Viread

działania niepożądane

następujące działania niepożądane zostały omówione w innych częściach oznakowania:

• ciężkie zaostrzenie zapalenia wątroby typu B u pacjentów z zakażeniem HBV .
• wystąpienie lub nasilenie niewydolności nerek .
• Zespół Reaktywacji Immunologicznej .
• ubytki kości i wady mineralizacji .
• kwasica mleczanowa/ciężka hepatomegalia ze stłuszczeniem .

doświadczenia w badaniach klinicznych

ponieważ badania kliniczne prowadzone są w bardzo różnych warunkach, częstość występowania działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych leku nie może być bezpośrednio porównana z częstością obserwowaną w badaniach klinicznych innego leku i może nie odzwierciedlać częstości obserwowanej w praktyce.

działania niepożądane uzyskane w badaniach klinicznych z udziałem dorosłych zakażonych HIV-1

w badaniach klinicznych i programach rozszerzonego dostępu ponad 12 000 pacjentów leczonych preparatem VIREAD w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi przez okres od 28 dni do 215 tygodni. W badaniach klinicznych 1544 pacjentów otrzymywało VIREAD w dawce 300 mg raz na dobę; ponad 11 000 pacjentów otrzymywało VIREAD w programach rozszerzonego dostępu.

najczęstsze działania niepożądane (częstość występowania większa lub równa 10%, stopnie 2-4) zidentyfikowane na podstawie któregokolwiek z 3 dużych kontrolowanych badań klinicznych obejmują wysypkę, biegunkę, ból głowy, ból, depresję, osłabienie i nudności.

badania kliniczne u wcześniej nieleczonych pacjentów dorosłych zakażonych HIV-1

w badaniu 903, 600 pacjentów nieleczonych wcześniej lekami przeciwretrowirusowymi otrzymywało VIREAD (N=299) lub stawudynę (d4t) (n=301) podawaną w skojarzeniu z lamiwudyną (3TC) i efawirenzem (EFV) przez 144 tygodnie. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były łagodne do umiarkowanych zdarzenia ze strony przewodu pokarmowego i zawroty głowy. Łagodne działania niepożądane (Stopień 1) występowały często z podobną częstością w obu ramionach i obejmowały zawroty głowy, biegunkę i nudności. W tabeli 4 przedstawiono pojawiające się w trakcie leczenia działania niepożądane (stopnie 2-4) występujące u co najmniej 5% pacjentów leczonych w dowolnej grupie leczonej.

Tabela 4 : Wybrane działania niepożądane * (stopnie 2-4) zgłaszane u ≥5% W dowolnej grupie leczonej w badaniu 903 (0-144 tygodnie)

nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych

Tabela 5 zawiera wykaz nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych (stopnie 3-4) zaobserwowanych w badaniu 903. Z wyjątkiem zwiększenia stężenia cholesterolu na czczo i trójglicerydów na czczo, które występowały częściej w grupie otrzymującej d4T (40% i 9%) w porównaniu z grupą otrzymującą produkt VIREAD (19% i 1%), nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych obserwowane w tym badaniu występowały z podobną częstością w grupach leczonych produktem VIREAD i d4T.

Tabela 5 : Zmiany gęstości mineralnej kości

u dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1 w badaniu 903, stwierdzono znamiennie większy średni procentowy spadek BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa w stosunku do wartości wyjściowych u pacjentów otrzymujących VIREAD + 3TC + EFV (-2, 2% ± 3, 9) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi D4T + 3TC + EFV (-2, 2% ± 3, 9) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi D4T + 3TC + EFV (-2, 2% ± 3, 9). EFV (-1,0% ± 4,6) przez 144 tygodnie. Zmiany BMD w stawie biodrowym były podobne w obu leczonych grupach (-2,8% ± 3,5 w grupie otrzymującej produkt VIREAD vs.-2,4% ± 4,5 w grupie otrzymującej d4T). W obu grupach zmniejszenie BMD wystąpiło w większości w pierwszych 24-48 tygodniach badania i to zmniejszenie utrzymywało się do 144.tygodnia. 28% pacjentów leczonych wirem w porównaniu z 21% pacjentów leczonych d4T straciło co najmniej 5% BMD w kręgosłupie lub 7% BMD w biodrze. Klinicznie istotne złamania (z wyjątkiem palców rąk i nóg) odnotowano u 4 pacjentów w grupie leczonej preparatem VIREAD i u 6 pacjentów w grupie leczonej d4T. Ponadto stwierdzono istotne zwiększenie biochemicznych markerów metabolizmu kości (fosfataza alkaliczna swoista dla Kości, osteokalcyna w surowicy, telopeptyd C w surowicy i telopeptyd N w moczu) oraz zwiększenie stężenia parathormonu w surowicy i 1,25 stężenia witaminy D w grupie VIREAD w stosunku do grupy d4T; jednakże, z wyjątkiem fosfatazy alkalicznej swoistej dla Kości, zmiany te powodowały wartości, które pozostawały w prawidłowym zakresie .

w badaniu 934, 511 pacjentów nieleczonych wcześniej lekami przeciwretrowirusowymi otrzymywało efawirenz (EFV) w skojarzeniu z emtrycytabiną (FTC) + VIREAD (N=257) lub zydowudyną (AZT)/lamiwudyną (3TC) (N=254) przez 144 tygodnie. Najczęstsze działania niepożądane (częstość występowania większa lub równa 10%, wszystkie stopnie) obejmowały biegunkę, nudności, zmęczenie, ból głowy, zawroty głowy, depresję, bezsenność, nieprawidłowe sny i wysypkę. W tabeli 6 przedstawiono pojawiające się w trakcie leczenia działania niepożądane (stopnie 2-4) występujące u co najmniej 5% pacjentów leczonych w dowolnej grupie leczonej.

Tabela 6 : Wybrane działania niepożądane (stopnie 2-4) zgłaszane u ≥5% W dowolnej grupie leczonej w badaniu 934 (w 0-144 tygodniach)

	VIREAD†+FTC+EFV N=257	AZT/3TC+EFV N=254
zmęczenie	9%	8%
depresja	9%	7%
nudności	9%	7%
biegunka	9%	5%
zawroty głowy	8%	7%
górne drogi oddechowe zakażenia	8%	5%
zapalenie zatok	8%	4%
wysypka‡	7%	9%
ból głowy	6%	5%
bezsenność	5%	7%
zapalenie nosogardzieli	5%	3%
wymioty	2%	5%
*częstość występowania działań niepożądanych jest określona na podstawie wszystkich zdarzeń niepożądanych występujących podczas leczenia, niezależnie od związku z badanym lekiem. †od 96.do 144. tygodnia badania pacjenci otrzymywali produkt TRUVADA z EFV zamiast VIREAD ® + FTC z EFV. ‡wysypka obejmuje wysypkę, wysypkę złuszczającą, wysypkę uogólnioną, wysypkę plamkową, wysypkę plamkowo-grudkową, wysypkę świądową i wysypkę pęcherzykową. nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych

nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych obserwowane w tym badaniu były na ogół zgodne z obserwowanymi w poprzednich badaniach (Tabela 7).

Tabela 7 : Istotne nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych zgłaszane u ≥1% pacjentów w dowolnej grupie leczonej w badaniu 934 (0 – 144 tygodnie)

w badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1, wcześniej leczonych

w badaniu 907 działania niepożądane obserwowane u pacjentów zakażonych HIV-1, wcześniej leczonych były na ogół zgodne z działaniami obserwowanymi u pacjentów wcześniej nieleczonych, w tym łagodne do umiarkowanych zdarzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności, biegunka, wymioty i wzdęcia. Mniej niż 1% uczestników przerwało udział w badaniach klinicznych z powodu działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego. W tabeli 8 przedstawiono działania niepożądane związane z leczeniem (stopnie 2-4) występujące u co najmniej 3% pacjentów leczonych w dowolnej grupie leczonej.

tabela 8 : wybrane działania niepożądane (stopnie 2-4) zgłaszane u ≥3% W dowolnej grupie leczonej w badaniu 907 (w okresie 0-48 tygodni)

nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych

tabela 9 zawiera wykaz nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych stopnia 3-4 zaobserwowanych w badaniu 907. Nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych występowały z podobną częstością w grupach otrzymujących produkt VIREAD i placebo.

tabela 9 : Nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych stopnia 3-4 stwierdzone u ≥1% pacjentów leczonych produktem VIREAD w badaniu 907 (0-48 tygodni)

działania niepożądane z badań klinicznych doświadczenie z udziałem dzieci zakażonych HIV-1 w wieku 2 lat i starszych

ocena działań niepożądanych oparta jest na dwóch randomizowanych badaniach (badania 352 i 321) z udziałem 184 dzieci zakażonych HIV-1 (w wieku od 2 lat do mniej niż 18 lat), które otrzymywały produkt VIREAD (N=100 mg/kg mc.). (N=91) w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi przez 48 tygodni. Działania niepożądane obserwowane u pacjentów otrzymujących preparat VIREAD były zgodne z obserwowanymi w badaniach klinicznych u dorosłych.

w badaniu 352, 89 pacjentów pediatrycznych (w wieku od 2 lat do mniej niż 12 lat) otrzymywało preparat VIREAD przy medianie ekspozycji wynoszącej 104 tygodnie. Spośród nich 4 uczestników przerwało badania z powodu działań niepożądanych zgodnych z zaburzeniami czynności kanalików bliższych nerki. U trzech z tych 4 pacjentów stwierdzono hipofosfatemię oraz zmniejszenie BMD Z-score całego ciała lub kręgosłupa .

zmiany gęstości mineralnej kości

w badaniu 321 (w wieku od 12 lat do poniżej 18 lat) średni wskaźnik przyrostu BMD w 48.tygodniu był mniejszy w grupie otrzymującej preparat VIREAD w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. U sześciu pacjentów leczonych produktem VIREAD i jednego pacjenta otrzymującego placebo stwierdzono istotną (ponad 4%) utratę BMD kręgosłupa lędźwiowego w 48.tygodniu. Zmiany w stosunku do wyjściowej wartości BMD Z-score wyniosły -0, 341 dla odcinka lędźwiowego kręgosłupa i -0, 458 dla całego ciała u 28 pacjentów leczonych produktem VIREAD przez 96 tygodni. W badaniu 352 (w wieku od 2 lat do mniej niż 12 lat) średni współczynnik przyrostu BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa w 48.tygodniu był podobny w grupie leczonej preparatem VIREAD i w grupie leczonej d4T lub AZT. Całkowity przyrost BMD w organizmie był mniejszy w grupie leczonej preparatem VIREAD w porównaniu do grupy leczonej d4T lub AZT. U jednego pacjenta leczonego preparatem VIREAD i u żadnego z pacjentów leczonych d4T lub AZT nie stwierdzono istotnej (ponad 4%) utraty BMD kręgosłupa lędźwiowego w 48. tygodniu. Zmiany w skali BMD Z-Score w stosunku do wartości wyjściowych wyniosły – 0,012 dla odcinka lędźwiowego kręgosłupa i-0,338 dla całego ciała u 64 pacjentów leczonych produktem VIREAD przez 96 tygodni. W obu badaniach wydawało się, że wzrost szkieletu (wzrost) nie ma wpływu na czas trwania badań klinicznych .

działania niepożądane z badań klinicznych z udziałem dorosłych zakażonych HBV

badania kliniczne z udziałem dorosłych pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i wyrównaną chorobą wątroby

w kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem 641 pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (0102 i 0103), u większej liczby pacjentów leczonych produktem VIREAD w 48-tygodniowym okresie podwójnie ślepej próby wystąpiły nudności: u 9% pacjentów leczonych produktem VIREAD w porównaniu z 2% pacjentów leczonych produktem HEPSERA . Do innych działań niepożądanych zgłaszanych u ponad 5% pacjentów leczonych preparatem VIREAD należały: ból brzucha, biegunka, ból głowy, zawroty głowy, zmęczenie, zapalenie nosogardzieli, ból pleców i wysypka skórna.

w badaniach 0102 i 0103, w fazie otwartej leczenia preparatem VIREAD (tygodnie 48-384), U 2% pacjentów (13/585) stwierdzono potwierdzone zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy o 0, 5 mg / dL w stosunku do wartości wyjściowych. Nie obserwowano istotnych zmian w profilu tolerancji podczas kontynuowania leczenia przez okres do 384 tygodni.

nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych

Tabela 10 zawiera wykaz nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych stopnia 3. – 4. do 48. tygodnia. Nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych stopnia 3-4 były podobne u pacjentów kontynuujących leczenie preparatem VIREAD przez okres do 384 tygodni w tych badaniach.

Tabela 10 : nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych stopnia 3-4, stwierdzone u ≥1% pacjentów leczonych preparatem VIREAD w badaniach 0102 i 0103 (w okresie 0-48 tygodni)

ogólna częstość występowania zwiększonej aktywności AlAT w trakcie leczenia (definiowanej jako aktywność AlAT w surowicy większa niż 2 x wartość początkowa i większa niż 10 x GGN, z objawami towarzyszącymi lub bez objawów towarzyszących) była podobna w grupie pacjentów leczonych preparatem VIREAD (2.6%) i HEPSERA (2%). Zwiększenie aktywności AlAT występowało zwykle w ciągu pierwszych 4 do 8 tygodni leczenia i towarzyszyło im zmniejszenie stężenia DNA HBV. Żaden tester nie miał dowodów na dekompensację. Zwiększenie aktywności AlAT Zwykle ustępowało w ciągu 4 do 8 tygodni bez zmian w badanych lekach.

działania niepożądane obserwowane u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i opornością na lamiwudynę, którzy otrzymywali produkt VIREAD, były zgodne z obserwowanymi w innych badaniach klinicznych HBV u dorosłych.

badania kliniczne z udziałem dorosłych pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i niewyrównaną chorobą wątroby

w badaniu 0108, małym randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu z aktywną kontrolą, pacjenci z przewlekłą HBV i niewyrównaną chorobą wątroby otrzymywali produkt VIREAD lub inne leki przeciwwirusowe przez okres do 48 tygodni . Wśród 45 pacjentów otrzymujących preparat VIREAD najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi o dowolnym nasileniu były bóle brzucha (22%), nudności (20%), bezsenność (18%), świąd (16%), wymioty (13%), zawroty głowy (13%) i gorączka (11%). Dwóch z 45 (4%) pacjentów zmarło w 48.tygodniu badania z powodu progresji choroby wątroby. Trzech z 45 (7%) pacjentów przerwało leczenie z powodu zdarzenia niepożądanego. U czterech z 45 (9%) pacjentów stwierdzono potwierdzone zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy o 0, 5 mg/dL (u 1 pacjenta potwierdzono również stężenie fosforu w surowicy poniżej 2 mg / Dl do 48.tygodnia). U trzech z tych pacjentów (u każdego z nich wynik w skali Child-Pugh był większy lub równy 10, a wynik w skali MELD był większy lub równy 14) wystąpiła niewydolność nerek. Ponieważ zarówno VIREAD, jak i niewyrównana choroba wątroby mogą mieć wpływ na czynność nerek, trudno jest ustalić udział leku VIREAD w zaburzeniach czynności nerek w tej populacji.

u jednego z 45 pacjentów wystąpiło zaostrzenie czynności wątroby podczas leczenia podczas 48-tygodniowego badania.

działania niepożądane z badań klinicznych doświadczenie u dzieci w wieku 2 lat i starszych zakażonych HBV

ocena działań niepożądanych u dzieci zakażonych przewlekłym HBV oparta jest na dwóch randomizowanych badaniach klinicznych: Badanie GS-US-174-0115 u 106 pacjentów (w wieku od 12 lat do mniej niż 18 lat) otrzymujących lek VIREAD (N=52) lub placebo (N=54) przez 72 tygodnie oraz badanie GS-US-174-0144 u 89 pacjentów (w wieku od 2 lat do mniej niż 12 lat) otrzymujących lek VIREAD (n=60) lub placebo (N=29) przez 48 tygodni . Działania niepożądane obserwowane u dzieci otrzymujących produkt VIREAD były zgodne z obserwowanymi w badaniach klinicznych produktu VIREAD u dorosłych.

w badaniu 115 (w wieku od 12 lat do mniej niż 18 lat) i badaniu 144 (w wieku od 2 lat do mniej niż 12 lat) zarówno w grupie otrzymującej produkt VIREAD, jak i w grupie otrzymującej placebo, stwierdzono ogólne zwiększenie średniej wartości BMD kręgosłupa lędźwiowego i całkowitej wartości BMD ciała odpowiednio w okresie 72 i 48 tygodni, zgodnie z oczekiwaniami dla populacji pediatrycznej (tabela 11). W badaniu 115 średni procentowy przyrost BMD od wartości wyjściowej do 72. tygodnia w kręgosłupie lędźwiowym i całkowitej wartości BMD ciała u pacjentów leczonych produktem VIREAD był mniejszy niż średni procentowy przyrost BMD obserwowany u pacjentów otrzymujących placebo(tabela 11).U trzech pacjentów (6%) w grupie leczonej produktem VIREAD i dwóch pacjentów (4%) w grupie placebo stwierdzono istotną (większą lub równą 4%) utratę BMD kręgosłupa lędźwiowego w 72.tygodniu. W badaniu 144 (w wieku od 2 lat do mniej niż 12 lat) średni procentowy przyrost BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa do 48.tygodnia życia oraz BMD całego ciała u pacjentów leczonych produktem VIREAD był mniejszy niż średni procentowy przyrost BMD obserwowany u pacjentów otrzymujących placebo. W 48. tygodniu skumulowany odsetek pacjentów z większym lub równym 4% zmniejszeniem BMD kręgosłupa lub całego ciała był liczbowo wyższy u pacjentów w grupie TDF w porównaniu z grupą placebo(tabela 11). Jak obserwowano w badaniach pediatrycznych z udziałem pacjentów zakażonych HIV, prawidłowy wzrost szkieletu (wzrost) nie miał wpływu na czas trwania badania klinicznego .

tabela 11 : Zmiana gęstości mineralnej kości w stosunku do wartości wyjściowej u dzieci w wieku 2 lat do <12 lat (badania 115 i 144)

wpływ zmian BMD i markerów biochemicznych związanych z produktem VIREAD na długotrwały stan kości i przyszłe ryzyko złamań u dzieci w wieku 2 lat i starszych nie jest znany. Długotrwały wpływ dolnej części kręgosłupa i BMD całego ciała na wzrost szkieletu u dzieci w wieku 2 lat i starszych, w szczególności wpływ ekspozycji na długotrwałe leczenie u młodszych dzieci, nie jest znany .

doświadczenie po wprowadzeniu produktu do obrotu

podczas stosowania produktu VIREAD po wprowadzeniu do obrotu stwierdzono następujące działania niepożądane. Ponieważ reakcje po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszane są dobrowolnie w populacji o niepewnej wielkości, nie zawsze jest możliwe wiarygodne oszacowanie ich częstości lub ustalenie związku przyczynowego z ekspozycją na lek.

zaburzenia układu immunologicznego

reakcje alergiczne, w tym obrzęk naczynioruchowy

zaburzenia metabolizmu i odżywiania

kwasica mleczanowa, hipokaliemia, hipofosfatemia

zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

duszność

zaburzenia żołądka i jelit

zapalenie trzustki, zwiększenie aktywności amylazy, ból brzucha

zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

stłuszczenie wątroby, zapalenie wątroby, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (najczęściej AspAT, alat gamma GT)

zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

wysypka

układ mięśniowo-szkieletowy I zaburzenia tkanki łącznej

rabdomioliza, osteomalacja (objawiająca się bólem kości i mogącym przyczyniać się do złamań), osłabienie mięśni, miopatia

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek, ostra martwica kanalików nerkowych, zespół Fanconiego, powiększenie kanalików nerkowych bliższych, śródmiąższowe zapalenie nerek (w tym ostre przypadki), cukrzyca nerkowa moczówka prosta, niewydolność nerek, zwiększone stężenie kreatyniny, białkomocz, wielomocz

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

astenia

następujące działania niepożądane, wymienione powyżej w pozycjach dotyczących układu ustrojowego, mogą wystąpić w następstwie powiększenia kanalika bliższego nerki: rabdomioliza, osteomalacja, hipokaliemia, osłabienie mięśni, miopatia, hipofosfatemia.

Przeczytaj całą informację FDA przepisującą Lek Viread (fumaran dizoproksylu tenofowiru)