające z objawami OIC. Podgrupa ta obejmowała odpowiednio 55% i 53% wszystkich pacjentów w tych dwóch badaniach. Pacjenci ci (zidentyfikowani za pomocą kwestionariusza podawanego przez badacza), przed włączeniem do badania, zgłaszali stosowanie środków przeczyszczających co najmniej 4 z ostatnich 14 dni z co najmniej jednym z następujących objawów OIC o umiarkowanym, ciężkim lub bardzo ciężkim nasileniu: niekompletne wypróżnienia, twardy stolec, wysiłek lub uczucie konieczności przejścia wypróżnienia, ale nie jest to możliwe. W tej podgrupie, w badaniach 1 i 2, 42% i 50% zgłaszało codzienne stosowanie środków przeczyszczających. Najczęściej zgłaszanymi środkami przeczyszczającymi stosowanymi na co dzień były środki zmiękczające stolec (18% i 24%), stymulanty (16% i 18%) oraz glikol polietylenowy (6% i 5%). Stosowanie dwóch klas środków przeczyszczających odnotowano w 31% i 27% w dowolnym czasie w ciągu 14 dni przed zapisaniem. Najczęściej zgłaszanym połączeniem były środki pobudzające i zmiękczające stolec (10% i 8%). W badaniu 1 statystycznie znamiennie większy odsetek pacjentów z tej podgrupy odpowiadał na leczenie produktem MOVANTIK w dawce 12,5 mg w porównaniu z placebo (43% vs 29%; p=0,03) i produktem MOVANTIK w dawce 25 mg w porównaniu z placebo (49% vs 29%; p=0,002). W badaniu 2 statystycznie znamiennie większy odsetek pacjentów z tej podgrupy odpowiadał na leczenie produktem MOVANTIK w dawce 25 mg w porównaniu z placebo (47% vs 31%; p=0,01). Ten drugorzędowy punkt końcowy nie był badany dla produktu MOVANTIK w dawce 12,5 mg w porównaniu z placebo w badaniu 2, ponieważ pierwszorzędowy punkt końcowy nie był statystycznie istotny.

kolejnym drugorzędowym punktem końcowym był czas do pierwszego po podaniu SBM. Czas do pierwszej dawki SBM po podaniu produktu movantik w dawce 25 mg był znamiennie krótszy w porównaniu z placebo zarówno w badaniu 1 (p <0, 001), jak i w badaniu 2 (p <0, 001) oraz w badaniu 12.5 mg w porównaniu z placebo w badaniu 1 (p <0, 001). W badaniu 1 mediana czasu do pierwszej dawki SBM wynosiła odpowiednio 6, 20 i 36 godzin po podaniu produktu movantik w dawce 25 mg, produktu MOVANTIK w dawce 12, 5 mg i placebo. W badaniu 2, mediana czasu do pierwszej SBM po podaniu dawki wynosiła odpowiednio 12 i 37 godzin dla produktu MOVANTIK w dawce 25 mg i placebo. Analizy te nie obejmują wyników dla produktu MOVANTIK w dawce 12,5 mg w porównaniu z placebo w badaniu 2, ponieważ pierwszorzędowy punkt końcowy nie był statystycznie istotny. W tych dwóch badaniach u 61-70% i 58% pacjentów otrzymujących produkt MOVANTIK w dawce 25 mg i produkt MOVANTIK w dawce 12 mg.W ciągu 24 godzin od podania pierwszej dawki stwierdzono SBM odpowiednio w dawce 5 mg.

trzecim drugorzędowym punktem końcowym była ocena zmian w stosunku do wartości wyjściowych pomiędzy grupami leczonymi dla średniej liczby dni w tygodniu z co najmniej 1 SBM, ale nie więcej niż 3 SBMs. W ciągu 12 tygodni pomiędzy produktem MOVANTIK w dawce 25 mg (badanie 1 i badanie 2) A produktem MOVANTIK w dawce 12,5 mg (badanie 1) i placebo, wystąpiła istotna różnica w liczbie dni w tygodniu z 1 do 3 SBMs na dobę.