Wprowadzenie do rodziny Myc
rodzina ludzkich czynników transkrypcyjnych Myc została zidentyfikowana po odkryciu homologii między onkogenem przenoszonym przez wirus ptaków, Mielocytomatozą (V-myc) i komórkowym Myc (c-Myc), ludzkim genem, który jest często nadmiernie ekspresyjny.w kilku nowotworach. Dwa kolejne czynniki transkrypcyjne, n-Myc i l-myc, zostały później dodane do rodziny.
struktura c-Myc
C-Myc jest białkiem 62 kDa (439 aminokwasów) i należy do podstawowej klasy czynników transkrypcyjnych helix-loop-helix zipper (bHLHZip). N-terminalowa domena transakcyjna (NTD) zawiera domenę aktywacji transkrypcji (tad) i dwa pola MYC, MBI i MBII, które są wysoce zachowywanymi elementami sekwencji zaangażowanymi w regulację transkrypcji i stabilność białka1. Centralna część c-Myc zawiera jądrowy sygnał lokalizacyjny i dwa dalsze zachowane elementy sekwencji, MBIII i mbiv. Domena C-końcowa zawiera motyw bHLHZip, który pozostaje częściowo niestrukturalny, dopóki nie dimeryzuje z innym białkiem bHLHZip, MAX. Następnie tworzy uporządkowaną strukturę Alfa-helisy, która podlega wielu modyfikacjom posttranslacyjnym i interakcjom białkowym, które regulują funkcję c-Myc 1.
Funkcja i regulacja c-Myc
c-Myc jest zaangażowany w wiele procesów komórkowych, w tym proliferację, różnicowanie, apoptozę i metabolizm2. Struktura czterech Helis C-Myc i MAX wiąże się z sekwencjami DNA, takimi jak motywy e-box (5′ – CACGTG -3′), aby kontrolować transkrypcję określonych genów. Stwierdzono, że geny te biorą udział w modyfikacji chromatyny, replikacji DNA oraz rybosomie i biogenezie mitochondriów2.
ze względu na jego udział w różnych funkcjach komórkowych, kluczowe znaczenie ma ścisła Regulacja c-Myc. Transkrypcja C-Myc jest kontrolowana przez sygnały rozwojowe lub mitogenne. Ponieważ mRNA C-Myc jest krótkotrwały, z okresem półtrwania wynoszącym około 30 minut, poziomy białka C-Myc mogą być szybko zmniejszone, jeśli dodatnie sygnały regulacyjne ulegną zmniejszeniu3. c-Myc może być również fosforylowany, co kieruje białko w kierunku degradacji poprzez ścieżkę proteasomu ubikwityny 4.
c-Myc i rak
chociaż ekspresja C-Myc jest często regulowana w guzach, jego udział w szlaku apoptozy może pomóc złagodzić jego działanie onkogenne. Niemniej jednak nadal jest przyczyną około 40% nowotworów, w tym chłoniaka Burkitta, nowotworów nabłonkowych i chłoniaka z komórek B. Wynika to z tego, że c-Myc jest nie tylko krytycznym regulatorem proliferacji komórek, ale także regulatorem innych procesów metabolicznych, w tym glikolizy. Wiadomo, że komórki nowotworowe sprzyjają glikolizie, znanej jako efekt Warburga, A c-Myc zwiększa poziom transporterów glukozy oraz enzymów glikolitycznych4.
jako główny regulator wielu procesów związanych z rakiem, c-Myc jest atrakcyjnym celem terapeutycznym. Obecnie badane są różne możliwości, w tym antysensowne oligonukleotydy, inhibitory deacetylazy histonowej i ukierunkowane na ściśle powiązane szlaki, takie jak Szlak HIF-1 4.
1. Sammak, S. et al. Struktury krystaliczne i badania jądrowego rezonansu magnetycznego formy Apo kompleksu C-MYC:MAX bHLHZip ujawniają spiralny Region podstawowy przy braku DNA. Biochemistry 58, 3144-3154 (2019).
2. Stoelzle, T., Schwarz, P., Trumpp, A. & Hynes, N. c-Myc wpływa na translację mRNA, proliferację komórek i funkcję komórek progenitorowych w gruczole sutkowym. BMC Biology 7, 63 (2009).
3. Kato, G. & Dang, C. Funkcja onkoproteiny c‐Myc. The FASEB Journal 6, 3065-3072 (1992).
4. Miller, D., Thomas, S., Islam, A., Muench, D. & Sedoris, K. c-Myc and Cancer Metabolism. Clinical Cancer Research 18, 5546-5553 (2012).