Paradygmat-HF

pytanie kliniczne

czy u pacjentów z HFrEF leczenie inhibitorem receptora angiotensyny-neprylizyny zmniejsza śmiertelność serc lub hospitalizację HF w porównaniu z terapią inhibitorem ACE?

Podsumowując

u pacjentów z HFrEF leczenie inhibitorem receptora angiotensyny-neprylizyny zmniejsza śmiertelność serc lub hospitalizację HF w porównaniu z enalaprylem. Wiąże się to również ze zmniejszeniem śmiertelności wszystkich przyczyn.

główne punkty

terapia inhibitorem ACE zmniejsza śmiertelność u pacjentów z HFrEF i jest standardem opieki w tej chorobie od lat 90. po opublikowaniu badań takich jak CONSENSUS (1987) i SOLVD (1991), chociaż ARB mogą zostać zastąpione, jeśli inhibitory ACE są źle tolerowane. Podczas gdy beta-blokery i antagoniści aldosteronu dodatkowo poprawiają przeżywalność, śmiertelność pozostaje wysoka.

Neprylizyna jest endopeptydazą, która rozkłada peptydy wazoaktywne (BNP, bradykinina i adrenomedullina); jej hamowanie może zatem zmniejszać przebudowę, zwężenie naczyń i zatrzymanie sodu w nerkach oraz poprawiać wyniki w HFrEF. W badaniu OVERTURE z 2002 r. stwierdzono, że stosowanie omapatrylatu (środka hamującego ACE, aminopeptydazę P i neprylizynę) zmniejsza śmiertelność i hospitalizację w porównaniu do stosowania inhibitora ACE. Jednak omapatrylat był związany z większą częstością obrzęku naczynioruchowego. Stosowanie inhibitora neprylizyny i inhibitora ARB (określanego mianem Arni lub inhibitora receptora angiotensyny-neprylizyny) może przynieść korzyści w porównaniu z inhibitorem ACE w monoterapii w leczeniu HFrEF bez zwiększania częstości występowania obrzęku naczynioruchowego. Eksperymentalny ARNI o nazwie LCZ696 łączy ARB (walsartan 160 mg) z inhibitorem neprylizyny (sacubitril). Brakowało badania klinicznego oceniającego jego skuteczność.

opublikowane w 2014 r., sponsorowane przez branżę prospektywne porównanie ARNI z ACEI w celu określenia wpływu na globalną śmiertelność i zachorowalność w niewydolności serca (PARADIGM-HF) badanie randomizowało 8 399 pacjentów z HFrEF (LVEF ≤40% i ≤35% stosowano w różnych punktach badania) i objawami klasy II-IV NYHA do ARNI LCZ696 (sacubitril) 200 mg po dwa razy na dobę lub enalapril 10 mg po dwa razy na dobę (Enalapril 10 mg po dwa razy na dobę). dawka celowa z konsensusu i solvd). Dawki dostosowano pod kątem tolerancji. Mediana okresu obserwacji wynosiła 27 miesięcy, badanie zostało przerwane po pozytywnej analizie skuteczności w odstępach czasowych. W grupie ARNI stwierdzono zmniejszenie pierwotnego wyniku śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu HF (21,8% vs. 26,5%; NNT 21), jak również każdego z poszczególnych składników. Co ważne, Arni znacząco zmniejszyła śmiertelność z wszystkich przyczyn (17,0% vs. 19,8%; NNT 36). Arni był na ogół dobrze tolerowany, z wyjątkiem częstszego występowania objawowego niedociśnienia, jednak nie do zwiększonego tempa przerwania leczenia z powodu niedociśnienia. Nie stwierdzono różnic w częstości występowania obrzęku naczynioruchowego.

FDA szybko namierzyła pigułkę złożoną walsartan / sacubitril do zatwierdzenia w lipcu 2015 roku.

wytyczne

wytyczne ACC/AHA/HFSA dotyczące leczenia niewydolności serca (2016, dostosowane)

• u pacjentów z HFrEF tolerujących inhibitor ACE lub ARB w stopniu II-III wg NYHA zaleca się zastąpienie go ARNI w celu poprawy zachorowalności i śmiertelności (COR i, LOE B-R)
• nie przepisywać leczenia ARNI jednocześnie z inhibitorami ACE lub w ciągu 36 godzin od ostatniej dawki inhibitora ACE (COR III, LOE B-R)
• nie przepisywać leczenia ARNI pacjentom z wcześniejszym obrzękiem naczynioruchowym (COR III, LOE C-EO)

Design

• Multicenter, prospektywne, randomizowane badanie porównawcze
• N=8399 (8000 wymaganych do obliczenia mocy)
  • ARNI (n=4187)
  • enalapryl (n=4,212)
• ustawienie: 1043 ośrodków w 47 krajach
• Rekrutacja: 2009-2012
• Mediana obserwacji: 27 miesięcy (przerwana po trzeciej analizie okresowej)
• Analiza: Intention-to-treat
• wynik pierwotny:

populacja

kryteria włączenia

• Wiek ≥18 lat
• objawy II-IV klasy NYHA
• LVEF ≤40% do 2010 r. hospitalizacja HF w poprzednim roku: BNP ≥150 pg/ml lub NT proBNP ≥600 pg/ml
• jeśli hospitalizacja HF W poprzednim roku:

kryteria wykluczenia

• objawowe niedociśnienie tętnicze
• SBP < 100 mmHg podczas badania przesiewowego lub< 95 mmHg podczas randomizacji
• EGFR < 30 ml/min/1, 73 m2
• redukcja EGFR > 25% od badania przesiewowego do randomizacji (zmieniona na >35%)
• potas >5, 2 mmol/l w badaniu przesiewowym lub >5.4 mmol/l w randomizacji
• obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie
• „niedopuszczalne działania niepożądane” z inhibitorami ACE lub ARB

charakterystyka początkowa

z grupy ARNI.

• Demografia: wiek 64 lat, kobieta 21%,
  • rasa lub pochodzenie etniczne: Biały 66%, Czarny 5%, Azjatycki 18%, inny 11%
  • Region: N. Ameryka 7%, Ameryka Łacińska 17%, W. Europa lub inny 24%, Europa Środkowa 33%, Azja-Pacyfik 18%
• PMH: HTN 71%, DM 35%, AF 36%, HF 62%, MI 43%, udar 9%
• HF szczegóły: ICM 60%, LVEF 30%, ICD 15%, CRT 7%
  • NYHA class: I 4%, II 72%, III 23%, IV 0.8%, unknown <1%
• Health data: SBP 122 mmHg, HR 72 BPM, BMI 28 kg/m2
• Laboratory: Creatinine 1.13 mg/dL, BNP 255 pg/mL, NT proBNP 1,631 pg/mL
• Medications: Inhibitor ACE 78%, ARB 22% (bez Ace lub ARB 20 pacjentów, Ace+ARB 45 pacjentów), diuretyk 80%, naparstnica 29%, beta-bloker 93%, antagonista aldosteronu 52%

interwencje

badania przesiewowe

• pacjenci z istotnymi działaniami niepożądanymi nie kontynuowali leczenia
  • wszyscy pacjenci otrzymywali enalapryl w dawce 10 mg dwa razy na dobę przez dwa tygodnie, a następnie trzymali go przez jeden dzień, a następnie
  • wszyscy pacjenci otrzymywali ARNI (LCZ696) w dawce 100 mg dwa razy na dobę, a następnie 200 mg dwa razy na dobę przez 4-6 tygodni.

autorzy zauważają, że składnik ARB lcz696 200 mg jest równoważny walsartan 160 mg

główne badanie

• randomizacja do grupy z ukrytymi zadaniami
  • ARNI – LCZ696 (znany później jako sacubitryl / walsartan) 200 mg PO dwa razy na dobę
  • enalapryl – enalapryl 10 mg po dwa razy na dobę
• obserwacja q2-8 tygodni w ciągu pierwszych 4 miesięcy, a następnie co 4 miesiące
• dawkowanie badanego leku może zostać zmniejszone, jeśli działania niepożądane

wyniki

są porównywane z enalaprylem.

wynik pierwotny

śmiertelność z powodu sercowo-naczyniowego lub hospitalizacja z powodu HF 21, 8% vs. 26, 5% (HR 0, 80; 95% CI 0, 73-0, 87; P < 0, 001; (HR 0, 80; 95% CI 0, 71-0, 89; P <0, 001; NNT 31) hospitalizacja HF 12, 8% vs 15, 6% (HR 0, 79; 95% CI 0, 71-0, 89 P< 0, 001; NNT 36) all-przyczyna śmiertelność 17, 0% vs.19, 8% (HR 0, 84; 95% CI 0, 76-0, 93; P<0, 001; NNT 36) zmiana wyniku KCCQ w miesiącu 8 na 100, wyższa ocena wskazuje na mniejszą liczbę objawów i ograniczeń HF. Zgony liczono jako wynik zero. -2, 99 vs. -4, 63 (między różnicą w grupie 1, 64; 95% CI 0, 63-2, 65; P=0, 001) z wyłączeniem zgonów: zwiększona liczba punktów w porównaniu ze zmniejszającą się liczbą punktów (między różnicą w grupie 0, 95; 95% CI 0.31-1, 59; P=0, 004) Nowy AF 3, 1% vs 3, 1% (HR 0, 97; 95% CI 0, 72-1, 31; P=0, 83) pogorszenie czynności nerek, zmniejszenie eGFR ≥50% lub zmniejszenie eGFR≥30 mL/min/1, 73 m2 z końcowym eGFR <60 mL/min/1, 73 m2 2, 2% vs 2, 6% (HR 0, 86; 95% CI 0, 65-1, 13; P=0, 28)

dodatkowe analizy

odstawienie badanych leków 17, 8% vs 19, 8% (P=0, 02) średnie dawki dobowe odpowiednich leków 375 mg i 18, 9 mg utracone do obserwacji 11 vs 9 pacjenci zmiana parametrów życiowych w miesiącu 8 SBP: o 3, 2 mmHg niższa przy Arni (P<0, 001) HR: Brak różnicy przerwanie leczenia w fazie wstępnej

miało to miejsce przed randomizacją. Procent wszystkich wchodzi w fazę run-in.

podczas fazy enalapril: 10,5% zdarzenie niepożądane: 5,6% nieprawidłowości w laboratorium: 0,6% wycofana zgoda: 1,6% odchylenie protokołu, problem administracyjny lub utracone do obserwacji: 1,3% śmierć: 0,5% Inne: 0,8% podczas fazy ARNI: 9,3% zdarzenie niepożądane: 5,8% nieprawidłowości w laboratorium: 0,6% wycofana zgoda: 1,1% odchylenie protokołu, problem administracyjny lub utracone do obserwacji: 1,6% śmierć: 0,5% inne: 0, 8%

analiza podgrupy

dla pierwotnego wyniku.

NYHA class I or II: ARNI better III or IV: No difference P value for interaction 0.03

There were no significant interactions for other subgroups including age, sex, race, region, eGFR, diabetes, SBP, LVEF, AF, NT-proBNP, HTN, prior use of ACE, prior use of aldosterone antagonist, prior HF hospitalization, or time since HF diagnosis.

Adverse Events

Hypotension Symptomatic: 14.0% vs. 9.2% (P<0.001; NNH 21) Symptomatic and SBP <90 mmHg: 2.7% vs. 1.4% (P<0.001; NNH 77) Resulting in permanent discontinuation: 0.9% vs. 0.7% (P=0.38) Creatinine elevation ≥2.5 mg/dL: 3,3% vs 4,5% (P=0,007) ≥3,0 mg/dL: 1,5% vs 2,0% (P=0,10) prowadzące do trwałego przerwania leczenia: 0,7% vs 1,4% (P=0,002) zwiększenie stężenia potasu ≥5,5 mmol/l: 16,1% vs 17,4% (P=0,15) ≥6,0 mmol / l: 4,3% vs 5,6 11, 3% vs 14, 3% (P<0, 001) obrzęk naczynioruchowy brak leczenia lub leków przeciwhistaminowych: 0, 2% vs 0, 1% (P=0, 19) stosowanie katecholamin lub glikokortykosteroidów: 0, 1% vs 0, 1% (P=0, 52) hospitalizacja bez upośledzenia dróg oddechowych: 0, 1% vs. <0, 1% (P=0, 31) : Brak zdarzeń

• dawkowanie enalaprylu różniło się od stosowanego w praktyce klinicznej.
• włączeni do analizy pacjenci z niewydolnością serca NYHA I, mimo że nie spełniali kryteriów włączenia.
• Neprylysin rozkłada również beta-amyloid, który gromadzi się w mózgu w chorobie Alzheimera. Badanie to było zbyt krótkie, aby ocenić wyniki poznawcze.
• w grupie kontrolnej testowano inhibitor ACE, podczas gdy badanie ARB mogło być bardziej właściwe, ponieważ w grupie Doświadczalnej testowano inhibitor neprylizyny i ARB.

finansowanie

Novartis, producent Diovan (Marka valsartanu) i Entresto (valsartan/sacubitril), zebrał, zarządzał i analizował dane.

Czytaj dalej

1. „2013 ACCF / AHA guideline for the management of heart failure.”Obieg. 2013; 128: e240-e327.
2. „Porównanie omapatrylatu i enalaprylu u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca: randomizowane badanie użyteczności w zmniejszaniu zdarzeń (OVERTURE).”Obieg. 2002;106(8):920-926.
3. „Komunikat prasowy FDA: FDA zatwierdza nowy lek w leczeniu niewydolności serca.”FDA.gov. Opublikowane 2015-07-07. Dodano 2015-07-08.
4. Yancy CW et al. 2016 ACC/AHA / HFSA koncentruje się aktualizacja na nowej terapii farmakologicznej w niewydolności serca: aktualizacja wytycznych 2013 ACCF / AHA dla zarządzania niewydolnością serca: raport American College of Cardiology / American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines i Heart Failure Society of America. Nakład 2016. 134: e282-93.
5. Jessup M. ” Redakcja: Hamowanie neprylizyny-nowa terapia niewydolności serca.”The New England Journal of Medicine. 2014; Data publikacji: 2014-08-30. 2014-08-30
6. Foster W. ” komentarz Online: niezamierzone konsekwencje.”W komentarzu do publikacji NEJM paradygmat-HF. Opublikowano 2014-08-30. 2014-08-30