działania niepożądane
następujące ciężkie działania niepożądane są opisane poniżej i gdzie indziej na etykiecie:
- postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)
- zakażenia opryszczką
- hepatotoksyczność
- nadwrażliwość/powstawanie przeciwciał
- immunosupresja/zakażenia
doświadczenia w badaniach klinicznych
ponieważ badania kliniczne częstość występowania działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych produktu Adrug nie może być bezpośrednio porównana z CZĘSTOŚCIAMI obserwowanymi w badaniach klinicznych innego leku i może nie odzwierciedlać częstości obserwowanych w praktyce.
najczęstszymi działaniami niepożądanymi (częstość występowania ≥ 10%)były bóle głowy i zmęczenie zarówno w badaniach stwardnienia rozsianego (SM), jak i choroby Leśniowskiego-Crohna (CD). Innymi częstymi działaniami niepożądanymi (częstość występowania ≥ 10%) w populacji SM były bóle stawów, zakażenia dróg moczowych, zakażenia dolnych dróg oddechowych, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie pochwy, depresja,bóle kończyn, dyskomfort w jamie brzusznej, biegunka i wysypka. Innymi częstymi działaniami niepożądanymi (częstość występowania ≥ 10%) w populacji chorych na CD były udary górnych dróg oddechowych i nudności.
najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi wynikającymi z interwencji klinicznej (tj. przerwania stosowania produktu TYSABRI) w badaniach SM były pokrzywka (1%) i inne reakcje nadwrażliwości (1%), a w badaniach CDstudies (badania CD1 i CD2) były zaostrzenie choroby Leśniowskiego-Crohna (4,2%)i ostre reakcje nadwrażliwości (1,5%) .
łącznie 1617 pacjentów ze stwardnieniem rozsianym w kontrolachstudie otrzymywało produkt TYSABRI, a mediana czasu ekspozycji wynosiła 28 miesięcy. Łącznie 1563 pacjentów otrzymywało produkt TYSABRI we wszystkich badaniach z CD dla mediany ekspozycji 5 miesięcy; spośród tych pacjentów, 33% (N=518) otrzymało leczenie przez co najmniej rok, a 19% (N=297) otrzymało leczenie przez co najmniej dwa lata.
stwardnienie rozsiane badania kliniczne
najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi w badaniu MS1 z zastosowaniem produktu TYSABRI były zakażenia (3, 2% w porównaniu z 2, 6% inplacebo,w tym zakażenie dróg moczowych i zapalenie płuc), ostre reakcje nadwrażliwości (1, 1% w porównaniu z 0,3%, w tym anafilaksja/reakcja anafilaktoidalna), depresja(1, 0% w porównaniu z 1, 0%, w tym myśli lub próby samobójcze) i kamica żółciowa (1, 0% w porównaniu z 0, 3%). W badaniu MS2 ciężkie działania niepożądane zapalenia wyrostka robaczkowego występowały również częściej u pacjentów otrzymujących produkt TYSABRI (0,8% w porównaniu do 0,2% w grupie placebo).
w tabeli 2 wymieniono działania niepożądane i wybrane nieprawidłowości laboratoryjne, które wystąpiły w badaniu MS1 z częstością co najmniej 1 punktu procentowego większą u pacjentów leczonych produktem TYSABRI niż obserwowaną u pacjentów leczonych placebo.
Tabela 2: Działania niepożądane w badaniu MS1 (MonotherapyStudy)
| działania niepożądane (preferowany termin) | TYSABRI N=627 % |
Placebo N=312 % |
| ogólne | ||
| ból głowy | 38 | 33 |
| zmęczenie | 27 | 21 |
| bóle stawów | 19 | 14 |
| dyskomfort w klatce piersiowej | 5 | 3 |
| inne reakcje nadwrażliwości** | 5 | 2 |
| ostre reakcje nadwrażliwości** | 4 | <1 |
| alergia sezonowa | 3 | 2 |
| rygory | 3 | <1 |
| zwiększenie masy ciała | 2 | <1 |
| zmniejszenie masy ciała | 2 | <1 |
| infekcja | ||
| zakażenie dróg moczowych | 21 | 17 |
| zakażenie dolnych dróg oddechowych | 17 | 16 |
| 11 | 9 | |
| zapalenie pochwy* | 10 | 6 |
| infekcje zębów | 9 | 7 |
| opryszczka | 8 | 7 |
| zapalenie migdałków | 7 | 5 |
| psychiatryczne | ||
| depresja | 19 | 16 |
| Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej | ||
| ból kończyn | 16 | 14 |
| mięśnie cramp | 5 | 3 |
| Joint swelling | 2 | 1 |
| Gastrointestinal | ||
| Abdominal discomfort | 11 | 10 |
| Diarrhea NOS | 10 | 9 |
| Abnormal liver function test | 5 | 4 |
| Skin | ||
| Rash | 12 | 9 |
| Dermatitis | 7 | 4 |
| Pruritus | 4 | 2 |
| nocne poty | 1 | 0 |
| zaburzenia miesiączkowania* | ||
| nieregularne miesiączki | 5 | 4 |
| bolesne miesiączkowanie | 3 | <1 |
| brak miesiączki | 2 | 1 |
| torbiel jajnika | 2 | <1 |
| zaburzenia neurologiczne | ||
| zawroty głowy | 6 | 5 |
| senność | 2 | <1 |
| Zaburzenia nerek i dróg moczowych | ||
| parcie na mocz / częstość | 9 | 7 |
| nietrzymanie moczu | 4 | 3 |
| szkoda | ||
| urazy kończyn NOS | 3 | 2 |
| uszkodzenie skóry | 2 | <1 |
| spalanie termiczne | 1 | <1 |
| *odsetek oparty wyłącznie na pacjentach płci żeńskiej. ** ostre w porównaniu z innymi reakcjami nadwrażliwości są definiowane jako występujące w ciągu 2 godzin po infuzji w porównaniu z ponad 2 godzinami. |
||
w badaniu MS2 obrzęki obwodowe występowały częściej u pacjentów otrzymujących produkt TYSABRI (5% w porównaniu z 1% w grupie placebo).
choroba Leśniowskiego-Crohna badania kliniczne
następujące poważne działania niepożądane w badaniach indukcji CD1 i CD2 zgłaszano częściej w przypadku stosowania produktu TYSABRI niż w przypadku placebo i występowały w przypadku braku pewności co najmniej 0, 3%: niedrożność lub zwężenie jelita (2% vs.1% inplacebo), ostre reakcje nadwrażliwości (0.5% vs.0%), zrosty brzuszne(0,3% VS. 0%) i kamica żółciowa (0,3% VS. 0%). Podobne poważne działania przeciwne obserwowano w badaniu dotyczącym leczenia podtrzymującego CD3. W tabeli 3 wymieniono działania przeciwne, które wystąpiły w badaniach CD1 i CD2 (mediana ekspozycji wynosiła 2,8 miesiąca).W tabeli 4 wymieniono działania niepożądane, które wystąpiły w badaniu CD3 (medianekspozycja 11, 0 miesiąca).
Tabela 3: Działania niepożądane w badaniach CD1 i CD2 (badania indukcyjne)
| działania niepożądane * | TYSABRI N=983 % |
Placebo N=431 % |
| ogólne | ||
| ból głowy | 32 | 23 |
| zmęczenie | 10 | 8 |
| bóle stawów | 8 | 6 |
| choroba Grypopodobna | 5 | 4 |
| ostre reakcje nadwrażliwości | 2 | <1 |
| 1 | <1 | |
| infekcja | ||
| zakażenie górnych dróg oddechowych | 22 | 16 |
| infekcje pochwy** | 4 | 2 |
| infekcja wirusowa | 3 | 2 |
| zakażenie dróg moczowych | 3 | 1 |
| układ oddechowy | ||
| ból gardła i krtani | 6 | 4 |
| kaszel | 3 | <1 |
| nudności | 17 | 15 |
| niestrawność | 5 | 3 |
| zaparcia | 4 | 2 |
| wzdęcia | 3 | 2 |
| aftowe zapalenie jamy ustnej | 2 | <1 |
| Skóra | ||
| wysypka | 6 | 4 |
| sucha skóra | 1 | 0 |
| zaburzenia miesiączkowania | ||
| bolesne miesiączkowanie** | 2 | <1 |
| * występowały z częstością co najmniej 1% większą u pacjentów leczonych produktem inTYSABRI niż u pacjentów otrzymujących placebo. ** odsetek tylko u kobiet. |
||
Tabela 4: Działania niepożądanew badaniu CD3 (badanie podtrzymujące)
| działania niepożądane * | TYSABRI N=214 % |
Placebo N=214 % |
| ogólne | ||
| ból głowy | 37 | 31 |
| choroba Grypopodobna | 11 | 6 |
| obrzęk obwodowy | 6 | 3 |
| ból zęba | 4 | <1 |
| infekcja | ||
| grypa | 12 | 5 |
| zapalenie zatok | 8 | 4 |
| infekcje pochwy** | 8 | <1 |
| infekcja wirusowa | 7 | 3 |
| układ oddechowy | ||
| kaszel | 7 | 5 |
| Układ pokarmowy | ||
| ból w dolnej części brzucha | 4 | 2 |
| Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej | ||
| ból pleców | 12 | 8 |
| menstruacja Zaburzenia | ||
| bolesne miesiączkowanie** | 6 | 3 |
| * wystąpiła z częstością o co najmniej 2% większą u pacjentów leczonych produktem TYSABRI niż u pacjentów otrzymujących placebo. ** odsetek tylko u kobiet. |
||
zakażenia
postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) wystąpiła u trzech pacjentów, którzy otrzymywali badania inklinacyjne produktu TYSABRI . Dwa przypadki PML zaobserwowano u 1869 pacjentów z stwardnieniem rozsianym, którzy byli leczeni przez medianę 120 tygodni. Ci dwaj pacjenci otrzymywali produkt TYSABRI w skojarzeniu z interferonem beta-1a . Trzeci przypadek wystąpił po dużych dawkach u jednego ze 1043 pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna, u których oceniano PML. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano dodatkowe przypadki PML u pacjentów leczonych produktem TYSABRI ze stwardnieniem rozsianym i chorobą Leśniowskiego-Crohna, którzy nie otrzymywali jednocześnie leczenia immunomodulującego.
w badaniach MS1 i MS2 częstość występowania każdego rodzaju zakażeń wynosiła około 1, 5 na pacjento-rok zarówno u pacjentów leczonych produktem TYSABRI, jak i u pacjentów otrzymujących placebo.Do zakażeń należały głównie zakażenia górnych dróg oddechowych, grypa i zakażenia dróg moczowych. W badaniu MS1 częstość występowania poważnej infekcji wynosiła około 3% u pacjentów leczonych produktem TYSABRI i pacjentów otrzymujących placebo. Większość pacjentów nie przerywała leczenia produktem TYSABRI podczas infekcji. Jedyną infekcją oportunistyczną w przebiegu stwardnienia rozsianego był przypadek kryptosporydialnego zapalenia żołądka i jelit o przedłużonym przebiegu.
w badaniach CD1 i CD2, u pacjentów leczonych produktem TYSABRI liczba zakażeń dowolnego typu wynosiła 1, 7 na pacjento-rok i 1.4 na pacjento-rok u pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu CD3 stwierdzone przypadki każdego rodzaju zakażenia wynosiły 1,7 na pacjento-rok u pacjentów leczonych produktem TYSABRI i były podobne u pacjentów otrzymujących placebo. Najczęstszeinfekcje to zapalenie nosogardzieli, zakażenie górnych dróg oddechowych i grypę. Większość pacjentów nie przerwała leczenia produktem TYSABRI podczas infekcji, a poprawa nastąpiła po odpowiednim leczeniu. Jednoczesne stosowanie produktu Tysabri w badaniach klinicznych CD z przewlekłymi steroidami i (lub) metotreksatem, 6-MP i azatiopryną nie powodowało zwiększenia ogólnej liczby zakażeń w porównaniu do samego produktu TYSABRI; jednakże jednoczesne stosowanie takich leków może prowadzić do zwiększonego ryzyka ciężkich zakażeń.
w badaniach CD1 i CD2 częstość występowania poważnej infekcji wynosiła około 2, 1% zarówno u pacjentów leczonych produktem TYSABRI, jak i u pacjentów leczonych placebo. W badaniu CD3 częstość występowania ciężkiego zakażenia wynosiła około 3, 3% u pacjentów leczonych produktem TYSABRI i około 2, 8% u pacjentów leczonych placebo.
w badaniach klinicznych nad CD, U< 1% pacjentów leczonych produktem TYSABRI obserwowano zakażenia oportunistyczne(zapalenie płuc wywołane przez pneumocystis carinii, mycobacterium avium intracellulare,aspergilozę oskrzelowo-płucną i Burkholderia cepacia); niektórzy z tych pacjentów otrzymywali jednocześnie leki immunosupresyjne . U pacjentów leczonych produktem TYSABRI wystąpiły dwa rodzaje niebakteryjnych meningitydów, w porównaniu z żadnym z nich u pacjentów otrzymujących placebo.
reakcje związane z infuzją
w badaniu clinicaltrials reakcję związaną z infuzją zdefiniowano jako każde zdarzenie niepożądane występujące w ciągu dwóch godzin od rozpoczęcia aninfuzji. W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego u około 24% pacjentów leczonych produktem TYSABRI wystąpiła reakcja związana z infuzją, w porównaniu do 18% pacjentów leczonych placebo. W kontrolowanych badaniach klinicznych CD reakcje związane z infuzją wystąpiły u około 11% pacjentów leczonych produktem TYSABRI w porównaniu do 7% pacjentów otrzymujących placebo. Reakcje częstsze u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych produktem TYSABRI w porównaniu do pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych placebo powodowały bóle głowy, zawroty głowy, zmęczenie, pokrzywkę, świąd i dreszcze. Acuteurticaria obserwowano u około 2% pacjentów. Inne nadwrażliwościreakcje obserwowano u 1% pacjentów otrzymujących produkt TYSABRI. Ciężkie reakcje nadwrażliwości na układ wystąpiły u <1% pacjentów . Wszyscy pacjenci powrócili do zdrowia po leczeniu i (lub) utrzymywaniu się wlewu.
reakcje związane z infuzją,które częściej występowały u pacjentów z CDP otrzymujących produkt TYSABRI niż u pacjentów otrzymujących placebo, obejmowały ból głowy, nudności, pokrzywkę, świąd i zaczerwienienie twarzy. Ciężkie reakcje związane z infuzją występowały w badaniach CD1, CD2 i CD3 z częstością <1% u pacjentów leczonych produktem TYSABRI.
u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i CD, u których stwierdzono utrzymujące się dodatnie wykrywanie przeciwciał przeciwko produktowi TYSABRI, prawdopodobieństwo wystąpienia reakcji związanej z infuzją było większe niż u pacjentów z ujemnym wynikiem przeciwciał.
immunogenność
podobnie jak w przypadku wszystkich białek terapeutycznych, istnieje możliwość immunogenności. Wykrywanie powstawania przeciwciał jest w dużym stopniu zależne odczułości i swoistości testu. Dodatkowo, obserwowany dodatni wynik przeciwciała (w tym przeciwciała neutralizującego) w badaniu może być zależny od kilku czynników, w tym metodologii testu, obsługi próbek, czasu pobierania próbek, równoczesnych leków i podkładuchoroby. Z tych powodów porównanie częstości występowania przeciwciał tonatalizumabu w badaniach opisanych poniżej z częstością występowania przeciwciał w innych badaniach lub innych produktach może być mylące.
pacjenci w badaniu MS1 byli testowani na przeciwciała przeciwko natalizumabowi co 12 tygodni. Zastosowane testy umożliwiały wykrycie niskiego lub umiarkowanego poziomu przeciwciał przeciwko natalizumabowi.U około 9% pacjentów otrzymujących produkt TYSABRI przynajmniej raz w trakcie leczenia wystąpiły wykrywalne leki przeciwzakrzepowe. U około 6% pacjentów więcej niż jeden raz stwierdzono dodatnieanciwciała. U około 82% pacjentów, którzy stali się dodatnimi przeciwciałami, wykryto wykrywalne przeciwciała w ciągu 12 tygodni.Przeciwciała przeciw natalizumabowi neutralizowały in vitro.
obecność przeciwciał przeciwko natalizumabowi była związana ze zmniejszeniem stężenia natalizumabu w surowicy. W badaniu MS1 średnie stężenie natalizumabu w surowicy w 12. tygodniu u pacjentów z ujemnymi przeciwciałami wynosiło 15 µg/mL w porównaniu do 1,3 µg / mL u pacjentów z dodatnimi przeciwciałami.Utrzymujące się dodatnie działanie przeciwciała spowodowało znaczne zmniejszenie skuteczności produktu TYSABRI. Ryzyko zwiększonej niepełnosprawności i wskaźnik rocznychrealizacji były podobne u pacjentów leczonych produktem TYSABRI z dodatnimi przeciwciałami oraz u pacjentów otrzymujących placebo. Podobne zjawisko zaobserwowano również w MS2.
reakcje związane z infuzją, które najczęściej były związane z utrzymującymi się dodatnimi przeciwciałami,obejmowały pokrzywkę, dreszcze, nudności, wymioty, ból głowy, uderzenia gorąca, zawroty głowy, świąd, drżenie, uczucie zimna i gorączkę. Dodatkowe działania niepożądane występujące częściej u pacjentów utrzymujących się z dodatnim stanem ciała obejmowały bóle mięśni, nadciśnienie, duszność,lęk i tachykardię.
pacjenci biorący udział w badaniach CD po raz pierwszy byli badani na obecność przeciwciał w 12.tygodniu, a u znacznej części pacjentów było to jedyne badanie przeprowadzone po 12-tygodniowym czasie trwania badań kontrolowanych przez placebo. U około 10% pacjentów stwierdzono obecność przeciwciał przeciwantynatalizumabu przynajmniej raz. Pięć procent (5%) pacjentów miało dodatnie przeciwciała więcej niż jeden raz. Utrzymujące się przeciwciała spowodowały zmniejszenie skuteczności i zwiększenie działań związanych z infuzją z objawami, które obejmują pokrzywkę, świąd, nudności, zaczerwienienie twarzy ispnea.
długotrwała immunogenność produktu TYSABRI oraz skutki niskiego lub umiarkowanego stężenia przeciwciał przeciwko natalizumabowi są nieznane .
po wprowadzeniu produktu do obrotu
następujące działania niepożądane zostały zidentyfikowane podczas stosowania produktu TYSABRI po dopuszczeniu do obrotu. Ponieważ reakcje te są zgłaszane dobrowolnie z populacji o niepewnej wielkości, nie zawsze jest możliwe wiarygodne oszacowanie ich częstości lub ustalenie związku przyczynowego z ekspozycją na lek.
: niedokrwistość hemolityczna
Przeczytaj całą informację FDA przepisującą Lek Tysabri (Natalizumab)