dziedziczna hemochromatoza (HH) jest autosomalnym recesywnym zaburzeniem metabolizmu żelaza z częstotliwością nośną około 1 na 10 osób o północnoeuropejskich przodkach. Choroba charakteryzuje się przyspieszonym tempem wchłaniania żelaza jelitowego i postępującym odkładaniem żelaza w różnych tkankach. Przeciążenie żelazem może powodować marskość wątroby, raka wątrobowokomórkowego, cukrzycę, artropatię i kardiomiopatię. Takie powikłania można na ogół zapobiec przez flebotomię, a pacjenci mają normalną długość życia, jeśli są leczeni przed uszkodzeniem narządów.
w przypadku osób z objawami klinicznymi zgodnymi z HH lub biochemicznymi dowodami przeciążenia żelazem, rozpoznanie HH zwykle opiera się na wynikach nasycenia transferyny żelazem i stężeniu ferrytyny w surowicy. Badania molekularne mogą być wykonane w celu potwierdzenia diagnozy.
u większości pacjentów z HH występują mutacje w genie HFE. Klinicznie istotne przeciążenie żelazem może również wystąpić przy braku znanych mutacji HFE, więc ujemny test HFE nie wyklucza rozpoznania przeciążenia żelazem lub hemochromatozy.
najczęstszą mutacją genu HFE jest C282Y (ekson 4, 845g->a). Homozygotyczność mutacji C282Y jest związana z 60% do 90% wszystkich przypadków HH. Dodatkowo, 3% do 8% osób dotkniętych HH są heterozygotyczne dla tej mutacji. Te częstości wykazują zmienność między różnymi populacjami, z największą częstością obserwowaną u osób o północnoeuropejskich przodkach. Penetracja dla podwyższonych wskaźników żelaza w surowicy wśród homozygotów C282Y jest stosunkowo wysoka, ale nie 100%. Jednak penetracja charakterystycznych klinicznych punktów końcowych (takich jak cukrzyca, marskość wątroby i kardiomiopatia) jest dość niska. Nie ma testu, który mógłby przewidzieć, czy homozygota C282Y rozwinie objawy kliniczne.
mutacja h63d (ekson 2, 187c->G) jest związana z HH, ale rzeczywiste efekty kliniczne tej mutacji są niepewne. Homozygotyczność H63D jest niewystarczająca do spowodowania klinicznie istotnego przeciążenia żelazem przy braku dodatkowych czynników modyfikujących. Jednak heterozygotyczność C282Y/H63D związana jest ze zwiększeniem stężenia żelaza w wątrobie. U około 1% do 2% osób z tym genotypem wystąpią kliniczne objawy przeciążenia żelazem. Podczas gdy osoby z tym genotypem mogą mieć zwiększone wskaźniki żelaza, większość z nich nie rozwinie klinicznej choroby bez współistniejących czynników (stłuszczenie, cukrzyca lub nadmierne spożycie alkoholu).
znaczenie kliniczne trzeciej mutacji HFE, s65c (ekson 2, 193a->t), wydaje się minimalne. Ten rzadki wariant wykazuje bardzo niską penetrację. Złożona heterozygotyczność dla C282Y i S65C może powodować niskie ryzyko łagodnego HH. Osoby heterozygotyczne dla s65c i alleli typu dzikiego lub h63d nie wydają się być narażone na zwiększone ryzyko HH. Mutacja S65C jest zgłaszana tylko wtedy, gdy jest częścią genotypu C282Y/s65c.