Population genetic screening programmes: principles, techniques, practices, and policies

General principles for genetic screening

zarówno na poziomie krajowym, jak i ponadnarodowym opracowano wytyczne dotyczące rozwoju badań genetycznych i podnoszonych przez nie kwestii etycznych. Wszystkie te dokumenty dotyczą kwestii, które wymogi mają zastosowanie do programów przesiewowych. W każdym programie badań przesiewowych genetycznych należy ustanowić wytyczne regulujące jego cel, ograniczenia, zakres i aspekty etyczne, a także przechowywanie i rejestrację danych lub materiałów, potrzebę działań następczych (w tym skutków społecznych) oraz ryzyko wystąpienia skutków ubocznych. Dwa najczęściej cytowane cele badań przesiewowych genetycznych to zmniejszenie częstości występowania choroby oraz informowanie osób i par zagrożonych o ich wyborach reprodukcyjnych. Szczególną uwagę zwraca się na prawa uczestników w zakresie świadomej zgody, poufności i ochrony danych.

wytyczne WHO dotyczące badań przesiewowych w kierunku choroby

w 1968 r. Światowa Organizacja Zdrowia wymieniła następujące 10 wytycznych, które należy rozważyć przed wdrożeniem programu badań przesiewowych:

• czy choroba jest ważnym problemem zdrowotnym?

• czy jest rozpoznawalny utajony lub wczesny etap objawowy?

• znamy naturalną historię choroby?

• czy istnieje skuteczne leczenie pacjentów z rozpoznaną chorobą?

• czy istnieje odpowiedni test, który zidentyfikuje chorobę we wczesnych stadiach?

• czy test jest akceptowalny dla populacji?

• czy zgadzamy się, kto leczy tę chorobę?

• czy dostępne są urządzenia do diagnozowania i leczenia?

• poszukiwanie Spraw powinno być w toku.

• koszty znalezienia przypadku (w tym diagnozy i leczenia) powinny być zrównoważone ekonomicznie w stosunku do możliwych wydatków na opiekę medyczną jako całość.

autorzy postawili fundamentalne założenie, a mianowicie wymóg, że przebieg choroby musi być modyfikowalny lub możliwy do uniknięcia poprzez wczesne wykrycie i leczenie lub interwencję.3 dużym problemem był najbardziej odpowiedni czas na sprawdzenie, aby uzyskać najlepsze wyniki dla danej osoby, wraz z towarzyszącą wrażliwością na kwestie związane z komunikacją, zgodą i etykietowaniem. Zakres, w jakim choroba była ważnym problemem zdrowotnym, różnił się w zależności od liczby przypadków choroby i jej ciężkości. Autorzy uznali, że konsekwencje obciążenia chorobami należy rozpatrywać zarówno z perspektywy zdrowia populacji, jak i osoby. To, co stanowiło wystarczająco duże obciążenie, aby uzasadnić badania przesiewowe, zależałoby od kosztów badań przesiewowych i działań następczych.

wytyczne WHO z 1968 r.zostały wydane przed diagnozą prenatalną i badaniem nośników. Dlatego stosuje się je tylko do podzbioru badań przesiewowych dzisiaj.4 w 1998 r. WHO powtórzyła, że głównym celem badań genetycznych jest zapobieganie chorobom lub zapewnienie wczesnej diagnozy i leczenia. Potwierdziły one dobrowolne stosowanie badań przesiewowych genetycznych i zaproponowały następujące wytyczne:

• badania genetyczne powinny być dobrowolne, a nie obowiązkowe;

• badania genetyczne powinny być poprzedzone odpowiednimi informacjami na temat celu i możliwych wyników badań przesiewowych lub testowych oraz potencjalnych wyborów, które należy podjąć;

• anonimowe badania przesiewowe do celów epidemiologicznych można przeprowadzić po powiadomieniu o populacji, która ma zostać poddana kontroli przesiewowej;

• wyniki nie powinny być ujawniane pracodawcom, ubezpieczycielom, szkołom lub innym osobom bez zgody osoby fizycznej, aby uniknąć ewentualnej dyskryminacji;

• w rzadkich przypadkach, gdy ujawnienie informacji może leżeć w najlepszym interesie osoby lub bezpieczeństwa publicznego, pracownik służby zdrowia może współpracować z osobą fizyczną w celu podjęcia przez nią decyzji;

• po wynikach badań należy przeprowadzić poradnictwo genetyczne, szczególnie gdy są one niekorzystne;

• jeśli leczenie lub zapobieganie istnieje lub jest dostępne, powinno to być oferowane z minimalnym opóźnieniem;

• badania przesiewowe noworodków powinny być obowiązkowe i bezpłatne, jeśli wczesne rozpoznanie i leczenie przyniesie korzyści noworodkowi.

zalecenia Rady Europy

Rada Europy przyjęła również zalecenia dotyczące badań przesiewowych genetycznych w latach 1990-1994. W zaleceniach tych genetyczne badania przesiewowe definiuje się jako „test stosowany do określonej grupy osób w celu zidentyfikowania wczesnego stadium, wstępnego Stadium, czynnika ryzyka lub kombinacji czynników ryzyka choroby”. Celem badań przesiewowych jest „wyleczenie choroby lub zapobieganie lub opóźnienie jej progresji lub początku poprzez wczesną interwencję”. Rada zwraca uwagę, że „ponieważ istnieją różnice w potrzebach zdrowotnych i usługach zdrowotnych, a także w wartościach etycznych oraz w normach i przepisach prawnych między państwami, decyzja o wdrożeniu programu badań przesiewowych powinna być podejmowana we współpracy z przedstawicielami zawodów medycznych przez każdy kraj”. W 1997 roku Konwencja o Ochronie Praw Człowieka i godności człowieka w zakresie stosowania Biologii i medycyny zatwierdziła te zalecenia.

Komitet Ministrów Rady Europy uważa, że opinia publiczna ogólnie uznaje korzyści i potencjalną przydatność badań przesiewowych genetycznych dla osób, rodzin i całej populacji, ale twierdzi, że istnieje towarzyszący temu niepokój, który budzi badania przesiewowe genetyczne. Jego zalecenia, aby złagodzić wszelkie obawy w przyszłości, obejmują: informowanie społeczeństwa z wyprzedzeniem; kształcenie specjalistów w celu świadczenia wysokiej jakości usług; oferowanie odpowiedniego, Nie ukierunkowanego doradztwa; zapewnienie równego dostępu; poszanowanie samostanowienia osób testowanych; wykonywanie badań niekwalifikujących się do udziału w badaniu; oraz odmawianie ubezpieczycielom prawa do żądania przeprowadzenia badań lub uzyskania wyników wcześniejszych badań. W dziedzinie ochrony danych i tajemnicy zawodowej informacje genetyczne do celów diagnostyki lub zapobiegania chorobom oraz badań powinny być przechowywane oddzielnie od innych danych osobowych. Ponadto osoby zajmujące się informacjami powinny być związane profesjonalnymi zasadami poufności i przepisami prawnymi, a wszelkie nieoczekiwane ustalenia powinny być przekazywane wyłącznie badanej osobie.

Rada ds. Bioetyki, badań genetycznych: kwestie etyczne

poprawa zdrowia osób cierpiących na zaburzenia genetyczne powinna być pierwszym celem badań przesiewowych genetycznych: „korzyści z badań przesiewowych powinny być postrzegane jako umożliwienie jednostkom uwzględniania informacji dla własnego życia i umożliwienie potencjalnym rodzicom dokonywania świadomych wyborów dotyczących posiadania dzieci”. Raport czerpał z doświadczeń z badań przesiewowych w kierunku poważnych chorób, takich jak mukowiscydoza i anemia sierpowata, uznając jednocześnie, że trudno jest określić, którą chorobę można uznać za poważną. Raport analizuje inne kwestie, takie jak dobrowolność, świadoma zgoda, doradztwo, poufność i ewentualne wykorzystanie informacji genetycznej przez ubezpieczycieli lub pracodawców. Nuffield Council on Bioethics uważa, że badania genetyczne różnią się od wielu osiągnięć medycznych ze względu na szybkość ich rozwoju, wpływ na jednostki, rodziny i społeczeństwo, a także „strach, który wzbudza, że może zakłócać podstawy samego życia”. W innych aspektach obecne programy badań genetycznych nie powinny prowadzić do stygmatyzacji lub przymusu. Rada uważa, że członkowie rodziny mają uzasadniony i silny interes w Poznaniu wyników osoby badanej; gdy ujawnienie wyników badań przesiewowych innym członkom rodziny jest niezbędne, Rada Nuffield sugeruje perswazję jako strategię minimalizacji potencjalnych szkodliwych konsekwencji dla członków rodziny.5

w sprawozdaniu wezwano do ustanowienia centralnego organu koordynującego do monitorowania programów badań genetycznych po ich wdrożeniu, aby upewnić się, że: (1) przestrzeganie odpowiednich standardów i kryteriów w dostarczaniu informacji ludziom; (2) niewprowadzanie elementu przymusu; (3) ochrona danych; (4) stosowanie się do wytycznych i zasad opracowanych w związku z udostępnianiem danych do celów ubezpieczeniowych. Organ koordynujący powinien również ocenić i zalecić rządowi wartość ustanowienia programu kontroli przed jego rozpoczęciem. Wnioski zawarte w sprawozdaniu zostały szeroko poparte.

duńska Rada etyki i mapowania ludzkiego genomu

duńska Rada Etyki definiuje badania genetyczne jako „badanie występowania określonego genu lub dopełniacza chromosomów w populacji lub grupie populacji”. Motywem wprowadzenia programów przesiewowych jest to, że jednostka ma prawo oczekiwać pomocy opartej na społeczności, takiej jak „oferowanie informacji, które zwiększają wybór i zakres działania”. Obowiązek pomocy jest interpretowany w kategoriach autonomii i samostanowienia, a nie promowania zdrowia jednostki lub zdrowia genetycznego populacji. Poradnictwo musi być dostępne i niekierunkowe.

duńska Rada Etyki postrzega informację genetyczną jako inną od innych informacji prywatnych, ponieważ ujawnia wiedzę nie tylko o jednostce, ale także jej krewnych, a także dlatego, że analizy dostarczą wyczerpujących informacji zarówno o osobach, jak i grupach populacji. Rada twierdzi, że badania przesiewowe dostarczają informacji przydatnych zarówno osobom fizycznym, jak i urzędnikom służby zdrowia publicznego, ale informacje te nie dotyczą leczenia. Z punktu widzenia zdrowia publicznego badania mogą zapobiec kosztownemu leczeniu choroby, chronić osoby trzecie i dać osobie możliwość leczenia. Jednak z punktu widzenia jednostki może istnieć ambiwalencja co do możliwości potencjalnej choroby krewnego.

raport zwraca uwagę na niebezpieczeństwo stygmatyzacji w przypadkach, gdy niektóre mniejszościowe grupy etniczne mają większą częstotliwość określonego genu. Raport uznaje możliwość, że Wypowiedzenie ze względu na zaburzenia genetyczne może prowadzić do zmniejszenia akceptacji takich zaburzeń w populacji. Jednak Rada Danii nie określa roli organów publicznych w zakresie badań genetycznych w systemie opieki zdrowotnej.

: Committee Genetic Screening, genetyczne badania przesiewowe

holenderska Rada ds. Zdrowia definiuje genetyczne badania przesiewowe jako „każdy rodzaj testu wykonywanego w celu systematycznego wczesnego wykrycia lub wykluczenia choroby dziedzicznej, predyspozycji do takiej choroby lub w celu ustalenia, czy dana osoba ma predyspozycje, które mogą wywołać chorobę dziedziczną u potomstwa”. Rada stwierdza, że „program wczesnego wykrywania i leczenia chorób powinien wiązać się z ważnym problemem zdrowotnym”. Jednak zdaniem Rady „do jednostki i rodziców należy określenie, czy stan jest na tyle poważny, aby przystąpić do programu badań przesiewowych”; Badania genetyczne mają na celu „umożliwienie ludziom osiągnięcia większej autonomii i podjęcie decyzji w sprawie sposobu działania, który jest dla nich akceptowalny”. W innych aspektach „test genetyczny oferowany wszystkim może zapewnić równy dostęp do usług zdrowotnych, ale oferta dla grupy o zwiększonym ryzyku może być uzasadniona”.

w holenderskim raporcie stwierdza się, że „zaproszenie do poddania się badaniu przesiewowemu skonfrontuje ludzi z ryzykiem, którego nie są w pełni świadomi, a to może powodować niepokój”; ewentualne piętnowanie uczestników może również wpływać na zgodność. Z tego powodu „dobrowolny udział oparty na dobrze zrozumiałych informacjach jest bezwzględnym wymogiem i muszą istnieć Gwarancje swobodnego wyboru indywidualnego podczas całego procesu kontroli”. Doradztwo jest również uważane za ważne.

jeśli chodzi o ujawnianie innym wyników badań przesiewowych, holenderska Rada odwołuje się do sprawozdania z 1989 r. „Heredity: science and society”, w którym przedstawia swoje stanowisko w sprawie ujawniania informacji innym: „zgoda badanej osoby jest potrzebna do ujawnienia jej krewnym. W przypadku odmowy udzielenia takiej zgody i gdy osoba przeprowadzająca kontrolę nie może być zmotywowana do wyrażenia zgody, doradcy lub lekarzowi nie wolno ujawniać tych informacji”.

należy uzyskać zezwolenie na badania przesiewowe w kierunku poważnych chorób i nieprawidłowości, których nie można leczyć ani zapobiegać. Upoważnienie to zostanie odrzucone, jeśli przewidywane korzyści zostaną przeważone przez związane z tym ryzyko dla zdrowia badanych osób.

programy badań przesiewowych genetycznych

chociaż podstawowe wymagania dotyczące programu badań przesiewowych genetycznych są widoczne w literaturze, istnieje niewielka zgoda co do tego, które zaburzenia zasługują na badania przesiewowe, który test przesiewowy powinien być stosowany w praktyce, które elementy należy uwzględnić w celu oszacowania kosztów lub korzyści badań przesiewowych oraz sposobu ich pomiaru, odpowiedniego poziomu zasobów lub sposobu rozwiązywania konfliktów, które powstają między interesami indywidualnymi i zbiorowymi.6 wydaje się, że na stosowanie badań genetycznych wpływają również inne czynniki, takie jak zwyczaje dotyczące opieki, edukacja społeczeństwa na temat wyników i ograniczeń badań genetycznych czy kwestie stygmatyzacji i dyskryminacji.

rodzaje badań przesiewowych genetycznych

istnieją różne rodzaje badań przesiewowych genetycznych: (1) Badania przesiewowe genetyczne przed urodzeniem: które obejmują badania przesiewowe komórek płodu we krwi matki, badania przesiewowe surowicy matki, badania ultrasonograficzne, badania przesiewowe komórek płodu uzyskane po amniopunkcji lub CVS oraz preimplantacyjną diagnostykę genetyczną. Głównym powodem badań genetycznych przed porodem jest wykrycie zaburzeń genetycznych we wczesnej ciąży. Informacje mogą być dostarczone, aby umożliwić parom rozważenie przerwania lub kontynuowania ciąży, podczas gdy wczesna diagnoza pozwoliłaby na sporządzenie odpowiednich planów leczenia i obserwacji.7 (2) badania genetyczne po urodzeniu: które obejmują badania przesiewowe noworodków, badania przesiewowe nosicieli w klinikach przedporodowych, badania przesiewowe przedporodowe nosicieli, badania przesiewowe kaskadowe, badania przesiewowe w wieku szkolnym i badania przesiewowe dorosłych. Badania genetyczne po urodzeniu mają dwa cele. Po pierwsze, może potwierdzić, że badana osoba ma lub nie ma pewnych cech genetycznych, co ma wpływ na własne przyszłe zdrowie. Drugim powodem badania osoby dorosłej jest sprawdzenie, czy ich dzieci będą zagrożone.

niezależnie od rodzaju badań genetycznych, znaczenie edukacji osób na temat ich możliwości jest bardzo ważne. Odpowiednie zrozumienie choroby i możliwości reprodukcyjnych mają kluczowe znaczenie dla świadomego podejmowania decyzji. Ze względu na połączenie korzyści i szkody we wszystkich procedurach osoby poddawane kontroli muszą otrzymać pełne i dokładne informacje na temat procedury i wyrazić świadomą zgodę. Argumentowano, że gdy istnieje niepewność, należy ją omówić, a porady powinny być wyraźnie poparte najlepszymi dostępnymi dowodami.8 w Zjednoczonym Królestwie wytyczne General Medical council dotyczące uzyskiwania zgody pacjentów jasno pokazują, że lekarze muszą upewnić się, że pacjenci otrzymują wszystkie informacje, których potrzebują lub powinni podjąć właściwie świadomą decyzję.9 ponieważ istnieje niepewność co do tego, ile informacji należy podać przed kontrolą, bardzo ważna jest jakość informacji i dostęp do pełnych informacji dla tych, którzy sobie tego życzą.

przed urodzeniem

badania genetyczne zostały w dużej mierze wprowadzone do opieki prenatalnej.10 badania prenatalne koncentrują się na wczesnym wykrywaniu poważnych zaburzeń. Badania prenatalne mają na celu identyfikację płodu ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia nieprawidłowości w oparciu o wywiad rodzinny lub zwiększony wiek matki lub badania przesiewowe, takie jak badanie surowicy matki i badanie ultrasonograficzne. Badania prenatalne zwykle jest pierwszym krokiem, który może prowadzić do diagnozy prenatalnej. Istnieją trzy główne powody diagnozy prenatalnej: (1) terapia wewnątrzmaciczna, która istnieje w niektórych warunkach; (2) mieć możliwość przerwania ciąży, jeśli to, co rodzice chcą zrobić, i (3) rodzice znają stan zdrowia płodu.

metody diagnostyki prenatalnej muszą być bezpieczne i skuteczne. Standardową metodą diagnostyki w grupie wysokiego ryzyka jest amniopunkcja w około 15 tygodniu ciąży. Wynik kariotypu rzadko jest nieprawidłowy. Wskaźnik utraty płodu przypisywany amniopunkcji oszacowano na 0,3-0,5%. Przed 15 tygodniem ciąży można wykonać przezbrzuszne lub przezcewkowe pobieranie próbek kosmków kosmówkowych, ale dokładność diagnostyczna jest niższa niż w przypadku amniopunkcji, a wskaźnik utraty płodu zależy od wiedzy operatora, a więc może być nieco wyższy, gdy procedura nie jest ograniczona do ośrodków eksperckich.12

(1) Badania przesiewowe komórek płodu we krwi matki: Komórki płodowe mogą być identyfikowane w krążeniu matki i techniki takie jak fluorescencyjna lub magnetyczna hybrydyzacja in situ mogą być wykorzystywane do identyfikacji aneuploidów, w tym zespołu Klinefeltera, zespołu Downa i trisomii 13 i 18. Sugerowano, że komórki można odpowiednio pobrać między 10 A 18 tygodniem ciąży. Badania przesiewowe na komórkach płodu we krwi matki mogą w przyszłości mieć wartość w badaniach przesiewowych. Badanie wykazało, że badanie komórek płodu z krwi matki może dostarczyć nieinwazyjnego prenatalnego testu diagnostycznego dla trisomii 21 z możliwością identyfikacji około 60% dotkniętych ciąż.

badania przesiewowe komórek płodu we krwi matki są na wczesnym etapie. Obecnie nie może być praktycznego zastosowania, zanim nie zostanie spełnionych kilka wymogów, a mianowicie: (1) odpowiednie wzbogacenie komórek płodu w próbce; (2) jednoznaczne rozróżnienie między komórkami płodu i matki; (3) dokładne metody diagnostyki pojedynczych komórek; oraz (4) akceptowalny koszt.Biorąc pod uwagę rzadkość najbardziej udanych komórek płodowych (zarodkowych krwinek czerwonych płodu) we krwi matki, wymagane są zaawansowane techniki, aby uzyskać odpowiednią próbkę tych komórek do analizy. Dostępne techniki nie mają wydajności, prostoty ani oszczędności potrzebnych do zastąpienia istniejących metod.14

(2) badania przesiewowe w surowicy matki: w 1972 r.wykazano, że podwyższony płyn owodniowy alfa-fetoproteina (AFP) wiąże się z otwartymi wadami cewy nerwowej.15 w 1983 r. wykazano, że niskie stężenie AFP w surowicy matki było związane z zespołem Downa. Związek ten uznano za niezależny od wieku matki. Następnie stwierdzono, że markerami zespołu Downa są podwyższona matczyna gonadotropina kosmówkowa (hCG) oraz niski niezwiązany estriol (uE3). Te dwa markery, wraz z AFP i wiekiem matki, stanowiły podstawę „testu potrójnego”. W 1987, American Society of Human Genetics (ASHG) opublikował oświadczenie o kwestiach, które wpływają na programy AFP surowicy matki i kontroli jakości dla laboratoriów wykonujących testy AFP surowicy matki i płynu owodniowego. ASHG podkreślił następujące punkty: (1) potencjalne zastosowania MSAFP nadal się rozwijały. W związku z tym konieczne były stałe programy edukacyjne dla świadczeniodawców opieki położniczej i dla pacjentów. Poradnictwo dla pacjentek dotyczące MSAFP powinno rozpocząć się na wczesnym etapie ciąży, tak aby ich decyzja była poinformowana i bez pośpiechu; (2) dostawcy powinni edukować pacjentów o potencjale MSAFP i umożliwiać pacjentom podejmowanie decyzji dotyczących udziału w badaniach przesiewowych i w konsekwencji w działaniach związanych z leczeniem ciąż; oraz (3) badania przesiewowe MSAFP powinny być przeprowadzane wyłącznie we współpracy z kompetentnym laboratorium.

trzy markery biochemiczne zostały szeroko przyjęte i używane do wykrywania defektów cewy nerwowej i aberracji chromosomowych. Potrójny test określa prawdopodobieństwo (z dokładnością 85-90%) obecności bezmózgowia lub rozszczepu kręgosłupa lub (z dokładnością 60-65%) obecności płodu zespołu Downa. Strategie dla bardziej wydajnego badania przesiewowego zespołu Downa obejmują stosowanie markerów, takich jak dimeryczna inhibina-a, hiperglikozylowana hCG i beta-rdzeniowy fragment hCG, a także badania przesiewowe w pierwszym trymestrze, szczególnie w przypadku PAPP-A i wolnej beta-hCG.W wielu opracowaniach porównano skuteczność różnych kombinacji tych markerów. Niektórzy zalecają MSAFP, total hCG i uE3, podczas gdy inni opowiadają się za MSAFP i darmową beta-hCG. W 1997 roku Triple test został uznany za najskuteczniejszą metodę badań przesiewowych opartą na dostępnych informacjach i najbardziej sprawiedliwą, zapewniającą kobietom o najwyższym ryzyku możliwość punkcji owodni.Hiperglikozylowane hCG uważa się za skuteczne zamienniki hCG i może być stosowane jako test przesiewowy w przypadku ciąż aneuploidalnych.17

wprowadzenie potrójnego badania przesiewowego podniosło problem WŁAŚCIWEGO poradnictwa kobiet w ciąży przed i po badaniu. Niezdolność pracowników służby zdrowia zlecających test prawidłowego wyjaśnienia nieprawidłowych wyników potrójnego testu została udokumentowana w kilku badaniach.18,19 zalecono zwiększenie wysiłków w celu zmniejszenia nieuzasadnionego lęku matki poprzez odpowiednie doradztwo.20

(3) badanie ultradźwiękowe: ultrasonograficzna ocena płodu jest rutynowo stosowanym narzędziem przesiewowym pod kątem obecności wad wrodzonych. Większość głównych wad strukturalnych można wykryć.21,22 twierdzono, że nie ma dowodów na szkodliwy wpływ diagnostycznych USG położniczych. Główne ograniczenia techniki to jej zależność od umiejętności operatora i jakości sprzętu. Jego głównym ryzykiem jest błędna interpretacja obrazu, prowadząca do braku wykrycia nieprawidłowości lub aborcji zdrowego płodu. W krajach europejskich wskaźnik wykrywalności ciężkich wad wrodzonych waha się od 28 do 60% w zależności od umiejętności operatorów.23

grubość karku płodu-przezroczystość, mierzona ultrasonografią w 10-14 tygodniu ciąży jest wskaźnikiem ryzyka anomalii chromosomalnych. Wybór grupy wysokiego ryzyka trisomii 21 do badań inwazyjnych tą metodą i przez dobrze wyszkolonych specjalistów pozwala na wykrycie około 80% dotkniętych ciąż.24 Inne wyniki wykazały, że badanie przesiewowe pod kątem aneuploidii płodu za pomocą pomiaru przezierności karku może być skuteczne jako część rutynowej opieki przedporodowej w populacji bez selekcji.25,26 na poziomie populacji skuteczność powinna wzrosnąć poprzez wzmocnienie edukacji i szkoleń oraz systematyczne kierowanie badań przesiewowych anomalii płodu do akredytowanych laboratoriów. Oprócz zwiększonego związku z przeziernością karku z aneuploidią, wiele badań zidentyfikowało zwiększoną przezierność karku jako niespecyficzny marker szerokiego zakresu nieprawidłowości strukturalnych płodu, w tym wrodzoną przepuklinę przeponową, wady serca i różne zespoły genetyczne. Konieczna jest jednak dalsza ocena w celu oceny roli badań przesiewowych przezierności karkowej w populacji ogólnej, gdy pomiary wykonywane są przez niewykwalifikowanych specjalistów.27,28

rozwój możliwości badań ultrasonograficznych budzi zarówno problemy etyczne, jak i psychologiczne. Podstawowym celem badań USG było obserwowanie rozwoju ciąży jak najlepiej u matki i dziecka oraz prowadzenie porodu, jednak wraz ze wzrostem jakości techniki i doświadczenia badaczy uwidoczniły się nieprawidłowości płodu. W związku z tym pojawiają się trudności z poradą matki oczekującej: większość kobiet poddawanych badaniu ultrasonograficznemu jest narażona na niskie ryzyko nieprawidłowości płodu i uważają, że badanie ma na celu przede wszystkim potwierdzenie wieku ciążowego, a nie wykrycie szeregu nieprawidłowości. Istnieją istotne różnice w informacjach podawanych przed skanowaniem, w rodzajach dostępnych badań oraz w zakresie doradztwa udzielanego przed, w trakcie i po takich badaniach. Badania sugerują, że wiele kobiet nie jest wcześniej poinformowanych o możliwości wykrycia anomalii płodu podczas pierwszego skanowania.29 wiele kobiet, których ciąża mogła naturalnie zakończyć się samoistną utratą prenatalną, musi zatem podjąć aktywną i szybką decyzję o kontynuowaniu ciąży. Nie ma również mocnych dowodów na to, że wczesne zakończenie jest psychologicznie korzystne dla kobiet, które poddają się tej procedurze z powodu nieprawidłowości płodu.W przypadku operatorów USG, ponieważ zwiększona przezroczystość może być również związana z innymi nieprawidłowościami chromosomalnymi, zaburzeniami czynności serca i wieloma zespołami genetycznymi, może to stwarzać dylemat, jeśli kobieta nie oceni karku. Przedstawiono kilka zaleceń mających na celu poprawę praktyki klinicznej w badaniach prenatalnych. Szkolenie personelu w zakresie zapewnienia jasnej i dokładnej prezentacji wszystkich dostępnych informacji wszystkim kobietom przed badaniem USG ma zasadnicze znaczenie dla zapewnienia, że zgoda jest naprawdę poinformowana. Może być konieczne uważne rozważenie sposobu oferowania wsparcia psychologicznego w celu poprawy wykorzystania usług doradczych.29

(4) badania przesiewowe na komórkach płodu uzyskane za pomocą amniopunkcji lub CVS: prenatalna diagnostyka zaburzeń chromosomalnych jest obecnie szeroko oferowana grupom wysokiego ryzyka, zdefiniowanym na podstawie wieku matki lub przy użyciu obliczeń ryzyka opartych na wynikach badań przesiewowych markerów surowicy lub pomiarze przezroczystości karku lub kombinacji tych trzech. Większość kobiet zagrożonych nosicielstwem dotkniętego płodu z zaburzeniami chromosomowymi oferuje inwazyjny prenatalny test diagnostyczny. Te testy, amniopunkcja i kosmówki pobierania próbek (CVS) niosą ryzyko utraty płodu związanego z procedurą. Niektórzy specjaliści czują się uzasadnione, aby zaoferować wszystkie dostępne testy diagnostyczne w celu optymalnego wykorzystania pobierania próbek komórek płodu.30 to samo podejście stosuje się do komórek płodu uzyskanych do prenatalnej diagnozy choroby Mendlowskiego: często oferuje się również systematyczny kariotyp, reprezentujący systematyczne badania przesiewowe anomalii chromosomowych. Historia zaburzeń genetycznych w różnych populacjach jest ważnym czynnikiem przy podejmowaniu decyzji, które zaburzenie do przesiewania.

(5) preimplantacyjne badania genetyczne: PREIMPLANTACYJNA diagnostyka genetyczna (PGD) stanowi dodatkową usługę prenatalną dla par O WYSOKIM RYZYKU genetycznym i może stać się bardziej rozpowszechniona w przyszłości. Ponieważ pierwsze porody zostały zgłoszone za pomocą preimplantacyjnej diagnostyki genetycznej, 31 jest obecnie wykonywana w wielu krajach.

PGD polega na badaniu jednej lub dwóch komórek pobranych z ostatniego zarodka z ośmiu komórek wyprodukowanych w wyniku zapłodnienia in vitro i selektywnego transferu zarodków. Procedura ta jest stosowana głównie w przypadku choroby X-linked, ale także w przypadku wielu innych wad chromosomalnych i jednogenowych.32 zaletą PGD jest to, że wyklucza ona konieczność aborcji terapeutycznej. Wadami są wymóg zapłodnienia in vitro, który ma tylko 15-20% wskaźnik ciąży i eksperymentalny charakter procedury. W rzeczywistości, preimplantacja diagnoza genetyczna wymaga stymulacji owulacji, które mogą mieć poważne skutki uboczne. Pobieranie jaj jest zabiegiem inwazyjnym, implantacja jest nieco mniejsza, a wskaźnik sukcesu jest nadal niski. Trudno jest również zapewnić dokładną diagnozę na jednej lub dwóch komórkach, a ryzyko błędnej diagnozy jest wyższe niż w innych prenatalnych procedurach diagnostycznych.33,34 PGD jest oferowana jako bardzo wczesna forma diagnozy prenatalnej kobietom, które są w grupie wysokiego ryzyka (25-50%) posiadania dziecka z chorobą dziedziczną i które nie chcą stawić czoła możliwości przerwania ciąży. Nie jest możliwe rutynowe badanie kobiet o niższym ryzyku, ponieważ środki do ustanowienia ciąży są z pomocą IVF, ale kobiety, które poczęły z wykorzystaniem technologii wspomaganego rozrodu, mogą otrzymać test genetyczny przedimplantacyjny. Na przykład PGD można zastosować jako metodę przesiewową w celu wykrycia zaburzeń chromosomalnych we wszystkich zarodkach przedimplantacyjnych, aby uniknąć zachorowania dzieci lub poprawić wskaźnik ciąż w leczeniu niepłodności.

niektórzy uważają, że PGD porusza kwestie inżynierii genetycznej i selekcji płci. W celu opracowania jednolitych wytycznych dla praktyków i promowania właściwego stosowania PGD, w 1997 r. utworzono konsorcjum PGD European Society for Human Reproduction and Embriology. Głównym celem jest ujednolicenie praktyki PGD poprzez promowanie wymiany WSZYSTKICH rodzajów danych. W szczególności nie należy zachęcać do selekcji płci za pomocą PGD z powodów niemedycznych, zgodnie z zaleceniami Komitetu etycznego Amerykańskiego Towarzystwa Medycyny Reprodukcyjnej.Zasugerowano, że konsorcjum PGD (European Society for Human Reproduction and Embriology) odgrywa ważną rolę w Europie, pomagając w kształtowaniu wszelkich przepisów wprowadzanych w celu uregulowania PGD i ograniczenia jej stosowania.

po urodzeniu

istnieje kilka rodzajów badań przesiewowych po urodzeniu.Pierwszym powszechnym badaniem przesiewowym było wykrywanie fenyloketonurii u noworodków. Do menu badań przesiewowych noworodków dodano badania przesiewowe w kierunku niedokrwistości sierpowatokrwinkowej oraz badania przesiewowe w kierunku niedoczynności tarczycy i wrodzonego przerostu nadnerczy. Włączenie badań przesiewowych pod kątem takich schorzeń jak FL i DMD jest obecnie przedmiotem dyskusji w poszczególnych krajach. Na przykład niektórzy kwestionują, czy wykrywanie mukowiscydozy u noworodków wpływa na jej przebieg kliniczny.37 ale nawet jeśli nie ma skutecznego leczenia tej i innych chorób genetycznych wykrywalnych po urodzeniu, takich jak DMD, zaleca się czasami badania przesiewowe noworodków, aby rodzice mogli otrzymać poradnictwo genetyczne dotyczące przyszłych ciąż.

ewoluująca wiedza o genetycznych podstawach różnych powszechnych chorób stworzyła możliwości przedobjawowego wykrywania chorób o późnym początku, takich jak rodzinna hipercholesterolemia i hemochromatoza. Badania przesiewowe w kierunku chorób o późnym początku po urodzeniu, choć coraz bardziej możliwe, nigdy nie były zalecane, ponieważ często nie istnieją zabiegi profilaktyczne lub, jeśli są dostępne, najlepiej przeprowadza się je w późniejszym okresie życia.38 poradnictwo genetyczne rodziców dotyczące ryzyka choroby u dziecka, która objawia się wiele dekad później, jest rzadko wymagane lub rozważane.37 badania przesiewowe w kierunku chorób o późnym początku choroby wiążą się ze złożonymi kwestiami etycznymi w odniesieniu do świadomej zgody, prywatności informacji genetycznej i poufności wyników badań.

oprócz badań przesiewowych noworodków istnieją inne strategie identyfikacji zaburzeń genetycznych. Badanie przesiewowe w kierunku heterozygotycznych nosicieli chorób autosomalnych recesywnych ma na celu identyfikację nosicieli, którzy są narażeni na ryzyko zachorowania na dziecko, jeśli drugi rodzic jest również nosicielem. Takie badanie przesiewowe można przeprowadzić przed ciążą, aby umożliwić szeroki wybór opcji rozrodczych, w tym unikanie małżeństwa z innym nosicielem, niepłodność lub wykorzystanie dawcy nasienia, oprócz diagnozy przedporodowej z planowym przerwaniem ciąży lub zaakceptowaniem ryzyka i PGD.

na przykład od ponad 20 lat w kilku krajach stosuje się programy badań przesiewowych w kierunku hemoglobinopatii; programy te były bardzo skuteczne, na co wskazuje zwiększenie wiedzy na temat talasemii i przyswajania diagnozy prenatalnej przez populację docelową.39 (Z tego powodu zdecydowano, że kwestia badań przesiewowych pod kątem hemoglobinopatii nie zostanie uwzględniona w niniejszym dokumencie.)

(1) Badania przesiewowe noworodków w kierunku mukowiscydozy: mukowiscydoza jest najczęstszym śmiertelnym dziedzicznym zaburzeniem metabolicznym w populacji białej. Częstość występowania wynosi około 1 na 2500 żywych urodzeń w populacjach pochodzenia zachodnioeuropejskiego. CF charakteryzuje się ciężkimi problemami z oddychaniem i nieodpowiednią czynnością trzustki, spowodowaną nagromadzeniem lepkiego śluzu. W sumie 10-15% noworodków z mukowiscydozą wymaga interwencji medycznej w celu rozwiązania zatyczek smołowych. Większość mężczyzn z mukowiscydozą jest bezpłodna. Nie ma lekarstwa, ale ulepszone leczenie w ostatnich latach zwiększyło średnią długość życia do około 30 lat.40 intensywne zarządzanie oddechowe przez inhalatory, antybiotyki, fizykoterapię i suplementy enzymatyczne poprawia przeżywalność. Znajomość defektu genu otworzyła nowe kierunki badań, które z czasem mogą zaowocować całkiem nowymi formami leczenia. Trwają badania kliniczne nad środkami przeciwzapalnymi.

CF jest spowodowany mutacją genu kodującego transmembrane conductance regulator CF (CFTR). Zidentyfikowano ponad 1000 mutacji genu CFTR; nieliczne mutacje odpowiadają za duży odsetek mutacji w wybranych populacjach. Częstość występowania różnych mutacji różni się w zależności od składu etnicznego populacji. Nie ma prostej korelacji między charakterem mutacji a nasileniem choroby płuc, chociaż niektóre mutacje prowadzą do łagodniejszej choroby trzustki.

badania przesiewowe noworodków w kierunku mukowiscydozy są dostępne poprzez analizę wysuszonej krwi pod kątem immunoreaktywnego trypsynogenu (IRT). Niektórzy zalecają połączenie IRT, testu potu i analizy mutacji genetycznych do testów pierwotnych lub przypominających. Ogólna czułość badań przesiewowych noworodków wynosi około 85-90%. Uzasadnieniem badań przesiewowych noworodków w kierunku mukowiscydozy jest to,że bardzo wczesne wykrycie i leczenie może poprawić wyniki kliniczne u dzieci z mukowiscydozą, 42 ale dowody na to są obecnie kontrowersyjne; zdolność badań przesiewowych do zmiany długoterminowego rokowania nie została ostatecznie udowodniona.43,44,45,46,47 niemniej jednak istnieją pewne poszlaki przemawiające za korzyścią: badania przesiewowe oszczędzają rodzicom lęk odczuwany w czasie między wystąpieniem objawów a diagnozą; badania przesiewowe mogą również zapobiec drugiej ciąży, jeśli rodzice są świadomi swojego statusu genetycznego przed zajściem w ciążę innego dziecka. Alternatywą byłoby przeszkolenie pediatrów i lekarzy ogólnych w zakresie konieczności badania na mukowiscydozę każdego niemowlęcia, które nie ma możliwości rozwoju. Takie podejście byłoby prawdopodobne, aby odebrać większość przypadków o znaczącym przebiegu klinicznym.

badania przesiewowe noworodków w kierunku mukowiscydozy są obecnie stosowane w niektórych krajach, np. we Włoszech lub w Wielkiej Brytanii w niektórych regionach.We Francji zwrócono się do władz służby zdrowia o wdrożenie trzyletniego pilotażowego programu badań przesiewowych noworodków (Farriaux 1999). Sugerowano jednak, że należy przeprowadzić więcej badań nad korzyściami wynikającymi z badań przesiewowych noworodków. Zalecenia dotyczące przyszłych badań obejmują: (1) więcej badań nad psychologicznymi i medycznymi konsekwencjami wykrywania nosicieli w badaniach przesiewowych noworodków; (2) programy badań przesiewowych noworodków w celu podjęcia RCT konkretnych wczesnych metod leczenia; oraz (3) procedury kontrolne w celu zapewnienia, że rodzice wyrażają świadomą zgodę na badania przesiewowe noworodków.43,49,50

(2) Badania przesiewowe noworodków w kierunku DMD: DMD charakteryzuje się szybko postępującym osłabieniem mięśni. Jest to najczęstsze zaburzenie wieku dziecięcego związane z chromosomem X. Choroba jest częsta we wszystkich populacjach świata. Częstość występowania DMD przy urodzeniu wynosi ∼1:3500 urodzeń mężczyzn na całym świecie i ∼1: 5000 w krajach rozwiniętych, które zapewniają poradnictwo genetyczne. W ∼70% przypadków kobiety są nosicielkami choroby i tylko rzadko pojawiają się objawy. Około 30% zgłaszanych przypadków to nowe mutacje. Wiek, w którym objawy kliniczne DMD są po raz pierwszy odnotowane, wynosi zwykle od 2 do 5 lat. U wszystkich młodych chorych choroba postępuje systematycznie bez remisji. Żywotność wynosi ∼20 lat. Nie jest znane leczenie DMD. Leczenie jest paliatywne (zindywidualizowana fizykoterapia), mające na celu zarządzanie objawami w celu optymalizacji jakości życia. Wspomagana wentylacja może poprawić mechanikę oddechową i przedłużyć żywotność.

Gen dystrofiny sklonowano w 1986 roku. Trzy różne testy są wykonywane w celu zdiagnozowania DMD: (1) test kinazy kreatynowej (CK); (2) biopsja mięśni; i (3) Test DNA.51 do niedawna rozpoznanie DMD było ustalane w znacznym stopniu na podstawie obrazu klinicznego, przebiegu choroby, zwiększonej aktywności enzymu CK i wyników histologicznych. Badania DNA połączone z analizą białka umożliwiły rozróżnienie między dystrofią mięśniową DMD i Beckera. Poradnictwo genetyczne i diagnostyka prenatalna do pewnego stopnia obniżyły częstość występowania DMD. Choroba może być również wykryta wkrótce po urodzeniu u dzieci, w których istnieje pozytywna historia rodzinna.

nawet jeśli badania przy urodzeniu są kontrowersyjne, ponieważ nie ma korzyści dla noworodków, co jest kluczowym warunkiem wstępnym do badań przesiewowych, zaleca się badania przesiewowe noworodków, aby rodzice mogli uzyskać porady genetyczne dotyczące przyszłych ciąż.Rodzice mogą być poinformowani o genetycznym ryzyku nawrotu choroby, informacje, które w przeciwnym razie mogą nie być dostępne, dopóki nie zostanie postawiona diagnoza w późniejszym terminie.37,53,54

(3) Badania przesiewowe w kierunku zespołu fragile X: Zespół kruchego X jest najczęstszą przyczyną upośledzenia umysłowego spowodowanego pojedynczym defektem genu, przenoszonego w sposób semidominacyjny związany z X.55 Najnowsze dane dotyczące częstości występowania w populacji wynoszą około 0,25 na 1000 mężczyzn i 0,12 na 1000 kobiet. Około 6% zinstytucjonalizowanych osób z upośledzeniem umysłowym ma zespół. Głównymi cechami są trudności w uczeniu się o różnym nasileniu, problemy behawioralne, takie jak nadpobudliwość i tendencje autystyczne oraz cechy fizyczne. Chociaż zespół fragile X nie jest uleczalny, istnieje szereg interwencji medycznych, edukacyjnych, psychologicznych i społecznych, które mogą poprawić objawy. Jednak zespół ten nadal nie jest rozpoznawany i słabo diagnozowany: wiele zagrożonych rodzin nie jest świadomych swojego ryzyka i nie ma wiarygodnych szacunków częstości występowania kobiet, które są nosicielami delikatnych premutacji X.56

odpowiedzialny Gen, FMR-1, został zidentyfikowany w 1991 roku i zawiera sekwencję powtórzeń trinukleotydów. Mutacja charakteryzuje się hiperekspancją sekwencji powtórzeniowej prowadzącą do obniżenia poziomu genu. U mężczyzn allel o wielkości powtórzeń powyżej 200, określany jako pełna mutacja (FM), jest zawsze związany z dotkniętym fenotypem, podczas gdy u kobiet tylko połowa jest dotknięta. Osobniki z allelami o wielkości powtórzeń w przedziale 55-199 są nienaruszone, jednak u osobników żeńskich sekwencja jest niestabilna, przez co jest narażona na duże ryzyko ekspansji do FM u potomstwa. Ten allel jest znany jako premutacja (PM), aby kontrastować go z FM znalezionym u chorej osoby. Liczba powtórzeń CGG w PM jest potencjalnie niestabilna i może wzrosnąć do zakresu FM u dziecka, które dziedziczy dotknięty chromosom od matki. Prawdopodobieństwo wystąpienia PM u matki rozszerzającego się do FM u dziecka oszacowano na około 10% w populacji ogólnej i około 60-80% w znanych rodzinach X. W przeciwieństwie do potencjalnej niestabilności PM przekazywanego od matki, PM przekazywany od ojca nie rozszerza się do FM u jego córek.

wśród badań przesiewowych metody cytogenetyczne nie nadają się do badań przesiewowych. Southern blotting genomowego DNA może być używany, ale jest niedokładny w pomiarze wielkości małych PMs, istnieje długi czas realizacji laboratorium, i jest stosunkowo drogie. Najlepszym protokołem jest amplifikacja DNA przy użyciu reakcji łańcuchowej polimerazy na wszystkich próbkach, A gdy istnieje możliwość niepowodzenia amplifikacji, Southern blot.Procedura, która wykorzystuje automatyczne laserowe urządzenie do sekwencjonowania fluorescencyjnego (ALF) i zmniejsza liczbę próbek, które muszą być analizowane przez Southern blotting, wydaje się odpowiednia do dużych skal przesiewowych kobiet zagrożonych nosicielami zespołu kruchego X.58

omówiono kilka możliwych opcji genetycznych badań przesiewowych w kierunku wrażliwych mutacji X. Dzielą się one na dwie grupy: badania przesiewowe w celu wykrycia kobiet z allelami FM lub PM oraz badania przesiewowe w celu wykrycia osób dotkniętych chorobą. W pierwszej grupie możliwe strategie przesiewowe to: kaskadowe badania przesiewowe, przedporodowe i przedporodowe. W programach pilotażowych odnotowano, że kaskadowe badania przesiewowe zostały dobrze przyjęte i umożliwiły rodzinom dotkniętym tą chorobą wybór w zakresie reprodukcji. W Australii odnotowano, że częstość występowania zespołu kruchego X zmniejszyła się z 1 na 4000 mężczyzn do 1 na 10 000,59, podczas gdy w Holandii model symulacyjny do badania konsekwencji testów kaskadowych dla zespołu kruchego X pokazuje, że testy kaskadowe są skuteczne w wykrywaniu nosicieli tylko wtedy, gdy testuje się kilka pokoleń.55 według autorów, aby wykryć 90% wszystkich nośników PM i FM, należy przetestować co najmniej osiem kolejnych generacji. W Wielkiej Brytanii zaleca się kaskadowe badanie przesiewowe, chociaż należy przeprowadzić krajową kontrolę bieżącej praktyki.57 badania przesiewowe przedporodowe zapewniają również skuteczny sposób identyfikacji nosicieli. Jest dobrze przyjęty i ma korzystny bilans kosztów i oszczędności, ale umieścić pary w sytuacji konieczności podjęcia decyzji pod presją czasu. W Finlandii zaproponowano włączenie tej strategii badań przesiewowych jako rutynowej części opieki przedporodowej do ogólnej praktyki.60 dzięki takiemu podejściu możliwe jest dotarcie do jak największej populacji i zaoferowanie tej opcji praktycznie wszystkim ciężarnym kobietom.Wstępne badania przesiewowe zapewniają odpowiedni czas na poradnictwo genetyczne i eliminują wszelkie niekorzystne skutki, które mogą wynikać z otrzymywania niepokojących wiadomości w czasie ciąży. Oferuje również parom zagrożonym większe możliwości reprodukcyjne. Argumentowano jednak, że byłoby to trudne do praktykowania, ponieważ większość kobiet nosicieli zespołu fragile X nie jest dobrze poinformowana o swoim ryzyku.57,60

w drugiej grupie opcji genetycznych badań przesiewowych w kierunku zespołu fragile X, czyli badań przesiewowych w celu wykrycia osób dotkniętych chorobą, metody badań przesiewowych (Badania noworodków i dzieci w grupach wysokiego ryzyka) budzą wątpliwości co do zasadności badań diagnostycznych u osób podejrzewanych o zespół. Ponieważ nie ma lekarstwa, dokładna diagnoza może mieć niewielką wartość. Debata przeciwko badaniu przesiewowemu koncentrowała się wokół potencjalnego piętnowania pacjentów z zespołem fragile X. Argumentowano jednak, że dokładna diagnoza pozwala na zaproponowanie odpowiedniego leczenia w przypadku trudności behawioralnych i edukacyjnych związanych z zespołem. Ponadto, w przypadku zdiagnozowania zespołu fragile X, badania przesiewowe u innych członków rodziny mogą umożliwić im podejmowanie świadomych decyzji reprodukcyjnych na podstawie ich statusu genetycznego.57

przed wdrożeniem programu badań przesiewowych opartych na populacji należy przeprowadzić badania w celu ustalenia wiarygodnej częstości występowania choroby, jak również oceny wykonalności rutynowych badań przesiewowych oraz emocjonalnych i społecznych konsekwencji bycia zidentyfikowanym jako niosący premutację.57 w USA American College of Medical Genetics (ACMG)61 zalecił w 1994 r., aby testy diagnostyczne były oferowane osobom z objawami sugerującymi zespół fragile X, osobom, które mają w historii rodziny trudności w uczeniu się i które szukają porady reprodukcyjnej, oraz kobietom w ciąży, o których wiadomo, że mają premutację. Raport nie zalecał badań przesiewowych populacji pod kątem wrażliwych mutacji X, z wyjątkiem badań naukowych. Kaskadowe badania przesiewowe prowadzone są już w wielu regionach, ale nie w sposób systematyczny.

(4) Badanie przesiewowe w kierunku hipercholesterolemii rodzinnej: Badanie genetyczne pod kątem hipercholesterolemii rodzinnej może być właściwe, ponieważ ryzyko wczesnej choroby wieńcowej (CAD) jest znacznie zwiększone przez mutację pojedynczego genu.62,63,64 rodzinna hipercholesterolemia jest chorobą autosomalną dominującą charakteryzującą się zwiększeniem stężenia cholesterolu w surowicy związanego z lipoproteiną o niskiej gęstości (LDL). Mutacje w genie receptora LDL na chromosomie 19 powodują to zaburzenie. Stężenie cholesterolu w osoczu jest podwyższone po urodzeniu, a cholesterol ma tendencję do osadzania się w ścianach tętnic, powodując miażdżycę, a tym samym choroby układu krążenia (zawał serca, udar mózgu) potencjalnie śmiertelne u pacjentów po 30 roku życia. Choroba jest diagnozowana na podstawie objawów klinicznych i biologicznych, ale diagnoza genetyczna formalnie identyfikuje czynnik sprawczy. Jedna na dwie osoby mogą być dotknięte w rodzinie, w której jedna osoba została zidentyfikowana jako rodzinna hipercholesterolemia z powodu mutacji genu receptora LDL. Po ustaleniu diagnozy terapia lekowa (dostosowana do każdego wieku i przypadku) przywraca poziom cholesterolu w osoczu do normy i może powodować regresję miażdżycy, zapobiegając w ten sposób potencjalnym powikłaniom sercowo-naczyniowym. Pacjenci heterozygotyczni są na ogół traktowani w taki sam sposób, jak pacjenci w populacji ogólnej z wysokim wskaźnikiem cholesterolu. Leczenie pacjentów homozygotycznych jest trudniejsze, ponieważ wykazują one niewielką lub żadną aktywność z receptora LDL i są odporne na większość leków obniżających poziom cholesterolu. Częstość występowania hipercholesterolemii rodzinnej wynosi 1/500 w społeczeństwach zachodnich. Homozygotyczny FH jest bardzo rzadki, występuje z częstością około jednego na milion.

badanie DNA jest najlepszym sposobem diagnozowania rodzinnej hipercholesterolemii.Jest to właściwe w szczególności, gdy (1) objawy fizyczne lub wywiad rodzinny są niejednoznaczne lub nieobecne (ważne ze względu na zwiększone ryzyko CAD związane z FH w porównaniu z innymi hipercholesterolemiami) oraz (2) w wywiadzie rodzinnym przedwczesnego CAD, zwłaszcza u członków najbliższej rodziny.Pozytywny wynik testu DNA na obecność mutacji jest szczególnie przydatny u dzieci, u których stężenie lipidów w osoczu może nie być diagnostyczne. Według British Hyperlipidemia Association, selektywne badania przesiewowe oparte na wywiadzie rodzinnym rodzinnej hipercholesterolemii lub przedwczesnej chorobie wieńcowej są właściwą strategią identyfikacji większości dzieci z rodzinną hipercholesterolemią.Zaleca się leczenie farmakologiczne dzieci z FH ze względu na lepsze możliwości postawienia jednoznacznej diagnozy i wczesne wystąpienie choroby niedokrwiennej serca. Jednak dzieci nie powinny być badane przed ukończeniem 2 lat.

nawet jeśli badania przesiewowe w kierunku FH w dzieciństwie mogą pomóc w ratowaniu życia poprzez leczenie profilaktyczne i interwencje terapeutyczne, badania przesiewowe dzieci pozostają kontrowersyjne.Badanie pilotażowe przeprowadzone w Zjednoczonym Królestwie wykazało, że odpowiedzi rodziców na badania przesiewowe różnią się w zależności od postrzegania przyczyny pozytywnego wyniku testu przesiewowego. Kiedy rodzice postrzegają test jako wykrywanie podwyższonego cholesterolu, stan jest postrzegany jako znajomy, dietetyczny pochodzenia, kontrolowany i mniej groźny. Gdy test jest postrzegany jako wykrywanie problemu genetycznego, stan jest postrzegany jako niekontrolowane, a tym samym bardziej groźne.Odpowiednie poradnictwo genetyczne musi towarzyszyć ocenie ryzyka, testom genetycznym i badaniom przesiewowym w kierunku rodzinnej hipercholesterolemii.

populacyjne badania genetyczne w kierunku FH nie są praktyczne ze względu na dużą liczbę mutacji powodujących to zaburzenie.Jednak w niektórych populacjach większość przypadków FH można wyjaśnić tylko jedną lub kilkoma mutacjami. Przykładem są Finowie, francuscy Kanadyjczycy i chrześcijańscy Libańczycy. W tych populacjach częstość występowania FH jest wyższa niż w krajach zachodnich (1 na 500).70 wraz ze wzrostem liczby mutacji receptora LDL uwidacznia się preferencyjny rozkład geograficzny niektórych z nich. Związki geograficzne genów receptora LDL odnotowano w zachodniej Szkocji i w Holandii.71

(5) badania przesiewowe w kierunku hemochromatozy: hemochromatoza jest zaburzeniem metabolizmu żelaza, które zwiększa wchłanianie żelaza i powoduje nadmierne gromadzenie się żelaza. Objawy kliniczne wahają się od letargu i bólu brzucha do artropatii, cukrzycy, hipogonadyzmu, pigmentacji skóry, kardiomiopatii oraz zwłóknienia wątroby i marskości wątroby. Istnieje wysoka zachorowalność i śmiertelność związana z nieleczoną hemochromatozą. Objawy kliniczne pojawiają się w 40.do 50. dekadzie u mężczyzn, później u kobiet ze względu na ochronny efekt utraty krwi z miesiączki i porodu. Objawy przeciążenia żelazem są sporadycznie obserwowane u młodych mężczyzn i kobiet (w wieku 20 lat). Wczesne objawy są wielosystemiczne i niespecyficzne. Wczesna diagnostyka i leczenie przed wystąpieniem uszkodzenia narządów poprawia rokowanie.U pacjentów z objawami leczenie niedoboru żelaza może poprawić niektóre, ale nie wszystkie objawy kliniczne. Okresowa flebotomia w celu usunięcia nadmiaru żelaza jest niezbędna do zagrożenia stanu. Dla osoby, która nie ma widocznych uszkodzeń tkanek lub narządów, długoterminowy wynik i oczekiwana długość życia przy prawidłowym leczeniu choroby jest równa dla osób, które nie mają przeciążenia żelazem. W przypadku podmiotu, który ma wyraźne uszkodzenie tkanek lub narządów, dalsze uszkodzenia mogą zostać zatrzymane, ale już poniesione uszkodzenia zwykle nie mogą być odwrócone.

hemochromatoza jest najczęstszym zaburzeniem genetycznym u osób rasy kaukaskiej. Rozpowszechnienie wynosi około 1/300 i 1/9 osób jest nosicielem. Gen kandydujący na chromosom 6, HFE został zidentyfikowany w 1996 r. 73 jedna mutacja, C282Y, została wykryta u aż 11% badanych białych osobników w Europie Północnej.74 około 70% mężczyzn i 40% kobiet, które są homozygotyczne dla hemochromatozy rozwijać objawy kliniczne w pewnym momencie w ich życiu. Heterozygoty są zwykle bezobjawowe. Inna mutacja, H63D, wydaje się działać synergistycznie z C282Y u około 3-5% pacjentów z typową hemochromatozą.Przyjmuje się, że pacjenci powinni być badani zarówno pod kątem mutacji C282Y, jak i h63d, ponieważ udział heterozygotów złożonych wykazuje ekspresję choroby klinicznej. Wśród metod przesiewowych biochemiczny test przesiewowy, nasycenie transferryny w surowicy, identyfikuje około 70% mężczyzn i 60% kobiet z hemochromatozą przy 0,3% fałszywie dodatnim wskaźniku. Badania oparte na DNA na HOMOZYGOTYCZNOŚCI C282Y identyfikują około 83% osób z klinicznie rozpoznaną hemochromatozą.Wskaźnik fałszywie dodatnich wyników prawdopodobnie będzie bardzo niski. Wskazania do badania DNA obejmują: (1) wcześniejszą kliniczną diagnozę hemochromatozy; (2) pozytywny wywiad rodzinny lub partner z hemochromatozą, zwłaszcza jeśli pozytywny wynik Cys282Tyr; (3) podwyższone nasycenie transferyny lub stężenie ferrytyny w surowicy; (4) niewyjaśnione zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w surowicy; (5) marskość wątroby, niewydolność wątroby lub rak wątrobowokomórkowy; 6) cukrzyca; i (7) niespecyficzne kompatybilne objawy i oznaki: zmęczenie, ból brzucha, hepatosplenomegalia, ból stawów, arytmia serca, zastoinowa niewydolność serca, impotencja, hipogonadyzm, niedoczynność tarczycy i przebarwienia.

badanie przesiewowe pod kątem hemochromatozy z użyciem nasycenia transferyny wiąże się ze stosunkowo niewielkimi kosztami, które można odzyskać, jeśli powikłaniom hemochromatozy można zapobiec poprzez wczesne wykrycie i leczenie.Najbardziej opłacalne strategie wykorzystują nasycenie transferryny do wstępnego badania przesiewowego, a następnie badania DNA.Zmniejszenie kosztu wysycenia transferyny prowadziłoby do znacznego zmniejszenia całkowitych kosztów badań przesiewowych. Dodatkowe korzyści z programu badań przesiewowych obejmują wykrywanie innych zaburzeń związanych z przeciążeniem żelazem i niedoborem żelaza. Badania przesiewowe nie są jednak powszechnie przeprowadzane w ramach rutynowej opieki medycznej lub badań kontrolnych. Dostępne testy przesiewowe są niedoskonałe. Chociaż mogą zidentyfikować wiele osób ze zwiększonym ryzykiem hemochromatozy, proporcja, która rozwinie poważne objawy kliniczne związane z przeciążeniem żelazem, nie jest znana z pewnością, A testy oparte na DNA nie zapewniają prostego rozwiązania tych pytań.79,80 przed wdrożeniem programu badań przesiewowych populacji w kierunku hemochromatozy potrzebne są dalsze badania w celu (1) oceny penetracji i obciążenia chorobami, standaryzacji laboratoryjnej i optymalnych strategii w celu zminimalizowania potencjalnego ryzyka badań przesiewowych w kierunku hemochromatozy; oraz (2) ocena korzyści i skuteczności profilaktyki badań przesiewowych opartych na populacji.80,81,82 ponadto niepewny jest wpływ badań przesiewowych na zmniejszenie zachorowalności i śmiertelności, a także najlepszy wiek badań przesiewowych u mężczyzn i kobiet.83

opublikowano wytyczne i rozwój polityki. Niektórzy uważają, że populacyjne badania genetyczne pod kątem hemochromatozy nie są obecnie uzasadnione, ze względu na niepewność co do rozpowszechnienia i penetracji mutacji HFE oraz optymalnej opieki nad bezobjawowymi osobami posiadającymi mutacje hFE. Testy na obecność mutacji HFE mogą odgrywać rolę w potwierdzaniu rozpoznania hemochromatozy u osób z podwyższonym poziomem żelaza w surowicy, ale nawet to zastosowanie jest ograniczone przez niepewność co do korelacji genotypowo–fenotypowych. Ponadto zastosowanie genetycznego testu przesiewowego budzi obawy dotyczące możliwego piętnowania i dyskryminacji.80,82,84 we Francji sprawozdanie opublikowane przez Krajową Agencję akredytacji i oceny zdrowia (ANAES) stwierdza, że zaproponowanie systematycznego badania przesiewowego wydaje się przedwczesne, ponieważ nadal istnieje wiele niepewności medycznych, aspekty ekonomiczne nie zostały obliczone, a indywidualne konsekwencje psychologiczne są trudne do przewidzenia.85 ponieważ jednak hemochromatoza jest prawdziwym problemem zdrowia publicznego, należy podjąć pewne inicjatywy w celu uzyskania odpowiedzi na szereg pytań.86,87 z drugiej strony College of American Pathologists stwierdza, że ze względu na wysoką częstość występowania w populacji amerykańskiej (częstość występowania różni się w zależności od pochodzenia etnicznego), niski koszt diagnozy i leczenia, skuteczność leczenia, jeśli zostało rozpoczęte wcześnie, a z drugiej strony wysokie koszty i niski wskaźnik sukcesu późnej diagnozy i leczenia, systematyczne badania przesiewowe pod kątem hemochromatozy są uzasadnione dla wszystkich osób powyżej 20 roku życia. Wstępne badanie przesiewowe powinno odbywać się poprzez pomiar stężenia żelaza w surowicy i wysycenia transferyny. Wytyczne dotyczące praktyki zapewniają algorytm diagnostyczny dla przypadków, w których wysycenie transferryny w surowicy wynosi 60% lub więcej. Zawiera również wytyczne dotyczące postępowania klinicznego.88

(6) Badania przesiewowe pod kątem podatności na raka: wskaźniki śmiertelności na raka wzrosły Przez większość obecnego wieku w krajach rozwiniętych, a w ostatnich latach pojawiła się tendencja spadkowa. Niemniej jednak przewiduje się, że rak wkrótce będzie główną przyczyną śmierci wśród ludzi Zachodu. Wszystkie nowotwory można opisać jako spowodowane zmienionym DNA. Wiele z tych mutacji zostanie nagromadzonych podczas normalnego podziału komórek somatycznych. Jednak niektórzy ludzie mogą dziedziczyć nieprawidłowe geny, które predysponują te osoby do wysokiego ryzyka niektórych nowotworów. Osoby te mogą być czasami zidentyfikowane na podstawie historii rodzinnej osób dotkniętych chorobą, z których niektóre mogą mieć wczesny wiek lub liczne nowotwory złośliwe. Określone geny zostały zidentyfikowane jako związane z niektórymi z tych nowotworów. Dziedziczne nowotwory obejmują jajnika, piersi, jelita grubego, endometrium, a w mniejszym stopniu, prostaty, skóry i trzustki.Niektóre z tych genów predysponujących do raka są silnie penetrowane przez do 50% nosicieli genów, które rozwijają związaną z tym nowotwór złośliwy w ciągu 70 lat życia.90 badania molekularne na obecność genów predysponujących do raka są dostępne dla wielu nowotworów dziedzicznych. Chociaż obecnie nie ma możliwości skorygowania zmutowanego genu, wczesne wykrywanie i niektóre techniki chemoprewencji mają wartość kliniczną. Ludzie, którzy obawiają się, że są w grupie wysokiego ryzyka i dowiedzieć się, że nie są mogą skorzystać z ulgi lęku poprzez proces poradnictwa genetycznego.91

badanie dziedzicznych Stanów predysponujących do raka doprowadziło do poważnych odkryć na temat podstawowych mechanizmów karcynogenezy. Badania te pozwoliły odkryć nową klasę genów nowotworowych nazwanych obecnie genami „supresorowymi” (lub antioncogenes) i wykazać ich implikację w większości nowotworów, w tym sporadycznych.92 badania te wykazały, że rodzinne formy raka mogą również wynikać ze zmian zestawu genów kontrolujących stabilność genomu. W praktyce klinicznej identyfikacja molekularnych podstaw głównych form dziedzicznej predyspozycji do nowotworów pozwoliła lepiej zdefiniować te zespoły nowotworowe. W związku z tym wydaje się obecnie możliwe zaproponowanie osobom zagrożonym i ich rodzinom protokołów badań przesiewowych opartych na dokładnym oszacowaniu ryzyka genetycznego.93 jednak szybki postęp w technologii molekularnej jest bezpośrednim wyzwaniem dla środowiska medycznego i ośrodków onkologicznych w zakresie dostarczania specjalistycznych usług klinicznych. Wykrywanie i zapobieganie niektórym nowotworom są utrudnione, ponieważ niewielu lekarzy wie o tych testach, a pacjenci obawiają się emocjonalnych konsekwencji testów. Potrzeba poradnictwa genetycznego zwiększy się, gdy zidentyfikuje się więcej rodzin z dziedzicznym rakiem, wyizoluje się więcej genów nowotworowych, a analiza genetyczna stanie się bardziej dostępna.

w USA American Society of Clinical Oncology (ASCO)94 zaleca, aby testy predyspozycji do raka były oferowane tylko wtedy, gdy: (1) dana osoba ma silną historię choroby nowotworowej w rodzinie lub bardzo wczesny wiek wystąpienia choroby; (2) badanie może być odpowiednio zinterpretowane; oraz (3) wyniki będą miały wpływ na postępowanie medyczne pacjenta lub członka rodziny. ASCO popiera wysiłki na rzecz wzmocnienia władzy regulacyjnej nad laboratoriami, które zapewniają testy predyspozycji do raka, które będą wykorzystywane do informowania o decyzjach klinicznych. Te wymogi regulacyjne powinny obejmować odpowiedni nadzór nad produktami stosowanymi w badaniach genetycznych, międzylaboratoryjne porównania próbek referencyjnych, a także mechanizmy kontroli jakości. ASCO popiera wszelkie wysiłki, w tym przepisy mające na celu zakazanie dyskryminacji przez firmy ubezpieczeniowe lub pracodawców ze względu na dziedziczną podatność jednostki na raka. Wreszcie, ASCO popiera ciągłe wspieranie badań zorientowanych na pacjenta w celu analizy psychologicznego wpływu testów genetycznych populacji zagrożonych.

opublikowano dwa inne wytyczne instytucjonalne, we Francji95 i w USA,96,97 dotyczące opieki nad osobami z wysokim genetycznym ryzykiem raka jajnika. Komitet Francuski sugeruje, że rozsądne byłoby ograniczenie prób stymulacji jajników do minimum u kobiet podatnych na raka, które są leczone z powodu niepłodności, ponieważ procedura ta może zwiększyć ryzyko raka jajnika w tej populacji.98 amerykańska grupa zadaniowa nie zajmuje się tą kwestią. Ponadto w odniesieniu do antygenu CA-125 markera nowotworowego US task force zaleca jego stosowanie, podczas gdy komitet Francuski sugeruje, że powinien on być ograniczony do badań klinicznych.98 w oparciu o opinię ekspertów dotyczącą domniemanych korzyści, wczesne badania przesiewowe w kierunku raka piersi są również zalecane przez amerykańską grupę zadaniową, a także badania przesiewowe w kierunku raka endometrium. Jeśli chodzi o dziedzicznego raka jelita grubego niepolipoza, US task-force stwierdza, że kolonoskopia co 1-3 lat począwszy od wieku 25 lat jest zalecana dla osób znanych z mutacji związanych z HNPCC. Nie zaleca się ani profilaktyki chirurgicznej (jajowodów, mastektomii, histerektomii, kolektomii); operacje te są opcją dla nosicieli mutacji. Zaleca się, aby osoby rozważające przeprowadzenie badań genetycznych otrzymywały porady dotyczące skuteczności środków zmniejszających ryzyko oraz aby w miarę możliwości zapewniano opiekę nad osobami z mutacjami predysponującymi do raka w kontekście protokołów badawczych opracowanych w celu oceny wyników klinicznych.

nie zaleca się badań przesiewowych populacji pod kątem wrażliwości na raka.99,100 korzyści i granice badań, a zakres zapobiegania i leczenia są różne w każdym dziedzicznym guza. Potrzebne są dalsze badania, aby kontynuować analizę znaczenia (częstotliwości lub penetracji) mutacji genów predyspozycji do raka i wyjaśnić genotyp–fenotyp i inne korelacje.Pozostaje 99 101 pytań dotyczących wartości monitorowania osób z dziedzicznymi mutacjami podatności oraz bezpieczeństwa i skuteczności interwencji prewencyjnych. Należy ustanowić mechanizmy gwarantujące, że oferowane badania przesiewowe dają pełną, świadomą, autonomiczną zgodę oraz że laboratoria zaangażowane w badania spełniają normy jakości. Wydaje się również, że wyniki badań przesiewowych pod kątem genów podatności mogą być trudne do zinterpretowania bez znacznego wkładu genetyków i nie powinny być ogólnie dostępne bez doradztwa genetycznego. Ewentualne negatywne skutki, takie jak stygmatyzacja i niedogodności związane z ubezpieczeniem/zatrudnieniem wynikające z takich badań, powinny być dokładnie omówione przez multidyscyplinarny komitet, w skład którego wchodzą genetycy, przed wprowadzeniem jakichkolwiek badań przesiewowych, a jedynie te warunki, w których można wykazać wyraźne korzyści zdrowotne wynikające z interwencji, powinny być zbadane pod kątem.102

(7) badania przesiewowe nosicieli w klinikach przedporodowych: programy badań przesiewowych nosicieli próbują wykryć osoby, które posiadają allel związany z chorobą, aby poinformować je o ich szczególnym ryzyku i pomóc im w dokonaniu odpowiednich wyborów reprodukcyjnych. Nosiciele są fenotypowo normalne i nie wykazują żadnych objawów choroby, ale takie osoby byłyby narażone na ryzyko posiadania dzieci z zaburzeniem.W czasie ciąży rozpoczyna się badanie przesiewowe w kierunku chorób recesywnych. Jeśli wynik jest nieprawidłowy, badania partnera męskiego następują. Jeśli obaj partnerzy są nosicielami, są informowani o możliwości badania płodu. Jeśli badania prenatalne są wykonywane i wykazują, że płód jest dotknięty, rodzice mogą zdecydować, czy przerwać ciążę.

badania przesiewowe w klinikach przedporodowych zostały podobno dobrze przyjęte.Chociaż zmniejszenie częstości występowania urodzeń nie jest celem takiego programu, odnotowano, że badania przesiewowe pod kątem heterozygotyczności w czasie ciąży doprowadziły do znacznego zmniejszenia częstości występowania talasemii w kilku krajach śródziemnomorskich, a także w Wielkiej Brytanii i choroby Tay-Sachsa wśród Żydów aszkenazyjskich w Stanach Zjednoczonych i gdzie indziej; badania przesiewowe pod kątem nosicieli sierpowatokrwinkowych są bardzo dobrze akceptowane, ale wychwyt diagnozy prenatalnej jest niższy w przypadku anemii sierpowatokrwinkowej niż w przypadku talasemii.Zaleca się badanie przesiewowe w kierunku nosicieli mukowiscydozy. W 1997 r. w USA acmg zalecił, aby Pary, u których jeden lub obaj partnerzy reprodukcyjni mają mukowiscydozę lub mają chorego krewnego, otrzymały Testowanie i poradnictwo nosiciela.104 oświadczenie konsensusowe NIH w sprawie badań genetycznych w kierunku Mukowiscydozy50 zaleca również, aby badania genetyczne w kierunku mukowiscydozy były oferowane osobom dorosłym z dodatnim wywiadem rodzinnym w mukowiscydozie, partnerom osób z mukowiscydozą, parom planującym ciążę oraz parom poszukującym opieki prenatalnej. W Wielkiej Brytanii zalecono wprowadzenie rutynowych badań przedporodowych w kierunku mukowiscydozy.W sprawozdaniu sugeruje się, że badania przesiewowe powinny być również dostępne dla niepłodnych mężczyzn i dawców nasienia. Badania powinny być przeprowadzane w laboratoriach o wysokiej przepustowości testów CF. W Finlandii i WIELKIEJ BRYTANII zaproponowano również badania przesiewowe przedporodowe dla zespołu Fragile X.57,60 w Wielkiej Brytanii, badania przesiewowe w klinikach przedporodowych pod kątem zaburzeń hemoglobiny jest standardową praktyką. Jednak poufne dochodzenie w Wielkiej Brytanii w sprawie doradztwa w zakresie zaburzeń genetycznych wykazało potrzebę krajowej polityki w zakresie badań przesiewowych w kierunku zaburzeń hemoglobiny, mającej na celu zaoferowanie diagnozy prenatalnej w pierwszym trymestrze ciąży we wszystkich zagrożonych ciążach, w tym bieżącego audytu.105

w przypadku większości przypadków recesywnych nie mamy konsensusu co do tego, jakie konkretne programy badań przesiewowych nośnika należy przeprowadzić. Wraz z postępem, który jest dokonywany w mapowaniu ludzkiego genomu, aplikacje zdrowia publicznego mogą być rozwijane, które pozwolą w niedalekiej przyszłości wykryć nosicieli wielu defektów genów recesywnych. Sugerowano, że badania przesiewowe nosicieli powinny być przynajmniej rozważane przez te kobiety rejestrujące się na CV lub amniopunkcję.60

(8) Preconceptional carrier screening: niektóre autosomalne recesywne choroby są często ograniczone do niektórych grup etnicznych lub rasowych, takich jak thalassemias, anemia sierpowata, i choroba Tay-Sachs. Badanie populacyjne w kierunku nosicieli heterozygotycznych ma na celu identyfikację nosicieli, którzy są narażeni na ryzyko urodzenia dziecka, jeśli drugi rodzic jest również nosicielem. W społecznościach, w których ryzyko poważnych zaburzeń genetycznych jest wysokie, pożądane może być wstępne badanie przesiewowe nosicieli.106,107 w rzeczywistości wstępne badania przesiewowe dla nosicieli oferują parom zagrożonym więcej opcji reprodukcyjnych, a także zapewniają wystarczająco dużo czasu na omówienie tych opcji. Its zapewnia odpowiedni czas na poradnictwo genetyczne i eliminuje wszelkie możliwe negatywne konsekwencje, które mogą wynikać z otrzymywania niepokojących wiadomości podczas ciąży.

jednak wstępne prześwietlenie nośnika jest trudne do przećwiczenia, ponieważ dotarcie do grupy docelowej jest trudne. Na przykład badania kliniczne na mukowiscydozę wykazały, że wielu dorosłych twierdzi, że preferuje badania przesiewowe przed zapłodnieniem, ale nie spotyka się z lekarzem w celu przeprowadzenia oceny przed zapłodnieniem, a dostawcy uważają, że badania przesiewowe są łatwiejsze w przypadku wizyty prenatalnej.108 aby usprawnić wstępne badania przesiewowe nosicieli, niezbędna jest organizacja odpowiednich placówek, aby zaspokoić zapotrzebowanie na badania przesiewowe i diagnostykę prenatalną przed rozpoczęciem kampanii edukacyjnej.106,107 kolejnym czynnikiem wpływającym na skuteczność badań przesiewowych jest ciągłe monitorowanie odpowiedzi ludności na to, co dostawcy mają do zaoferowania. Zaangażowanie ludności ma tę zaletę, że przygotowuje skuteczne i proste wiadomości, ale także zapobiega potencjalnym negatywnym skutkom dla nosicieli i rodziców, a także reaguje na wartości kulturowe i przekonania religijne docelowych populacji.106,107 kaskadowe badania przesiewowe są również odpowiednie, ponieważ ludzie uczą się przez doświadczenie.

zaproponowano badanie przesiewowe w kierunku mukowiscydozy przed zajściem w ciążę.109.110 względy kosztów nie są przeszkodą, wręcz przeciwnie, ma korzystny bilans kosztów i oszczędności.Badania wykazały jednak, że tego rodzaju badania przesiewowe stwarzają trudności logistyczne i że korzyści, takie jak możliwości adopcji, nie zostały wykazane (J Med Screen 1996;3:55). Wydaje się, że należy poświęcić wiele uwagi dostarczaniu informacji na wszystkich etapach procedury przesiewowej.43,46 w innych aspektach badania powinny być przeprowadzane w laboratoriach o wysokiej przepustowości testów CF.

różnice regionalne

badanie przeprowadzone przez grupę EUROSCREEN, projekt Biomed Unii Europejskiej, pokazuje, że nie istnieją programy badań genetycznych wspólne dla wszystkich krajów Europy Zachodniej.Badania przesiewowe noworodków w kierunku fenyloketonurii są rutynowe we wszystkich krajach z wyjątkiem Finlandii. Granica wieku, w którym amniopunkcja jest oferowana rutynowo różni się w zależności od kraju. Badania przesiewowe oparte wyłącznie na wieku matki są zazwyczaj zastępowane badaniami przesiewowymi w surowicy matki. Różnice regionalne wydają się być spowodowane wzorcami chorób genetycznych i nowością usług genetycznych: Finlandia ma inny wzorzec choroby genetycznej niż reszta Europy, selektywna aborcja po testach nie jest prawnie dopuszczalna w Irlandii, a w Niemczech temat dyskusji na temat genetyki i biotechnologii jest kontrowersyjny. Różnice regionalne wydają się być również spowodowane ogólnymi czynnikami, takimi jak brak wiedzy na temat zaburzeń genetycznych, co jest postrzegane jako bariera dla świadomej zgody oraz fakt, że osoby udzielające świadomej zgody mogą nie być tymi, którzy będą bezpośrednio zaangażowani w konsekwencje testu; czyli rodzice wyrażają zgodę na małe dziecko. W Niemczech, chociaż wprowadzono obowiązkowe badania przesiewowe noworodków pod kątem wrodzonej niedoczynności tarczycy, galaktozemii i fenyloketonurii, w Bawarii rodzice muszą się zgodzić i mogą odmówić udziału w tym programie.

obowiązujące prawodawstwo

zasady, które wymagają ochrony, wydają się być „prawem do niewiedzy” i prawem do tego, aby inni nie wiedzieli o cechach genetycznych: ochroną przed logicznie obciążającymi skutkami predykcyjnej informacji genetycznej oraz ochroną przed dyskryminacją genetyczną i stygmatyzacją.112 Jak więc zagwarantować te zabezpieczenia? Każda z nich może odegrać rolę w różnych formach ochrony: informacji i edukacji, środków naukowych dotyczących jakości i przydatności testów, kodeksów postępowania, regulacji poprzez prawo nieformalne lub formalne. Jeśli chodzi o te ostatnie, kiedy istnieje świadomość, że rozwój społeczeństwa, choć korzystny pod pewnymi względami, może być szkodliwy w innych, ponieważ może zakłócać prawa jednostek, zwykle pojawia się wezwanie do przyjęcia prawodawstwa. Argumentowano jednak, że uchwalając ustawy, które mają na celu rozwiązywanie tylko kwestii dyskryminacji genetycznej i stygmatyzacji, istnieje szansa, że inne pytania nie zostaną rozwiązane.Ponadto niewiele jest dowodów na spójność między różnymi przepisami krajowymi, a przepisy ponadnarodowe albo nie odnoszą się bezpośrednio do tej kwestii, albo nie zawierają egzekwowalnych sankcji.113

dziesięć państw Europy Zachodniej przyjęło przepisy prawne lub ustanowiło proceduralne ramy regulacyjne, które dotyczą kwestii przesiewowych badań genetycznych; albo na mocy przepisów wyraźnie ukierunkowanych na badania przesiewowe (Austria, Francja, Niderlandy, Norwegia), albo na mocy przepisów mających pośredni wpływ na stosowanie technik badań przesiewowych genetycznych (Belgia), albo na mocy proceduralnego systemu regulacji, który może dostosować się do wszelkich zmian w technologii (Niemcy, Szwecja, Zjednoczone Królestwo) (zob. Dodatek A). Ostatnia metoda regulacji byłaby nieprzewidywalna i niepewna w stwarzaniu problemów dla przedsiębiorstw komercyjnych, które wolałyby ocenić klimat regulacyjny w perspektywie średnio-i długoterminowej przed wprowadzeniem danego produktu na rynek.112 wiele innych podmiotów (firmy ubezpieczeniowe, pracodawcy, pacjenci) deklaruje swobodę stosowania genotypowania i badań genetycznych Bez istotnych ograniczeń prawnych.112

chociaż kilka krajów europejskich przygotowało przepisy dotyczące szczególnych aspektów genetyki (badania embrionów, badania przesiewowe genetyczne, wykorzystanie testów genetycznych w zatrudnieniu i ubezpieczeniach), wydaje się, że ogólnie reakcja wydawałaby się ostrożna: prawodawstwo w dziedzinie genetyki jest trudne, takie jak tempo rozwoju i trudności w ocenie ich skutków społecznych. Inne problemy to podobieństwo lub różnica między informacją genetyczną a konwencjonalną informacją medyczną. Zaproponowano, aby odpowiedzią prawa było raczej monitorowanie niż zakaz, a samoregulacja za pomocą wytycznych lub kodeksów postępowania powinna być preferowana niż Regulacja ustawowa; na szczeblu międzynarodowym wspólne zasady powinny służyć jako wspólne ramy dla odpowiednich polityk krajowych.111 niektóre kwestie mogą być regulowane na poziomie krajowym, ale przepisy międzynarodowe wydają się być preferowane z kilku powodów: rozwój genetyki ma charakter międzynarodowy, dotyczy jednostek we wszystkich krajach, co stwarza wspólną odpowiedzialność za ewentualne szkodliwe konsekwencje. Zasadnicze rozbieżności w ustawodawstwie krajowym mogą mieć niekorzystny wpływ na międzynarodową współpracę naukową oraz mobilność pracowników służby zdrowia i pacjentów ponad granicami. W przypadku innych uregulowania międzynarodowe mogą zwiększyć ochronę i zapewnić dalszą równość.112

poniższe tabele zawierają wykaz obowiązujących przepisów, oświadczeń politycznych lub wytycznych zawodowych dotyczących bezpośrednio i pośrednio kwestii przesiewowych badań genetycznych.

Tabela 1, Tabela 2

zagadnienia specjalne

od badań rodzinnych przez badania kaskadowe do badań populacyjnych

badania rodzinne, czyli badania genetyczne od przypadku indeksu do krewnych, są obecnie stosowaną praktyką w medycynie. Osoby mogą chcieć być badane, jeśli istnieje historia rodzinna jednej konkretnej choroby, wykazują objawy zaburzenia genetycznego, lub są zaniepokojeni przekazaniem problemu genetycznego do swoich dzieci. W przypadku osób, których wyniki badań są pozytywne, decyzja o tym, czy zaproponować badania krewnym, pozostaje w ich gestii. Badania genetyczne są coraz częściej oferowane członkom rodziny na wszystkich etapach cyklu życia. Badania te mogą być badaniami przesiewowymi lub testami diagnostycznymi.

istnieją dwa główne podejścia do badań przesiewowych genetycznych: badania przesiewowe wzdłuż linii rodzinnych, począwszy od przypadku indeksowego (badania kaskadowe, np. badania przesiewowe w kierunku hipercholesterolemii rodzinnej) i badania przesiewowe bez uwzględniania historii rodziny, np. badania przesiewowe noworodków w kierunku PKU). Kaskadowe badania przesiewowe obejmują diagnozę chorego osobnika, a następnie systematyczną identyfikację i testowanie krewnych. Wpływ kaskadowego przesiewania jest stosunkowo niski.122 nawet jeśli choroba jest znana w rodzinie, informacje na temat ryzyka genetycznego mogą być rozpowszechniane tylko wśród mniejszości tych krewnych zagrożonych lub krewni mogą odmówić poddania się badaniom, a wykorzystanie osób w rodzinie do nawiązania kontaktów z odległymi krewnymi, co jest konieczne, gdy kaskadowanie idzie dalej niż poziom pierwszego kuzyna, jest czynnością, która może sprawić, że doradcy genetyczni będą niepopularni we Wspólnocie.Jednak nawet przy tych czynnikach argumentowano, że kaskadowe badania przesiewowe pozostają skuteczniejsze niż badania przesiewowe w populacji ogólnej i mają tę zaletę, że wykryte nosiciele mają ogólnie lepszą wiedzę na temat choroby, ponieważ mogą znać przypadek indeksowy.55

badania przesiewowe oparte na populacji są alternatywą dla badań przesiewowych kaskadowych. Badania przesiewowe oparte na populacji są skuteczniejsze niż badania kaskadowe, ponieważ dają największej liczbie par nosicieli świadomy wybór w zakresie rozmnażania. Opcje są akceptowanie ryzyka i po prostu iść dalej, powstrzymując się od biologicznych dzieci, z lub bez adopcji, pomocy lub dawstwa komórek jajowych, diagnozy prenatalnej, lub diagnozy przedimplantacyjnej. Doświadczenie z autosomalnymi zaburzeniami recesywnymi sugeruje, że ci, którzy znajdują się w grupie ryzyka urodzenia dziecka z zaburzeniem recesywnym, powinni poprosić o diagnozę prenatalną i monitorowaną ciążę.124

metoda, w której oferowane są projekcje (zaproszenia osobiste, maile, ulotki) jest głównym wyznacznikiem współczynnika akceptacji. Na przykład odnotowano, że w związku z badaniami przesiewowymi w kierunku zaburzeń stężenia hemoglobiny potrzebne są wszystkie następujące informacje: ogólne informacje dla ogółu społeczeństwa i dla kobiet w ciąży, plakaty i ulotki zachęcające do testowania nosicieli, szczegółowe informacje dotyczące diagnozy zidentyfikowanych nosicieli, informacje dla par, w których testowano obu partnerów, kompletne informacje dla par zagrożonych, informacje dla pacjentów i rodzin na temat każdego zaburzenia i jego leczenia oraz wytyczne dla lekarzy dotyczące leczenia i profilaktyki, a także dla planistów usług.125 prawdopodobieństwo, że badanie przesiewowe nosiciela byłoby ściśle powiązane z diagnozą prenatalną, wpłynęło na dyskusję o tym, kiedy należy przeprowadzić badanie przesiewowe. Jedna ze szkół myśli twierdzi, że najskuteczniejszym czasem jest ciąża.60 inny pogląd sugeruje, że badania przesiewowe w czasie ciąży nakładają niepożądany ciężar podejmowania decyzji na Grupę podatną i utrzymywaną w niewoli, oraz że osoby muszą mieć możliwość podjęcia decyzji o konsekwencjach statusu nosiciela przed zajściem w ciążę.106

kwestia świadomej zgody

w przeciwieństwie do zwykłej praktyki klinicznej, w której prowadzone są badania na osobach z objawami, które szukają pomocy medycznej, w programie badań genetycznych, zdrowe osoby są zgłaszane do badania, a odsetek jest identyfikowany jako zagrożony zaburzeniem, aby uzasadnić interwencję. Decyzja o nie wzięciu udziału może również mieć konsekwencje. We wszystkich przypadkach osoby, którym oferowane są badania genetyczne, muszą dokonać wyboru. Dlatego też istotne jest, aby osoby zainteresowane wyraziły zgodę na przyłączenie się do wiedzy i zrozumienia testu przesiewowego, wraz z ograniczeniami testu, tak aby mogły zdecydować, czy chcą zostać poddane kontroli przesiewowej.

z nielicznymi wyjątkami, aby zachować zgodność z prawem i deontologią medyczną, należy szanować prawo jednostki do podjęcia swobodnej i świadomej decyzji w sprawie wykonania testu, który może ujawnić w jego składzie genetycznym obecność zmutowanego genu, który, niezależnie od wyniku, może mieć wpływ na jego życie. Aby tak się stało, muszą zostać spełnione trzy warunki: (1) wystarczające zrozumienie konsekwencji decyzji, która implikuje informacje na temat charakteru testu, znaczenia wyników oraz istniejącej profilaktyki i terapii; (2) wolność wyboru i brak jakichkolwiek ograniczeń; oraz (3) zdolność prawna do wyrażenia wolnej i świadomej zgody.126

jednak rozległy i zawiły charakter informacji genetycznej oraz nieznajomość większości ludzi z tym obszarem budzi wątpliwości, czy uzyskana zgoda jest wolna i poinformowana. W różnych badaniach przeanalizowano doświadczenia poszczególnych osób w zakresie badań przesiewowych i działania pracowników służby zdrowia, którzy zapewniają program badań przesiewowych genetycznych. Wydaje się, że uzyskanie prawdziwie świadomej zgody na złożony test, taki jak badanie przesiewowe MSAFP, nie jest prostym procesem. Uczestnicy spełnili kilka, ale nie wszystkie, kryteria świadomej zgody. Kobiety zrozumiały, że test był dobrowolny, ale ich zrozumienie znaczenia i implikacji pozytywnych wyników testu było niewystarczające. Mimo to podpisali dokument świadomej zgody.Inne badania wykazały, że osoby mają trudności ze zrozumieniem wyniku testu na nosiciela mukowiscydozy i ryzyka wystąpienia dziecka z mukowiscydozą. W jednym przypadku trudności były komplikowane przez ograniczoną czułość testu DNA.128 w drugim przypadku to metoda badania (Metoda dwustopniowa lub metoda parowa) wpłynęła na zrozumienie implikacji wyniku testu.129

nawet jeśli właściwie zrozumiane, świadoma zgoda przedstawia szereg bieżących problemów i pytań bez odpowiedzi. Chodzi tu m.in. o to, ile informacji należy udzielić pacjentom, a ile to za dużo, oraz o to, jak zapewnić pełną dobrowolność zgody pacjentów.130 czasami więcej informacji wiąże się ze zwiększonym zrozumieniem pojęcia, a czasami ujawnianie mniej informacji wydaje się wiązać z mniejszym niepokojem. Byłoby to jednak bez względu na metodę zgody. Istnieją pewne dowody sugerujące, że istnieje optymalna ilość informacji, która poprawia zrozumienie pacjenta i która z kolei może zmniejszyć niepokój i możliwe szkody.131 wytyczne British General Medical Council w sprawie poszukiwania zgody pacjentów (1999) wyjaśniają, że lekarze muszą upewnić się, że pacjenci otrzymują wszystkie informacje, których chcą lub powinni podjąć właściwie świadomą decyzję.

więź rodzinna

genetyczny charakter zaburzenia często skutkuje skutkami ryzyka dla członków rodziny osoby poddanej badaniu, nawet jeśli nie są lub nie chcą być włączeni do programu badań przesiewowych. Mogą nawet nie mieć wcześniej osobistego doświadczenia zaburzenia, które mogą zostać wykryte. Sytuacja ta ma psychologiczne konsekwencje dla jednostek i ich rodzin. Badania przesiewowe mogą dać pewność siebie i pewność siebie, ale także niepokój. Kluczową rolę może odegrać odpowiednie doradztwo i dostarczanie wyważonych i dokładnych informacji, ale ilość doradztwa, którą można zaoferować badanej populacji, jest często minimalna ze względu na wpływ zasobów.

według holenderskiej Rady ds. zdrowia 116 przed wdrożeniem programu badań przesiewowych genetycznych należy rozważyć, czy zasada „nie szkodzić” uzasadnia konfrontację ludzi z wyborami, które często są bardzo trudne do podjęcia. O ile nie jest dostępne skuteczne leczenie w celu poprawy jakości życia osoby z zaburzeniami, badania przesiewowe ograniczają osoby do podejmowania decyzji dotyczących posiadania dzieci, stylu życia i sposobu życia przez resztę życia. Ponieważ posiadanie pewnych cech genetycznych nie może wpływać na zdrowie ani prowadzić do rozwoju choroby, ważne jest, aby wziąć pod uwagę korzyści i ryzyko związane z wiedzą, czy dana cecha jest obecna, czy nie. Po zidentyfikowaniu jako nośnik, niektórzy zgłaszali doświadczenia z stygmatyzacją i późniejszymi problemami z niską samooceną. Rozwój nowych testów może zaostrzyć te problemy i wymaga dalszych badań.

w innych aspektach implikacje kontroli przewoźników na relacje rodzinne i społeczne wymagają, aby interesy jednostek były zrównoważone z interesami innych jednostek i społeczeństwa jako całości. Między prawem jednostki do zachowania poufności a prawem innych osób do informowania o potencjalnych szkodach może rozwinąć się napięcie. W 1975 American Committee for the Study of Inborn Errors of Metabolism stwierdził, że wyniki badań przesiewowych powinny być ujawniane innym bez zgody tylko wtedy, gdy jest to konieczne dla opieki medycznej pacjenta lub w celu ochrony innych przed ryzykiem wynikającym ze stanu pacjenta. zaproponowano, aby ujawnienie informacji, które uznaje się za konieczne, ograniczało się do minimum niezbędnych informacji. Wytyczne te miałyby zastosowanie nie tylko do osób fizycznych, ale także do podmiotów, takich jak ubezpieczyciele i pracodawcy, które mogłyby z tego skorzystać.132

badania przesiewowe wielooddziałowe

postępy w procedurach diagnostycznych opartych na DNA doprowadziły do szybkiego wzrostu liczby zaburzeń genetycznych i mutacji jednego zaburzenia, dla którego możliwe jest badanie przesiewowe. Panel szybkich i ekonomicznych testów przesiewowych staje się coraz bardziej dostępny. Testy te mogą być wykorzystane do znalezienia informacji na temat choroby, nośnika lub podatności na wiele zaburzeń lub mutacji w jednym przejściu.133 wówczas coraz trudniejsze, jeśli nie niemożliwe, stanie się informowanie oferujących badania przesiewowe o wszystkich możliwych do uzyskania informacjach genetycznych i ich konsekwencjach.133 w przypadku badań genetycznych stawką jest prawo do decydowania o tym, czy badanie genetyczne zostanie przeprowadzone, z naciskiem na prawo do odmowy. Aby uszanować samostanowienie i racjonalne podejmowanie decyzji, zaproponowano opracowanie „ogólnej zgody na badania genetyczne”, która podkreśliłaby szersze pojęcia i kwestie związane ze wspólnym mianownikiem w badaniach genetycznych.134 celem jest dostarczenie wystarczających informacji umożliwiających pacjentom podejmowanie świadomych decyzji w sprawie badań przesiewowych genetycznych, a jednocześnie uniknięcie nadmiaru informacji, który mógłby prowadzić do błędnej zgody.

komercjalizacja

zainteresowanie medycyną, zapotrzebowanie pacjentów czy świadomość dostępnych możliwości badań to czynniki, które mogą prowadzić do wzrostu rynku badań genetycznych. Jednak biorąc pod uwagę ilość inwestycji finansowych w tym obszarze, potrzebę utrzymania zaufania potencjalnych inwestorów i szum medialny, który często otacza nowe odkrycie genetyczne, wielu obawia się, że niezliczona ilość nowatorskich usług genetycznych zostanie zaoferowana społeczeństwu przed pełnym zbadaniem prawnych i społecznych konsekwencji.135 wyrażane są obawy co do możliwości wykonania badania, nawet jeśli nie jest ono wskazane z medycznego punktu widzenia, jak również co do monitorowania jakości technicznej, dostępności usług doradczych i monitorujących, standardów poufności lub kosztów i korzyści związanych z usługami w zakresie badań genetycznych.136 badań wykazało, że procesy doradztwa i zgody, które powinny towarzyszyć usługom komercyjnym, okazały się niewystarczające.137,138 odwrotnie, inne badania wykazały, że kontrola jakości testów przesiewowych, jak również jakość informacji dotyczących bezpośredniego wprowadzania tych testów do obrotu publicznego, zostały udowodnione w przypadku badań przesiewowych CF carrier w Zjednoczonym Królestwie.139 jednak koszty testu, trudności w znalezieniu czasu na konsultacje i brak konsensusu co do potrzeby badań przesiewowych są wymieniane jako powody, dla których nie wdraża się programów badań przesiewowych. Dla niektórych takie argumenty sprawiają, że prywatne badania są nieuniknione, ponieważ zakładają, że opinia publiczna będzie domagać się takich badań.

strategie marketingowe i reklamowe stosowane przez przemysł biotechnologiczny/farmaceutyczny są również krytykowane jako niewłaściwy sposób przekazywania informacji medycznych.140,141 chociaż badania wydają się wskazywać, że pacjenci popierają ten rodzaj reklamy, dostawcy opieki zdrowotnej uważają, że podważa to relację lekarz / pacjent, zachęcając do nieuzasadnionych żądań pacjentów o usługi.142 inni uważają ,że „impuls handlowy może być dobrym sposobem oceny potrzeb ludności”, ponieważ osoby mogą rozważyć korzyści i zagrożenia wynikające z testu przesiewowego przed złożeniem wniosku.16 jednakże, jeśli można by zdiagnozować przypadki wysokiego ryzyka, byłoby to częścią praw pacjentów, pozostaje bez odpowiedzi Pytanie, Czy każdy ma prawo znać swój strój genetyczny bez bezpośrednich względów zdrowotnych, nawet jeśli jest płatny prywatnie. Niemniej jednak istnieje tylko kilka usług diagnostycznych, które są sprzedawane komercyjnie. Na przykład w Europie duża ocena jakości metod badania mutacji genu CFTR pokazuje, że tylko niewielka część uczestniczących laboratoriów korzysta z dostępnych na rynku zestawów do wykrywania mutacji.143

w Zjednoczonym Królestwie Komitet Doradczy ds. badań Genetycznych144 zalecił, aby firmy chcące sprzedawać testy genetyczne za pośrednictwem poczty ograniczyły się do testowania nośników. Takie podejście zostało uznane za zbyt liberalne.145 w Niderlandach Rada ds. Zdrowia116 zaproponowała ograniczenie badań genetycznych do tego, co jest właściwe z medycznego punktu widzenia. Testy komercyjne i usługi oferowane w ramach systemu opieki zdrowotnej wydają się oferować najlepsze możliwości kontroli i regulacji.137 146 korzyści to lepsze możliwości doradztwa i wsparcia. Łatwiej byłoby zorganizować działania następcze w postaci środków zapobiegawczych, a w przypadku badań prenatalnych łatwiej byłoby omówić selektywną aborcję w przypadku schorzeń, które ogólnie uznano za niezbyt poważne. Być może nie da się uniknąć możliwości nadużycia, ale może być do zaakceptowania ze względu na zalety z góry przyjętego komercyjnego badania przesiewowego nośników genetycznych.146

146 powinny one spełniać określone warunki. Organ nadzorujący, w którym reprezentowane są wszystkie zainteresowane strony, może podjąć się decyzji, które testy powinny być oferowane za pośrednictwem opieki zdrowotnej, a które oferowane bezpośrednio. Organ ten mógłby również ocenić ich jakość, dostarczone informacje i interpretacje testowe oraz omówić potrzebę zwrotu kosztów. Zwrot kosztów może być środkiem egzekwowania kontroli jakości lub spełnienia innych kryteriów.

gracze na scenie

„program badań genetycznych będzie skuteczny tylko wtedy,gdy zostanie zaakceptowany przez populację docelową i Zawód medyczny”, powiedział francuski Krajowy Komitet Konsultacyjny ds. etyki w 1995 r. 147, 148 sposób, w jaki ryzyko wystąpienia ciężkiej choroby jest postrzegane, różni się w różnych grupach i osobach. Niektóre choroby, choć częste, pozostają niejasne z różnych powodów: brak charakterystycznej ekspresji fenotypowej (CF), dyskrecja obserwowana przez rodziny (często występująca w przypadkach upośledzenia umysłowego, na przykład zespół fragile X), nierówności w dostępie do usług genetycznych, szczególnie dla mniejszości etnicznych lub brak profesjonalnego konsensusu w sprawie realizacji programu badań przesiewowych. Udział przedstawicieli zawodów medycznych, w szczególności lekarzy pierwszego kontaktu, którzy są zaangażowani w interpretację wyników dla pacjentów i rodzin po spotkaniu z genetykiem, jest również niezbędny do powodzenia programu badań przesiewowych. Sposób, w jaki oferowane są badania przesiewowe, może również wpływać na sposób, w jaki społeczeństwo postrzega osoby o identyfikowalnych trudnościach: zrównoważona informacja zapewni, że nie będą postrzegane jako wynik utraconych możliwości zapobiegania. Tak czy inaczej, wysoki wskaźnik uczestnictwa nie powinien być celem jako takim.

miejsce, za pośrednictwem którego oferowane są badania przesiewowe, może mieć istotny wpływ na relację dostawca–pacjent, jak również na wykorzystanie usług genetycznych i innych usług medycznych (laboratoria, przychodnie podstawowej opieki zdrowotnej). Badania przesiewowe wiążą się z obowiązkiem przeprowadzenia bardziej szczegółowych badań diagnostycznych, a także z ewentualną odpowiedzialnością za ponowny kontakt lub aktualizację osób w miarę opracowywania ulepszonych testów przesiewowych. Informacja i doradztwo są sine qua non. Koszty i społeczne konsekwencje tych nowych obowiązków powinny zostać uwzględnione w decyzji o rozpoczęciu programu badań przesiewowych genetycznych.6,99 ograniczenia czasowe, zarówno brak, jak i mnogość wiedzy, niska tolerancja na niejasności diagnostyczne mogą utrudniać lekarzom spełnienie odpowiednich standardów opieki, czy to uzyskanie świadomej zgody, zapewnienie doradztwa genetycznego lub długoterminowe śledzenie pacjentów. Argumentowano, że coraz częstsze stosowanie testów genetycznych sprawi, że zapewnienie poradnictwa wstępnego stanie się niewykonalne.111 jest prawdopodobne, że poradnictwo będzie prowadzone tylko dla pozytywów. Już firmy komercyjne oferują testy pocztą bez konsultacji z prestestem, dla statusu przewoźnika CF i testu potrójnego. Oprócz specjalistów medycznych, odpowiedni rozwój usług wymaga również tworzenia grup multidyscyplinarnych, rozwoju odpowiedniej infrastruktury, w tym wyszkolonych doradców genetycznych i współpracy ze stowarzyszeniami wsparcia pacjentów.125,105,148

pod innymi względami wysoki stopień techniczny i różnorodność testów genetycznych pociąga za sobą wyspecjalizowane laboratoria, ponieważ jest to niezbędny warunek dla trwałej jakości technicznej wyników i ich interpretacji. Należy ustanowić procedurę habilitacji i kontroli jakości. Badanie kontroli jakości przeprowadzone przez Europejskie wspólne działanie w sprawie mukowiscydozy wykazało, że w wielu laboratoriach (35%) występuje odsetek błędów niedopuszczalnych w rutynowych badaniach. W celu poprawy genotypowania zaleca się opracowanie strategii badania konsensusu dla rutynowych laboratoriów diagnostycznych i scentralizowanych zakładów analizy mutacji w odniesieniu do rzadkich lub specyficznych dla danego kraju mutacji w ograniczonej liczbie ośrodków eksperckich, w połączeniu z regularnymi sesjami szkoleniowymi i ocenami jakości.143 aby testy mogły być przeprowadzone na dużej liczbie osób, przed rozpoczęciem należy przeprowadzić badania pilotażowe wykonalności i niezawodności.99.149 wyniki będą musiały zostać zbadane z rozwagą, ponieważ badanie pilotażowe jest przeprowadzane w uprzywilejowanych okolicznościach, które niekoniecznie pokrywają się z wynikami rutynowej procedury testowania (jakość i motywacja uczestników, w tym często samych testowanych osób) (Krajowy Komitet Konsultacyjny ds. etyki 1995).

pomimo tych wszystkich rozważań, nacisk na indywidualne doradztwo rodzi pytanie, Czy badania genetyczne powinny przynieść korzyści jednostce lub społeczeństwu i czy są one w opozycji. Obecnie decyzje są podejmowane przez osobę fizyczną lub parę, chociaż to, jakie decyzje mogą być podejmowane, może być ograniczone przez zasoby i ograniczenia prawne. Uznano, że w dziedzinie zdrowia publicznego programy badań genetycznych będą postrzegane jako sposób na obniżenie kosztów, a także indywidualne cierpienie.111 w Danii szacuje się, że przyszłe oszczędności na kosztach opieki zdrowotnej wynikające z rocznego badania przesiewowego noworodków w kierunku fenyloketonurii i wrodzonej niedoczynności tarczycy są 28 razy wyższe niż koszty badań przesiewowych.150 autorzy uważają, że pożądane jest rozszerzenie istniejącego programu badań przesiewowych o szereg rzadkich dziedzicznych chorób metabolicznych, które łącznie są częste. Wydaje się to realistyczne wraz z pojawieniem się tandemowej spektrometrii masowej, która umożliwia ekonomiczne jednoczesne badanie przesiewowe grupy wrodzonych błędów metabolizmu. W Finlandii badania przesiewowe pod kątem wrażliwych mutacji X w ciąż niskiego ryzyka wykazały, że jeśli unikanie kosztów leczenia ponoszonych przez dotkniętą osobę jest postrzegane jako korzyść dla całego społeczeństwa, badania przesiewowe wydają się uzasadnione ekonomicznie.Jednak w przypadkach, w których możliwości leczenia są ograniczone, zaleca się stosowanie zabezpieczeń, które chronią osoby przed presją na przyjęcie opcji, takich jak unikanie poczęcia lub kończenie dotkniętych płodu, tylko dlatego, że byłyby one tańsze niż leczenie kliniczne osoby z chorobą.136

ocena programów badań przesiewowych genetycznych

ocena programu ma dostarczać obiektywnych informacji na temat skutków usługi w celu informowania osób odpowiedzialnych za ustalanie polityk i przydzielanie zasobów.6 określenie wartościowych programów badań przesiewowych, opracowanie właściwych strategii i ich skuteczne wdrożenie nie jest łatwym zadaniem. Monitorowanie, ocena i kontrola jakości są ważnymi elementami wszystkich nowych programów przesiewowych. Nawet jeśli ten sam test jest używany do badań przesiewowych i diagnostycznych, jego wartość prognostyczna (odsetek osób z wynikiem pozytywnym, które mają warunek lub z wynikiem negatywnym, które nie mają warunku) będzie się różnić. Zmiany wrażliwości (zdolność testu do wykrycia wszystkich tych, którzy mają lub będą się rozwijać, choroba), swoistości (zdolność do prawidłowej klasyfikacji osób, które nie mają lub nie będą się rozwijać, choroba) i predykcyjnej wartości testu genetycznego występują podczas przenoszenia się z populacji o wysokiej częstości występowania do populacji o niskiej. Może to odzwierciedlać mniejszą częstość występowania choroby i wynikający z tego spadek dodatniej wartości prognostycznej testu lub słabszą korelację między genotypem a jawną chorobą w populacji ogólnej z powodu odchylenia od oceny w populacji pierwotnej.6 to, co stanowi rozsądną czułość, swoistość lub pozytywną wartość predykcyjną, może się różnić w zależności od zaburzenia i jest funkcją zarówno charakterystyki wydajności testów, jak i wartości przypisanej fałszywej lub nieodebranej identyfikacji w porównaniu z korzyścią wynikającą z identyfikacji przypadków.136 kwestie wiarygodności testu (zdolność testu do prawidłowego przypisania ludzi do grupy na powtarzających się środkach i ocenia zmienność ze względu na metodę testowania) i ważności (zdolność do prawidłowej identyfikacji ludzi jako posiadających lub nie posiadających cechy genetycznej) należy również zająć.99,6

zaproponowano kombinacje technik przesiewowych w celu wykrycia odpowiedniego odsetka osób zagrożonych zaburzeniem. W przypadku zespołu Downa, zarówno badania przesiewowe w pierwszym trymestrze, jak i badania przesiewowe w drugim trymestrze są skutecznymi środkami selekcji kobiet do CV lub amniopunkcji, ale nie ma pewności, która metoda badania przesiewowego powinna być zalecana na poziomie populacji. Jeśli w czasie ciąży oferowane są kolejno kilka badań przesiewowych, oszacowanie ryzyka powinno opierać się na wszystkich wynikach badań, niezależnie od ich czasu.151,152 w przypadku CF oceniono również kilka metod wykrywania mutacji CFTR.143,153 biegłość (prawidłowa interpretacja i terminowe, jednoznaczne zgłaszanie wyników) musi mieć zastosowanie w tym samym laboratorium, jak również we wszystkich laboratoriach.154 w związku z tym środki dotyczące wiarygodności, ważności i biegłości powinny być regulowane i oceniane w sposób regularny i ciągły.6

inną kwestią, którą należy wziąć pod uwagę przy rozszerzaniu testów od warunków badawczych do szeroko zakrojonych badań przesiewowych, jest to, że test może nie być łatwo przystosowany do powszechnego użytku z powodów ekonomicznych.6 koszt badań przesiewowych jest kolejną ważną kwestią w ocenie programu. Jednak często ogranicza się do aspektu finansowego, w porównaniu z aspektem leczenia osoby z chorobą lub szacowanym na wykryty genotyp związany z chorobą. Analiza kosztów i korzyści opiera się na względach technicznych, które mierzą wpływ programów i stopień ich osiągnięcia.6 chociaż kryteria kwantyfikacji korzyści mogą być właściwe z naukowego punktu widzenia, postrzeganie badanych korzyści może się różnić. Przyjęto znacznie bardziej krytyczne podejście do badań przesiewowych i podjęto wysiłki w celu zapewnienia skutecznego i sprawiedliwego wdrażania we Wspólnocie nowych programów, które przynoszą udowodnione korzyści i są akceptowalne dla społeczeństwa.155

Badania ankietowe sugerują, że praktyka badań przesiewowych nie jest jednolita i że brakuje systematycznej oceny.156,157,158 dyskusja na temat badań przesiewowych koncentrowała się w dużej mierze na charakterystyce testów i wydajności w stosunku do złotego standardu, przy czym mniej uwagi poświęcano kwestiom kształtowania polityki, ustalania priorytetów, wdrażania i zapewniania jakości skuteczności, wydajności i bezpieczeństwa procedury testowej. Jednak bez tych elementów odnotowano pogorszenie jakości i wyników badań, ponieważ Rekrutacja i działania następcze są niekompletne.156

w Zjednoczonym Królestwie określono ramy oceny i realizacji krajowych programów przesiewowych. Celem jest zapewnienie, aby programy badań przesiewowych nie były wprowadzane do krajowych usług zdrowotnych, chyba że istnieją solidne dowody, że korzyści przewyższają szkody.159 w tym celu najlepiej byłoby, gdyby decyzje polityczne dotyczące nowych inicjatyw przesiewowych były oparte na dowodach pochodzących z randomizowanych badań kontrolowanych, ale w przypadku większości warunków, dla których proponowany program badań przesiewowych, potrzebne byłyby duże badania.160 W Szkocji zaproponowano poprawę jakości i przydatności badań przesiewowych: (1) należy sformułować wytyczne krajowe w celu promowania wdrażania tych samych podstawowych działań w zakresie kontroli bezpieczeństwa we wszystkich zarządach; (2) programy audytu i kontroli jakości powinny być uniwersalne i systematycznie stosowane; (3) należy wyjaśnić granice odpowiedzialności zawodowej i kierowniczej oraz linie odpowiedzialności; (4) wszelkie proponowane nowe programy kontroli bezpieczeństwa powinny być oceniane W świetle klasycznych zasad Światowej Organizacji Zdrowia przed ich wprowadzeniem.157 w USA grupa zadaniowa ds. badań genetycznych zidentyfikowała kilka problemów wpływających na bezpieczeństwo i skuteczność nowych testów genetycznych, zgodnie z definicją: ważność i przydatność testów genetycznych, jakość laboratoryjna oraz właściwe stosowanie przez pracowników służby zdrowia i konsumentów. Na podstawie tych ustaleń grupa zadaniowa zaleciła „politykę, która zmniejszy prawdopodobieństwo wystąpienia szkodliwych skutków, tak aby korzyści płynące z testów mogły być w pełni zrealizowane bez szkody”.136