klirens kompleksów immunologicznych
system fagocytów jednojądrzastych odgrywa centralną rolę w usuwaniu kompleksów immunologicznych z krążenia, z klirensem za pośrednictwem rodzin Fc i receptorów dopełniacza na fagocytach jednojądrzastych, neutrofilach i innych komórkach. Obecność receptorów C3 na erytrocytach naczelnych, ale nie na erytrocytach innych gatunków sugeruje mechanizm handlu ludźmi, ale nie na zwierzętach doświadczalnych innych niż naczelne.19,20 kompleksy immunologiczne, które aktywowały dopełniacz i wiązały C3 w krążeniu, mogły wiązać się z receptorem dopełniacza CR1 na erytrocytach byłby transportowany do wątroby i śledziony podczas wiązania z krwinką czerwoną, a te kompleksy immunologiczne byłyby fagocytowane przez komórki jednojądrzastego układu fagocytów (głównie przez receptory Fc). W wątrobie komórki Kuppfera pełnią tę rolę fagocytarną. W śledzionach ludzi i niektórych innych gatunków (ale nie myszy, szczurów, świnek morskich lub królików) filtrowanie śledziony i odławianie kompleksów immunologicznych może być przeprowadzane przynajmniej częściowo w elipsoidach śledziony, które są strukturami składającymi się ze wyspecjalizowanych segmentów kapilarnych otoczonych makrofagami.21
różne sondy zostały wykorzystane do eksperymentalnego określenia kinetyki i miejsc klirensu kompleksów immunologicznych u ludzi. Badacze wykorzystali erytrocyty pokryte przeciwciałami IgG, zagregowane IgG, preformowane kompleksy immunologiczne i antygeny podawane preimmunizowanym osobom. Davies i współpracownicy przeprowadzili badania z wykorzystaniem kilku różnych rozpuszczalnych kompleksów odpornościowych jako sond, w tym tężca/antytetanusa, antygenu powierzchniowego/przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B i mysich IgG/ludzkich anty-mysich IgG.Dwa poprzednie typy kompleksów immunologicznych zostały utworzone in vitro, a następnie wstrzyknięto je osobom. Gdy rozpuszczalne kompleksy immunologiczne antygenu powierzchniowego i przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby są celowo „małe” (takie, aby nie wiązać skutecznie dopełniacza i dlatego nie wiążą się z receptorami dopełniacza na czerwonych komórkach), >90% jest usuwane przez wątrobę .Czas półtrwania w fazie eliminacji nie różnił się między osobami z prawidłową czynnością a pacjentami z SLE.
około 2 do 6% tych kompleksów immunologicznych nie wiążących dopełniacza zostało usuniętych w śledzionie, nie zaobserwowano różnic między pacjentami z SLE a osobami prawidłowymi. W przeciwieństwie do normalnego usuwania kompleksów immunologicznych obserwowanych u pacjentów z SLE, los kompleksów immunologicznych w wątrobie zaobserwowano nieprawidłowe. Znakowane radioizotopem kompleksy immunologiczne usuwano z wątroby szybciej u pacjentów z SLE niż u normalnych osób, a u pacjentów z SLE stwierdzono znacznie więcej nienaruszonych kompleksów immunologicznych zawierających IgG w późniejszych punktach czasowych (po 1 i 4 godzinach), co wskazuje na uwalnianie kompleksów immunologicznych z wątroby. Dane te sugerują, że zatrzymanie i katabolizm kompleksów immunologicznych w wątrobie było zaburzone w SLE, co prowadzi do recyrkulacji nienaruszonych kompleksów immunologicznych po uwolnieniu z wątroby.
w innych badaniach wyczerpanie dopełniacza prowadziło do przyspieszonego usuwania kompleksów immunologicznych przez wątrobę i śledzionę i mogło być związane ze zwiększonym odkładaniem się kompleksów immunologicznych w tkankach 24, co sugerowało autorom,że Wiązanie czerwonych krwinek z kompleksami immunologicznymi może odgrywać rolę w „buforowaniu” nadmiernych obciążeń kompleksów immunologicznych, dopóki nie zostaną one usunięte przez fagocyty jednojądrzaste. Inni sugerują, że Wiązanie erytrocytów kompleksów immunologicznych może odgrywać rolę w przetwarzaniu lub degradacji kompleksu immunologicznego podczas erytrocytów.Jednakże myszy z niedoborem C1q wykazują również początkowy przyspieszony klirens wątrobowy kompleksów immunologicznych i zmniejszony klirens śledziony.Ponieważ myszy nie mają receptorów dopełniacza erytrocytów, przyspieszony wychwyt wątrobowy u myszy z niedoborem C1q prawdopodobnie nie zależy od erytrocytów, co wskazuje, że dopełniacz moduluje klirens kompleksu immunologicznego za pomocą innych mechanizmów.
Davies i kolegi27 podawali mysi IgG i ludzki Antymouse IgG do badania kompleksów immunologicznych utworzonych in vivo, eksperyment, który można uznać za najbardziej reprezentatywny dla naturalnej fizjologii. Pacjentom z rakiem jajnika podawano 131I-mysie przeciwciała przeciwnowotworowe monoklonalne, a następnie 125i-ludzkie przeciwnowotworowe IgG. Kompleksy immunologiczne były duże, ale o wielkości możliwej do napotkania fizjologicznie. Rozpuszczalne kompleksy immunologiczne powstały w ciągu 5 minut, aktywowały dopełniacz i były usuwane z okresem półtrwania wynoszącym 11 minut w wątrobie i bez wykrywalnego wzrostu radioaktywności w śledzionie. Od 8 do 11% wszystkich dostępnych kompleksów immunologicznych związanych z erytrocytem, a w momencie maksymalnego wiązania krwinek czerwonych kompleksy immunologiczne związane z erytrocytami stanowiły około 20% wszystkich krążących kompleksów. Większość rozpuszczalnych kompleksów immunologicznych została usunięta przez mechanizmy w dużym stopniu niezależne od krwinek czerwonych, a miejsce klirensu tych rozpuszczalnych kompleksów w wątrobie różniło się znacznie od klirensu śledziony uczulonych erytrocytów wcześniej zgłaszanych.
u pacjentów z SLE w kilku badaniach wykazano, że klirens erytrocytów uczulonych na przeciwciała jest wolniejszy niż klirens u pacjentów z prawidłową grupą kontrolną i wolniejszy u pacjentów z czynną chorobą nerek niż u pacjentów bez leczenia.29,30 badacze z Leiden podawali radiojodowane zagregowane Ludzkie IgG (123I-AHG) pacjentom z SLE w celu zbadania losów krążących rozpuszczalnych kompleksów immunologicznych u pacjentów z SLE. Badacze opisali początkowy szybki klirens, a później wolniejszy klirens kompleksów immunologicznych z krążenia (oba podane pod względem czasu do usunięcia 50% maksymalnego materiału, T1 / 2). W pierwszym badaniu autorzy stwierdzili, że początkowa faza T1/2 nie różniła się znacząco między pacjentami z SLE a grupą kontrolną, podczas gdy druga faza T1/2 Była przedłużona w grupie pacjentów.
w drugim badaniu obserwowano zmniejszenie liczby CR1 u pacjentów z SLE, co wiązało się z mniejszym wiązaniem AHG z krwinkami czerwonymi i z szybszym początkowym klirensem AHG (średni czas półtrwania do usunięcia 5, 2 ±0, 2 minuty u pacjentów w porównaniu z 6, 6 ±0, 2 minuty w grupie kontrolnej, p = 0, 01). Późniejsza Faza klirensu AHG była podobna u pacjentów i grup kontrolnych (T1 / 2 148 ±18 w porównaniu do 154 ±20 minut). Zarówno maksymalny wychwyt w wątrobie, jak i czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnego wychwytu w wątrobie były podobne u pacjentów z SLE i grupy kontrolnej. Co ciekawe, najbardziej predykcyjną cechą wskaźnika klirensu AHG u pacjentów z SLE było stężenie IgG w surowicy, które było odwrotnie skorelowane (r = -0,66) ze wskaźnikiem klirensu. Autorzy spekulowali, że stężenie IgG w surowicy u pacjentów z SLE było głównym wyznacznikiem proporcji zajętych receptorów Fc, a tym samym regulowało szybkość klirensu AHG.32
znaczenie szybkiego, bardzo wczesnego usuwania kompleksów immunologicznych z krążenia wykazali Schifferli i współpracownicy, którzy zbadali klirens kompleksów immunologicznych złożonych z toksyny tężca i przeciwtężca U 4 pacjentów z SLE, a także u 11 innych pacjentów i u 9 osób zdrowych.33 autorzy poinformowali, że usunięcie tych dużych kompleksów z krążenia nastąpiło w dwóch fazach: bardzo szybkiej fazie „pułapkowania”, która nastąpiła w pierwszej minucie i monoeksponencyjnej fazie późniejszej. U 1 z 9 zdrowych osób i 11 z 15 pacjentów ponad 8% wstrzykniętych kompleksów immunologicznych zostało usuniętych z krążenia („uwięzionych”) w ciągu pierwszej minuty po podaniu, usunięto punkt czasowy i ilość, której nie można było przypisać do klirensu przez wątrobę i śledzionę, a zatem pułapkowanie prawdopodobnie spowodowało odkładanie się kompleksów immunologicznych w tkankach obwodowych. To początkowe wychwytywanie obserwowano u pacjentów z niedoborem dopełniacza w surowicy i wiązało się z niższym poziomem CR1 w erytrocytach. Późniejsza Faza klirensu kompleksu immunologicznego była wykładnicza w ciągu 60 minut pomiaru, z usunięciem od 9,9 do 18,7% na minutę u normalnych i 8,6 do 32,2% na minutę u pacjentów. Po wstrzyknięciu pacjentom opsonizowanych kompleksów immunologicznych związanych in vitro z erytrocytami przez CR1, w ciągu 1 minuty po wstrzyknięciu uwolniono od 10 do 81% kompleksów immunologicznych z erytrocytów. Zakres tego uwalniania był odwrotnie skorelowany z liczbą/komórką CR1.
łącznie te badania klirensu rozpuszczalnych kompleksów immunologicznych u pacjentów z SLE twierdzą, że klirens wątrobowy kompleksów immunologicznych (który reguluje późną fazę usuwania rozpuszczalnych kompleksów immunologicznych) jest prawdopodobnie normalny u pacjentów z SLE. Niska liczba CR1 na erytrocytach lub głęboka hipokomementemia może pozwolić na odkładanie kompleksów immunologicznych w tkankach podczas wczesnej fazy klirensu kompleksu immunologicznego. Zmniejszenie liczby CR1 jest nabytą nieprawidłowością związaną z aktywnym SLE.Nie jest jasne, w jakim stopniu nieprawidłowości w mechanizmach klirensu kompleksu immunologicznego obserwowane w tych doświadczeniach przyczyniają się do odkładania się kompleksu immunologicznego w miejscach uszkodzenia tkanek.
ostatnio badania zbadały implikacje polimorfizmów w różnych receptorach Fcy w odniesieniu do ich potencjalnej roli w usuwaniu kompleksów immunologicznych z krążenia i powodowaniu predyspozycji do SLE. Brak allelu h131 fcyriia, który jest odpowiedzialny za skuteczne usuwanie kompleksów immunologicznych zawierających IgG2, był związany z toczniowym zapaleniem nerek u czarnych Amerykanów.35 raport wskazuje na funkcjonalnie istotny polimorfizm genetyczny Fcyriiiia jako czynnik ryzyka SLE w zróżnicowanej genetycznie grupie pacjentów.36