Propyltiouracyl kontra metimazol w czasie ciąży: ewoluująca opowieść o trudnych wyborach

leki przeciwtarczycowe (ATDs) zostały wprowadzone do opieki klinicznej ponad sześć dekad temu i zrewolucjonizowały leczenie nadczynności tarczycy (1). Leki te zostały jednak wprowadzone na długo przed obecnymi rygorystycznymi standardami badań przedklinicznych i klinicznych, które obejmują ocenę potencjału teratogennego.

wczesne doniesienia opisywały aplazję cutis związaną ze stosowaniem metimazolu (MMI) w czasie ciąży (2), podczas gdy odnotowano brak doniesień o wadach wrodzonych u niemowląt urodzonych przez matki przyjmujące propylotiouracyl (Ptu). W związku z tym rozwinęło się przekonanie, że MMI (lub związek macierzysty karbimazol) jest teratogenny, podczas gdy PTU był bezpieczny do stosowania w czasie ciąży. Doniesienia opisujące atrezję choanalną i wspólne rysy twarzy u dzieci urodzonych przez matki przyjmujące MMI we wczesnym okresie ciąży dodatkowo skrystalizowały przekonanie, że istnieje specyficzna embriopatia metimazolowa (3, 4).

biorąc pod uwagę, że do 4000 kobiet rocznie w Stanach Zjednoczonych będzie miało chorobę Gravesa-Basedowa (GD) (5), ustalenie, czy PTU lub MMI powinny być stosowane preferencyjnie w czasie ciąży, stało się przedmiotem opinii panelu ekspertów. Już w 2007 r.wytyczne dotyczące praktyki klinicznej społeczeństwa endokrynologicznego (6) potwierdziły pojęcie potencjalnego działania teratogennego MMI i zaleciły stosowanie PTU wyłącznie w okresie ciąży (6).

jednak gdy w 2009 r.podniesiono wezwanie clarion na temat potencjalnej toksyczności wątroby i niewydolności wątroby związanej ze stosowaniem PTU (1 Na 2000 dzieci i 1 na 10 000 dorosłych) (7, 8), kobiety przyjmujące ATDs w czasie ciąży stanęły przed nowym dylematem. Czy stosuję MMI, aby oszczędzić sobie ryzyka hepatotoksyczności i narażać dziecko na niebezpieczeństwo, czy też stosuję PTU, aby oszczędzić sobie krzywdy i narażać się na ryzyko?

zmagając się z tym problemem, w 2009 r.Amerykańskie Stowarzyszenie ds. tarczycy i Amerykańskie Stowarzyszenie Endokrynologów Klinicznych ds. nadczynności tarczycy i innych przyczyn tyreotoksykozy zaproponowało stosowanie PTU w pierwszym trymestrze ciąży, a MMI przez resztę ciąży, strategię mającą na celu zminimalizowanie ryzyka zarówno dla matki, jak i płodu (9). Niniejsze zalecenie ostrzegawcze zawierało zastrzeżenie, że dane dotyczące względnego ryzyka wad wrodzonych MMI i PTU są skromne i sprzeczne (9). Komisja wezwała również do przeprowadzenia dodatkowych badań podstawowych oraz badań epidemiologicznych i klinicznych (9).

raport Andersena i wsp. (10) w tym numerze JCEM jest najnowszym z serii badań na ten temat w ciągu ostatnich kilku lat. Ich przekonujące dane podważają pogląd, że PTU nie jest teratogenny i stawiają względne ryzyko wad wrodzonych Ptu i MMI w perspektywie klinicznej.

badając ogólnokrajową kohortę duńską obejmującą 817 093 dzieci, autorzy zidentyfikowali 564 niemowlęta narażone na PTU we wczesnym okresie ciąży, 1097 niemowląt narażonych na MMI (lub karbimazol), 159 dzieci narażonych zarówno na PTU, jak i MMI oraz dużą populację kontrolną nieeksponowaną (10). Dzięki scentralizowanemu systemowi raportowania w opiece zdrowotnej autorzy mogli ocenić ryzyko wystąpienia wad wrodzonych w sposób, który zminimalizował luki w danych, zgłaszanie błędów błędu i rezygnację z leczenia.

autorzy odkryli stosunkowo dużą częstość występowania wad wrodzonych u dzieci narażonych na ATDs we wczesnym okresie ciąży. Porównywalne wskaźniki wad wrodzonych obserwowano u płodów narażonych na PTU (8,0%), MMI (9,1%) oraz MMI i PTU 10,1%, w porównaniu z 5% u dzieci nieeksploatowanych (10). PTU było najczęściej związane z wadami rozwojowymi w okolicy twarzy i szyi, a u niektórych dzieci narażonych na Ptu zdiagnozowano wady układu sercowo-naczyniowego, w tym wady przegrody serca, zwężenie zastawki płucnej i zwężenie tętnicy płucnej (10). Dla porównania, MMI było związane z atrezją odbytu, atrezją przełyku, omphalocele, omphalomesenteric duct anomalies i aplazją cutis. Leczenie skojarzone było związane z wadami rozwojowymi układu moczowego (10).

badania z Danii uzupełniają niedawne badania epidemiologiczne i naukowe dotyczące tej kwestii z innych części globu. Yoshihara i wsp. (11) dokonali przeglądu wyników 6744 japońskich kobiet z GD, które zaszły w ciążę. Autorzy zidentyfikowali 1426 kobiet leczonych MMI, 1578 kobiet leczonych PTU i 2065 kobiet, które nie otrzymały leków w leczeniu GD w pierwszym trymestrze ciąży(11). Wskaźnik poważnych anomalii wyniósł 4,1% w grupie MMI, 1,9% w grupie PTU i 2.1% w grupie nieleczonej (11). Do wad wrodzonych obserwowanych w grupie MMI należały: aplazja naskórka, omphalocele, anomalie przewodu pokarmowego omphalomesenteric oraz atrezja przełyku (11). Wady wrodzone obserwowane w grupie PTU obejmowały syndaktylię, malrotację jelitową, odbytnicę, wodonercze i situs inversus (11).

w odpowiedzi na prośbę Dr Donalda Mattisona, w tym czasie w Narodowym Instytucie Zdrowia Dziecka i Rozwoju Człowieka Eunice Kennedy Shriver, Międzynarodowa Izba ds. nadzoru i Badań nad wadami wrodzonymi, obejmująca kilka różnych krajów, zastosowała podejście epidemiologiczne kontrolowane przez przypadek, aby również zbadać tę kwestię (12). Łącznie 127 niemowląt urodziło się matkom z narażeniem na ATD w pierwszym trymestrze ciąży (12). Wśród 52 rodzajów analizowanych wad rozwojowych stwierdzono, że situs inversus, dysgeneza nerek i wady układu odpływowego serca są związane z prenatalną ekspozycją na PTU (12). MMI było związane z atrezją choanalną i omphalocele (12).

nasza grupa badała również dane Food and Drug Administration (FDA) uzyskane dzięki ustawie o wolności informacji (S. A. Rivkees, niepublikowane dane). Pliki systemu zgłaszania zdarzeń niepożądanych FDA dla PTU i MMI zostały poddane przeglądowi. Łącznie zgłoszono 375 zdarzeń niepożądanych po zastosowaniu PTU i 625 po zastosowaniu MMI. Odnotowano 19 przypadków wad wrodzonych z PTU (5% wszystkich zgłoszeń) i 40 przypadków z MMI (6,4% wszystkich zgłoszeń). Wady wrodzone lub problemy okołoporodowe związane z PTU obejmowały zwężenie odbytu, aplazję cutis, wrodzoną chorobę serca, zespół Dandy ’ ego Walkera, dysplazję szkieletową, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, wady kończyn, polidaktylia i wady czaszki. Wady wrodzone lub problemy okołoporodowe związane z MMI obejmowały zwężenie odbytu, aplazję cutis, wrodzoną chorobę serca, atrezję przełyku, zaburzenia żołądkowo-jelitowe i zapalenie pęcherzyków żółciowych. Ze względu na charakter danych nie można było ocenić częstości ani częstości występowania tych wad wrodzonych.

wpływ tego zagadnienia na praktykę położniczą został również pokazany w retrospektywnej analizie roszczeń ubezpieczeniowych przeprowadzonych w Stanach Zjednoczonych przy użyciu bazy danych zawierającej 904 497 kobiet (5). Średnia roczna częstość występowania GD wynosiła 2,46 na 1000 kobiet w ciąży. Odsetek wad wrodzonych na 1000 niemowląt wynosił 55,6 u kobiet leczonych MMI, 72,1 u kobiet leczonych PTU i 58,8 u kobiet bez leczenia (5). Co ciekawe, badania te wykazały również, że odsetek wcześnie zakończonych ciąż był znacznie większy wśród kobiet przepisanych MMI (31%) niż PTU (9%) (5). Biorąc pod uwagę obecne ostrzeżenia, że MMI może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia wad wrodzonych, możliwe jest, że kobiety przyjmujące MMI były zachęcane do przerwania ciąży lub odczuwały potrzebę jej przerwania. Istnieje rzeczywiście precedens, w jaki sposób nieprawidłowe postrzeganie ryzyka może wpłynąć na zakończenie ciąży. Na przykład po wybuchu reaktora jądrowego w Czarnobylu wiele ciąż w Grecji zostało przerwanych, mimo że nie było zagrożonych (13). Podobnie jak w tym przykładzie, istnieje niewiele danych na poparcie tezy, że ciąża może być przerwana z powodu ekspozycji na MMI.

nowe dane pojawiły się również w badaniach na zwierzętach. Uznając, że podstawowe badania teratogenności nie zostały przeprowadzone w standardowych modelach zwierzęcych, przeprowadzono szereg badań National Institutes of Health finansowanych w różnych modelach zwierzęcych (14, 15). U myszy leczonych przez krótki okres w krytycznym okresie embriogenezy dawkami MMI lub PTU, które są do 20-krotnie większe niż stosowane u ludzi, nie obserwowano działań niepożądanych po zastosowaniu MMI (14). U myszy leczonych PTU podczas embriogenezy obserwowano opóźnione zamknięcie cewy nerwowej i zaburzenia czynności serca (14). Badania analizy genetycznej wykazały, że PTU ingeruje w kaskady molekularne związane z procesami migracji komórek (14). Uznając, że badania te obejmowały krótkotrwałe leczenie ATDs w czasie ciąży, obecnie prowadzone są dodatkowe formalne badania toksykologiczne na myszach i szczurach leczonych PTU lub MMI przez cały okres ciąży i oceniane pod koniec ciąży, po urodzeniu i w wieku dorosłym.

przeprowadzono również badania zarodków żab, które ułatwiają leczenie zarodków na wcześniejszych etapach rozwoju niż to możliwe u myszy (15). Nie stwierdzono żadnych wad rozwojowych po leczeniu wyizolowanych zarodków MMI, nawet przy bardzo wysokich stężeniach leku (15). Ekspozycja na PTU była jednak związana z wadami rozwojowymi, które obejmują wady lateralizacji, situs inversus i malrotation układu jelitowego. Po zbadaniu funkcji rzęskowej gastrokoelowej płyty dachowej, która jest podobna do regionu węzłowego ssaków, który reguluje lateralizację rozwojową lewostronną, stwierdzono, że PTU zakłóca normalny wzór przepływu rzęskowego od lewej do prawej (15). Obserwacje te dostarczają biologicznego wyjaśnienia dla badań klinicznych, które opisują situs inversus, inne lateralizacje i defekty nieprawidłowego smarowania jelit związane z prenatalną ekspozycją na PTU (11, 12).

rozważając raport Andersena i wsp. (10) i inne ostatnie istotne badania, możemy teraz odrzucić konwencjonalną mądrość, że MMI jest teratogenny, a PTU nie. Możemy również umieścić względne ryzyko leczenia PTU i MMI w czasie ciąży W odpowiedniej perspektywie. Można śmiało powiedzieć, że oba leki mogą wiązać się z niewielkim ryzykiem wad wrodzonych, być może podwojenia, które może wynosić od 2-10%. Ten wskaźnik wad wrodzonych należy rozpatrywać na tle wskaźnika wad wrodzonych wynoszącego 1-5% (5, 10-12) oraz faktu, że nawet najsilniejszy czynnik toksyczny lub teratogenny może zwiększyć wskaźnik wad strukturalnych do 40%. Ponadto zgłoszone wady wrodzone związane z ATD nie są związane z upośledzeniem umysłowym i mogą być leczone medycznie lub chirurgicznie z dobrym wynikiem.

co dalej? Co zalecamy kobietom, które będą leczone z powodu nadczynności tarczycy w czasie ciąży obecnie i w przyszłości?

po pierwsze, musimy uznać, że każda ATD może stanowić potencjalne ryzyko dla płodu. Ryzyko związanych z tym wad wrodzonych może wynosić od 2 do 10% i może różnić się w zależności od PTU i MMI. Jest również prawdopodobne, że te potencjalne ryzyko powikłań płodu dotyczy i jest większe u kobiet ciężarnych leczonych ATDs w pierwszym trymestrze ciąży, w porównaniu do drugiego i trzeciego trymestru. Założenie to nie zostało jednak przebadane klinicznie. Po drugie, podczas gdy wezwanie do rozwoju nowych, mniej toksycznych ATD jest dla nas sprawą zasadniczą, musimy rozpoznać to, co tu i teraz. Obecnie istnieją tylko dwa ATD, a na horyzoncie nie ma nowych leków. Po trzecie, czy to zamierzone, czy nie, fałszywe przekonanie, że MMI ma działanie teratogenne, a PTU nie przyczynia się do przerwania ciąży.

Po czwarte, musimy uznać, że Stany nadczynności lub niedoczynności tarczycy w czasie ciąży narażają zarówno matkę, jak i płód na niebezpieczeństwo, które przekracza ryzyko ATDs. Powszechnie wiadomo, że leczenie GD w czasie ciąży jest trudne i może być związane z nieprawidłowymi wahaniami poziomu hormonów tarczycy. Jeśli chodzi o tę późniejszą kwestię, niedoczynność tarczycy w czasie ciąży wiąże się ze zwiększonym ryzykiem samoistnego poronienia i potencjalnym zmniejszeniem zdolności intelektualnych potomstwa (16). Nadczynność tarczycy w czasie ciąży jest związana z utratą ciąży, zmniejszonym wzrostem płodu i burzą tarczycy (16).

niemedyczne leczenie nadczynności tarczycy w czasie ciąży jest również skomplikowane. Leczenie jodem radioaktywnym jest przeciwwskazane w czasie ciąży (17). Chirurgiczne wycięcie tarczycy wiąże się ze zwiększonym ryzykiem utraty ciąży w pierwszym i trzecim trymestrze ciąży, co prowadzi do zalecenia, aby kobiety były operowane w drugim trymestrze ciąży (17). Nawet w drugim trymestrze ciąży istnieje 5% lub więcej ryzyka utraty płodu związanego z operacją (18). Dla porównania, w stanie nieciążającym, prawidłowo podawanym, radioaktywny jod może być stosowany przy niewielkim ryzyku, A ryzyko operacji jest również niskie, gdy wykonywane są przez chirurgów tarczycy o dużej objętości (17).

tak więc odpowiedź na pytanie ” Jakie są optymalne ATDs w czasie ciąży?”nie jest ani PTU, ani MMI, ale raczej zapobieganie ich potrzebom. Zdecydowana większość kobiet przyjmujących ATDs w czasie ciąży ma wcześniej istniejące GD (5, 10, 11). Liczne dane pokazują, że GD samoistnie ustępuje tylko u mniejszości dorosłych (17, 19). W związku z tym musimy zadać sobie pytanie, dlaczego nadal odmawiamy kobietom w wieku rozrodczym ostatecznej terapii, czy to w postaci radioaktywnego jodu, czy operacji, dla stanu, który remitsuje niezbyt często, prowadząc kobiety Na ścieżkę nieprzyjemnych wyborów?

podziękowania

ta praca została wsparta przez National Institutes of Health Grant R01HD065200

podsumowanie: autor nie ma nic do zadeklarowania.

skróty

• ATD

  lek przeciw tarczycy

• GD

  choroba Gravesa-Basedowa

• MMI

  metimazol

• PTU